【JHU】医学专业碾压哈佛！懂的都懂！
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Nature：克服CAR-T细胞“疲惫”，有望抵御实体瘤！
斯坦福大学医学院最新研究发现，c-Jun（与生产性T细胞活化相关的AP-1家族转录因子）的功能缺陷介导了“疲惫”的T细胞的功能障碍，研究人员基于此开发出了一种减轻这种疲劳反应并改善CAR-T细胞抵御血液癌和实体瘤的活性的方法。这项研究成果于近日发表在《Nature》上。
斯坦福大学医学院最新研究发现，c-Jun（与生产性T细胞活化相关的AP-1家族转录因子）的功能缺陷介导了“疲惫”的T细胞的功能障碍，研究人员基于此开发出了一种减轻这种疲劳反应并改善CAR-T细胞抵御血液癌和实体瘤的活性的方法。这项研究成果于近日发表在《Nature》上。
喝酒，尤其还脸红的人，或面临更高的痴呆风险 ｜来源：中国生物技术网
12月12日，发表在《Acta Neuropathologica Communications》上的一篇新研究中，美国斯坦福大学医学院的研究人员表明，参与酒精代谢的一种关键酶的常见突变会增加阿尔茨海默症患者和小鼠细胞的损伤。
乙醛脱氢酶2（ALDH2）的这种突变与饮酒后面部发红有关。它会导致酶的活性大大降低，导致乙醛的积聚，乙醛是酒精代谢的有毒产物。人体对毒素的反应会导致皮肤潮红和发炎。这种突变在东亚人群中普遍存在。携带这种突变的人对酒精的脸红反应有时被称为“亚洲红”。
研究通讯作者、斯坦福大学化学和系统生物学教授Daria Mochly-Rosen博士说：“这种突变发生在约5.6亿人身上，约占世界人口的8%。了解酒精和与阿尔茨海默症相关基因之间的关系将带来广泛的影响，因为很多人可能会在不知不觉中通过经常饮酒损害未来的健康。”
从细胞开始
此前在东亚人群中的流行病学研究已经表明，导致脸红的ALDH2突变与阿尔茨海默症之间存在关联。然而，也有其他研究没有发现两者之间的联系。
为了进一步探讨ALDH2的作用，Mochly-Rosen及其团队检查了来自20名阿尔茨海默症患者细胞制成的细胞培养物。 其中一种培养物具有ALDH2突变，也称为ALDH2*2。虽然此样本中ALDH2*2蛋白的数量与正常细胞中的ALDH2蛋白水平相匹配，但是突变蛋白只有一小部分的能力来分解乙醛。
与正常细胞相比，ALDH2*2细胞存在更多的自由基和4-羟基壬烯醛(4-HNE)，4-HNE是被ALDH2处理的另一种有毒化学物质。
Mochly-Rosen说：“当我们发烧、患慢性疾病，或受到压力时，就会形成自由基。 自由基是在多种病理刺激下形成的。 这些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除这些有毒的化学物质。一旦这些醛积累，它们首先破坏的就是线粒体，而线粒体中存在能够清除醛的酶。” 这种恶性循环最终导致线粒体活性降低，而损伤的线粒体会增加自由基的形成，在阿尔茨海默症的情况下，导致神经元死亡。
Mochly-Rosen说，添加Alda-1后，自由基恢复到正常水平。Alda-1是一种小分子，它通过与催化位点结合并使酶恢复功能结构来“固定” ALDH2*2。 Mochly-Rosen及其同事在2008年发现Alda-1是ALDH2*2的激活剂。她说：“Alda-1还能激活非突变的ALDH2，因此可能使更多人受益。”
再看小鼠研究
为了进一步了解酒精与ALDH2之间的联系，该团队研究了携带ALDH2*2的小鼠。 研究人员每天为小鼠注射酒精，持续11周，以模拟慢性饮酒。
博士后研究员Amit Joshi说：“小鼠每天的酒精摄入量是每千克体重一克酒精，对它们来说相当于四到五杯酒。但是由于小鼠的酒精代谢速度比人类快得多，所以也就相当于每天喝两杯。”
研究人员发现携带ALDH2*2基因的小鼠在摄入酒精后比正常小鼠产生更多的自由基，这与他们通过细胞培养发现的结果一致。与正常小鼠相比，突变小鼠体内还积累了更多的β-淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白。这两种变化都是阿尔茨海默症的分子标志。Alda-1的介入减少了这两种毒性蛋白的积累。
与正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神经炎症症状也有所增加。神经炎症（或者叫做神经系统炎症）通常是由损伤、感染甚至衰老过程引起的。但最近的研究发现，慢性神经炎症会使神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的进程恶化。 使用Alda-1治疗可减少这些神经炎性蛋白在小鼠体内的积累。
研究人员还从正常和ALDH2*2小鼠的大脑中提取细胞培养物，发现酒精不仅会导致神经元中自由基和细胞死亡蛋白水平的增加，而且还会导致星形胶质细胞中的自由基和细胞死亡蛋白水平增加。星形胶质细胞是在中枢神经系统中发现的细胞，为神经元的功能和维持提供支持，但也可能导致神经炎症。 研究发现，用Alda-1治疗可减少细胞培养物中酒精诱导的变化。
