#原生鱼[超话]##原生# 造景主题：巴西南马托格罗索州Olho d’água河秘境
BADC2020国际原生态造景大赛第4名，全场最佳作品奖，最佳封面奖
作者：中国 李男
容量：216 L
尺寸：60x60x60 cm
鱼类：马魮脂鲤 Hyphessobrycon eques
照明：Kessil 360x 90w LED 6000-9000K
过滤：EHEIM 600国际经典桶 (1000 L/H)
作品详细造景过程和经验分享请点击
https://t.cn/A6Vt1pFW
BADC2020国际原生态造景大赛第4名，全场最佳作品奖，最佳封面奖
作者：中国 李男
容量：216 L
尺寸：60x60x60 cm
鱼类：马魮脂鲤 Hyphessobrycon eques
照明：Kessil 360x 90w LED 6000-9000K
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#蜜雪冰城35家店被责令限期整改##揭秘蜜雪冰城加盟模式# 5月14日，中国质量新闻网报道称，蜜雪冰城郑州、济南、武汉等全国部分门店存在食品安全问题。5月17日，郑州市场监督管理局通报，由于存在食品安全问题，郑州蜜雪冰城35家门店被责令限期整改，3家门店立即停业整改，当场下达行政处罚决定书9家。
蜜雪冰城方面表示，相关高层已向政府领导做了汇报，现在正在配合政府。
蜜雪冰城的食品安全问题能引发轩然大波，也是因为这个专攻下沉市场的奶茶品牌，如今已是庞然大物。全国将近1.5万家的门店数，让它成为奶茶界触达人数最多、市场最广、影响力巨大的品牌。
其庞大的门店数量，是建立在蜜雪冰城低价、低利润的商业模式，以及以加盟为主导的扩张方式上。
创始于1997年的蜜雪冰城，在很长一段时间里，都仅是河南郑州一个不知名的街边小品牌。花费了10年，蜜雪冰城摸索出了一套稳定的盈利模型，包括它不到10元的单价、接地气的营销宣传策略、聚焦下沉的定位。
2007年，蜜雪冰城正式开启直营兼加盟的运营模式。为能有效控制成本，蜜雪冰城在2014年完成了从研发、生产到仓储物流的整套供应链搭建，开始走向全国。2016年至2020年，其门店的数量分别为2500家、3500家、5000家、7500家、1万家。
除开店效率高外，蜜雪冰城不参与分成，也是其加盟模式的吸引力之一。此模式的优势在于店面便于复制，老板管理店面较为灵活。
不参与分成的加盟模式也意味着，蜜雪冰城是靠向加盟门店收取加盟费、以及售卖从奶茶原料、营销物料到设备、装修等配套设施赚钱，而具体的精细化门店管理运营，并不是蜜雪冰城的主要重心。
成也加盟、败也加盟，眼下蜜雪冰城在食品安全问题上的困局，正是来源于它“老板管理店面也较为灵活”的优势。蜜雪冰城不到10元的单价定位注定了这是一门薄利多销的生意，对需要支付加盟费、原材料、租金、人工等成本的加盟商而言，进入门槛也不高。https://t.cn/A6V4nt7L
蜜雪冰城方面表示，相关高层已向政府领导做了汇报，现在正在配合政府。
蜜雪冰城的食品安全问题能引发轩然大波，也是因为这个专攻下沉市场的奶茶品牌，如今已是庞然大物。全国将近1.5万家的门店数，让它成为奶茶界触达人数最多、市场最广、影响力巨大的品牌。
其庞大的门店数量，是建立在蜜雪冰城低价、低利润的商业模式，以及以加盟为主导的扩张方式上。
创始于1997年的蜜雪冰城，在很长一段时间里，都仅是河南郑州一个不知名的街边小品牌。花费了10年，蜜雪冰城摸索出了一套稳定的盈利模型，包括它不到10元的单价、接地气的营销宣传策略、聚焦下沉的定位。
2007年，蜜雪冰城正式开启直营兼加盟的运营模式。为能有效控制成本，蜜雪冰城在2014年完成了从研发、生产到仓储物流的整套供应链搭建，开始走向全国。2016年至2020年，其门店的数量分别为2500家、3500家、5000家、7500家、1万家。
除开店效率高外，蜜雪冰城不参与分成，也是其加盟模式的吸引力之一。此模式的优势在于店面便于复制，老板管理店面较为灵活。
不参与分成的加盟模式也意味着，蜜雪冰城是靠向加盟门店收取加盟费、以及售卖从奶茶原料、营销物料到设备、装修等配套设施赚钱，而具体的精细化门店管理运营，并不是蜜雪冰城的主要重心。
成也加盟、败也加盟，眼下蜜雪冰城在食品安全问题上的困局，正是来源于它“老板管理店面也较为灵活”的优势。蜜雪冰城不到10元的单价定位注定了这是一门薄利多销的生意，对需要支付加盟费、原材料、租金、人工等成本的加盟商而言，进入门槛也不高。https://t.cn/A6V4nt7L
【医药】君实生物PD-1交流纪要
时间：2021年5月9日
【核心要点小结】
通过两年时间对免疫检查点抑制剂进行全面的评估，美国生物制药公司Coherus BioSciences确定了投资PD-1的最佳临床前/临床特性，最终选择君实的特瑞普利单抗。Coherus对特瑞普利单抗单一疗法收益及组合疗法的发展看好。随着后续与Coherus的合作，预计公司将陆续在美国加拿大推出非小细胞肺癌、食管癌等大适应症以及特瑞普利单抗的优势适应症。后续有望与Coherus开展更多合作项目，全面进军美加市场。根据协议条款，君实生物将授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（如执行）的许可。正在进行上市准备，期望2022年进入市场。
【特瑞普利单抗进展】
特瑞普利在很多方面获得了突破性进展还包括：被选为ASCO全体会议和新闻发布会鼻咽癌摘要；获得FDA突破性治疗法称号；最近在中国获得鼻咽癌和尿路上皮癌的批准；增补黑色素瘤二线疗法的区域批准；并期望推动第三方合作。
【近期临床/研发进展】
君实前期在美国已着手布局部分适应症，后续更多适应症有望陆续布局。特瑞普利治疗黑色素瘤、治疗鼻咽癌、软组织肉瘤均获得FDA的孤儿药资格认定，特瑞普利用于治疗鼻咽癌获得FDA的突破疗法资格认定，鼻咽癌适应症有望2021年在美国上市，成为第一个在美国上市的国产PD-1单抗；肺癌进行了四个关键性试验，预计2022年完成；三阴乳腺癌III期研究数据有望在2022年公布；尿路上皮癌两项研究进行中。关于组合疗法，君实生物授予CoherusJS006（抗TIGIT单抗）和JS018-1（新一代改良IL-2细胞因子药物）的选择权，以及2个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。TIGIT抗体第一阶段的研究将在今年晚些时候开始。
COHERUS 2021Q1 PD-1相关记录：
全球评估PD-1品种，最终选择君实的特瑞普利单抗：
用两年时间对免疫检查点抑制剂进行全面的评估
确定了我们投资PD-1的最佳临床前/临床特性；
理想情况下，单一疗法适应症带来近期收益；
还为我们提供临床概况，这将是将来组合疗法理想的基础资产；
Coherus看重特瑞普利单的价值：
表现出高效力和独特的分子特性，在广泛的关键临床开发项目中转化表现良好；
特瑞普利单抗自2015年开始研发，已在广泛的罕见和高度流行的肿瘤类型的15个注册临床试验中进行评估；
我们的部分开发成本限制在每年2500万美元，使我们能够以合理且可预测的成本获得一种极高质量的分子；
“特瑞普利的合作已经超出我们的预期”
外部验证：
被选为ASCO全体会议和新闻发布会鼻咽癌摘要；
获得FDA突破性治疗法称号；
最近在中国获得鼻咽癌和尿路上皮癌的批准；
增补黑色素瘤二线疗法的区域批准；
我们期望特瑞普利单抗作为一种有效的PD-1抑制剂的临床验证能够推动与第三方的合作讨论，以期将他们的产品组合与高质量的PD-1骨架结合起来；
美国进展及催化剂：
启动转移性或复发性鼻咽癌的滚动提交生物制品上市申请（BLA）
接下来将概述多种其他肿瘤类型的时间线；
近期特瑞普利催化剂包括鼻咽癌、肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌和尿路上皮癌；
Dr. Shah Rahimian（免疫肿瘤学高级副总裁）近期临床/研发进展：
鼻咽癌:2 trials
FDA已批准特瑞普利BTD治疗复发性或转移性NPC；（BTD：药物在临床显著端点比现有治疗有显著改善）
我们预计该指示的BLA提交将在年中完成
首次提交的NPC BLA基于POLARIS-02 CT-O5（190名对标准化疗无效的当前或转移性NPC患者）
这项研究的结果发表在1月份的《临床肿瘤学杂志》上
特瑞普利最快于2022年上半年批准该适应症
我们还希望根据随机JUPITER-02 CT-15（PhIII 1L NPC，289名未接受治疗的患者）的结果提交一线NPC的BLA补充；结果将由ASCO作为最新摘要（6/6）公布
可能成为美国首个针对这两种鼻咽癌适应症批准的PD-1
在美国，复发性或转移性鼻咽癌是一种孤儿适应症
肺癌: 4 pivotal trials（关键性试验）
肺癌占免疫肿瘤学市场机会的60%以上；
CT-19是一项针对465名患者的随机1L非小细胞肺癌（NSCLC）研究：
PE为PFS，关键SE为OS和客观风险监测
中期分析2020/12：已满足PFS要求，将于今年晚些时候提交
本研究的最终数据读出将在年底提供
CT-25是随机分组的350例因TKI先前治疗失败而发生EGFR突变的患者：预计入组将在年底完成，最终数据预计在2022年完成