展望未来
这项新研究指出了酒精和ALDH2在阿尔茨海默症中以前未被发现的作用。由于这项工作是在细胞培养物和小鼠中进行的，因此需要在大规模的人类流行病学研究中进一步验证，以确定携带ALDH2*2突变的饮酒者是否会以高于平均水平的速度患上阿尔茨海默症。 这一类研究可以帮助确定减少酒精摄入以及用Alda-1等化合物进行治疗是否可以降低全世界老龄化人口阿尔茨海默症的发展。
12月12日，发表在《Acta Neuropathologica Communications》上的一篇新研究中，美国斯坦福大学医学院的研究人员表明，参与酒精代谢的一种关键酶的常见突变会增加阿尔茨海默症患者和小鼠细胞的损伤。
乙醛脱氢酶2（ALDH2）的这种突变与饮酒后面部发红有关。它会导致酶的活性大大降低，导致乙醛的积聚，乙醛是酒精代谢的有毒产物。人体对毒素的反应会导致皮肤潮红和发炎。这种突变在东亚人群中普遍存在。携带这种突变的人对酒精的脸红反应有时被称为“亚洲红”。
研究通讯作者、斯坦福大学化学和系统生物学教授Daria Mochly-Rosen博士说：“这种突变发生在约5.6亿人身上，约占世界人口的8%。了解酒精和与阿尔茨海默症相关基因之间的关系将带来广泛的影响，因为很多人可能会在不知不觉中通过经常饮酒损害未来的健康。”
从细胞开始
此前在东亚人群中的流行病学研究已经表明，导致脸红的ALDH2突变与阿尔茨海默症之间存在关联。然而，也有其他研究没有发现两者之间的联系。
为了进一步探讨ALDH2的作用，Mochly-Rosen及其团队检查了来自20名阿尔茨海默症患者细胞制成的细胞培养物。 其中一种培养物具有ALDH2突变，也称为ALDH2*2。虽然此样本中ALDH2*2蛋白的数量与正常细胞中的ALDH2蛋白水平相匹配，但是突变蛋白只有一小部分的能力来分解乙醛。
与正常细胞相比，ALDH2*2细胞存在更多的自由基和4-羟基壬烯醛(4-HNE)，4-HNE是被ALDH2处理的另一种有毒化学物质。
Mochly-Rosen说：“当我们发烧、患慢性疾病，或受到压力时，就会形成自由基。 自由基是在多种病理刺激下形成的。 这些自由基形成有毒的醛，ALDH2的作用就是清除这些有毒的化学物质。一旦这些醛积累，它们首先破坏的就是线粒体，而线粒体中存在能够清除醛的酶。” 这种恶性循环最终导致线粒体活性降低，而损伤的线粒体会增加自由基的形成，在阿尔茨海默症的情况下，导致神经元死亡。
Mochly-Rosen说，添加Alda-1后，自由基恢复到正常水平。Alda-1是一种小分子，它通过与催化位点结合并使酶恢复功能结构来“固定” ALDH2*2。 Mochly-Rosen及其同事在2008年发现Alda-1是ALDH2*2的激活剂。她说：“Alda-1还能激活非突变的ALDH2，因此可能使更多人受益。”
再看小鼠研究
为了进一步了解酒精与ALDH2之间的联系，该团队研究了携带ALDH2*2的小鼠。 研究人员每天为小鼠注射酒精，持续11周，以模拟慢性饮酒。
博士后研究员Amit Joshi说：“小鼠每天的酒精摄入量是每千克体重一克酒精，对它们来说相当于四到五杯酒。但是由于小鼠的酒精代谢速度比人类快得多，所以也就相当于每天喝两杯。”
研究人员发现携带ALDH2*2基因的小鼠在摄入酒精后比正常小鼠产生更多的自由基，这与他们通过细胞培养发现的结果一致。与正常小鼠相比，突变小鼠体内还积累了更多的β-淀粉样蛋白片段和活化的tau蛋白。这两种变化都是阿尔茨海默症的分子标志。Alda-1的介入减少了这两种毒性蛋白的积累。
与正常小鼠相比，ALDH2*2小鼠在注射酒精后神经炎症症状也有所增加。神经炎症（或者叫做神经系统炎症）通常是由损伤、感染甚至衰老过程引起的。但最近的研究发现，慢性神经炎症会使神经退行性疾病（如阿尔茨海默症）的进程恶化。 使用Alda-1治疗可减少这些神经炎性蛋白在小鼠体内的积累。
研究人员还从正常和ALDH2*2小鼠的大脑中提取细胞培养物，发现酒精不仅会导致神经元中自由基和细胞死亡蛋白水平的增加，而且还会导致星形胶质细胞中的自由基和细胞死亡蛋白水平增加。星形胶质细胞是在中枢神经系统中发现的细胞，为神经元的功能和维持提供支持，但也可能导致神经炎症。 研究发现，用Alda-1治疗可减少细胞培养物中酒精诱导的变化。
展望未来
这项新研究指出了酒精和ALDH2在阿尔茨海默症中以前未被发现的作用。由于这项工作是在细胞培养物和小鼠中进行的，因此需要在大规模的人类流行病学研究中进一步验证，以确定携带ALDH2*2突变的饮酒者是否会以高于平均水平的速度患上阿尔茨海默症。 这一类研究可以帮助确定减少酒精摄入以及用Alda-1等化合物进行治疗是否可以降低全世界老龄化人口阿尔茨海默症的发展。
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