CT-18是一项针对450名NSCLC患者的随机试验，比较了特瑞普利单抗和安慰剂在新辅助治疗中的作用。预计年内完成入组 最终数据预计2022年公布；
JUPITER-08 CT-28为1L SCLC随机试验，420名患者，PE-PFS和OS，2022年完成
食管鳞癌：
在美国每年有80,000 新发食管癌被诊断出, 其中1/3 为鳞状；95%的转移患者5年内死亡；
JUPITER-06 CT-21：
随机3期研究，500名患者；
中期分析：达到PFS和OS主要endpoints；
数据将在2021年晚些时候公布；
支持2022年标记适应症的潜在补充BLA filing；
三阴乳腺癌：
TNBC约占美国所有乳腺癌的10%至15%，近90%的转移性疾病患者在确诊后五年内死亡。
CT-26研究：
一个Phase 3的第四站点正在招募600名三阴性乳腺癌患者
这项研究的数据预计将在2022年公布
尿路上皮癌：2 studies
POLARIS-03或CT-12：今年初在中国获得了支持的适应症批准的第二阶段研究；
CT-38：评估特瑞普利单抗或安慰剂与标准护理化疗联合作为一线治疗的大型3期研究。
组合疗法前景：
君实交易还包括抗TIGIT抗体和工程化IL-2细胞因子的选择权，以及与其它资产有关的某些谈判权；
TIGIT抗体：
我们预计第一阶段的研究将在今年晚些时候开始；
我们有机会审查数据，并在研究完成后作出选择加入（opt-in）的决定。
向和第三方的其他药物组合治疗开放；
上市准备：
上市计划正在进行中；
与我们现有的2400多个客户（accounts）的足迹存在明显的重叠，入站客户的意见表明他们渴望支持抗PD-1市场的竞争；
我们认为，取代有牢固地位的竞争对手是我们已证明的商业能力之一，并期待着2022年进入市场。
Q&A
Q：特瑞普利单抗在肺癌中的阳性中期数据（在中国）是否足以作为BLA的基础？或者我知道很多竞争对手都说他们需要美国受试者的1期PK桥接数据。
A：我不认为你想把这一点与其他人可能正在进行的任何其他研究的问题混为一谈。实际上，简单的回答是，我们认为这项研究设计良好，动力强劲，是在行业和国际规则和条例范围内进行的。我们相信这项研究对于提交BLA是足够的。当然最终还是要看监管机构来决定。另一点是，其他人的研究可能没有包括患者组织学的适当子集。关于这项研究的一点，包括鳞状组织和非鳞状组织，我认为这是非常重要的。因此，当您查看其他研究时，我认为这并不是一个苹果与苹果的比较。但到目前为止，不，我们不认为我们将要做任何补充研究，并且需要注意，一旦实现，我们将与该机构今年晚些时候，以验证这一点。最后，我要指出的是，非小细胞肺癌有三个端点（endpoint）研究和一个小细胞研究。因此，我们认为适应症中将有大量数据。
Q：是否考虑和K药做头对头？
A: 不，我们不这么认为。这是我们早些时候讨论过的一个问题。然而，我们的研究、我们与客户的交谈，特别是与供应商的交谈表明，他们确实会查看特定PD-1生成的数据，如果数据比较有利，那么这些数据将结合起来产生利用率。这就是为什么我们对特瑞普利生成的数据非常满意。到目前为止，它的每一个适应症都显示出很强的疗效。所以我们觉得这种情况会持续下去，我们会有很好的数据来继续研究，特别是在肺部，乳房，一些其他的适应症。所以不，我们不认为有必要在这方面进行头对头的研究。我们在市场上没有看到任何迹象表明这一点。
Q: 现在公司已经开始转战PD-1和IO市场了，公司是否已经跟一些医保支付方讨论过做价值品牌（Value Brand：估计是指比较便宜的品牌药/原研药）机会？因为现在他们为IO类药物花了太多钱了。
A：我们要做的第一件事就是让特瑞普利单抗获得批准。这是一个孤儿药。它有突破性的地位。因此，我们认为没有必要将其定位为一个价值品牌，比如说，考虑到未来的趋势。事情在未来如何发展，我们将在未来处理。不过，我认为这里要重点关注的主要问题是，特瑞普利单抗确实在很多方面得到了非同寻常的验证。获得了FDA的突破性进展、ASCO全会的入选、中国的增发批准、君实生物科技与AZ在中国的分销协议等。#股票#
时间：2021年5月9日
【核心要点小结】
通过两年时间对免疫检查点抑制剂进行全面的评估，美国生物制药公司Coherus BioSciences确定了投资PD-1的最佳临床前/临床特性，最终选择君实的特瑞普利单抗。Coherus对特瑞普利单抗单一疗法收益及组合疗法的发展看好。随着后续与Coherus的合作，预计公司将陆续在美国加拿大推出非小细胞肺癌、食管癌等大适应症以及特瑞普利单抗的优势适应症。后续有望与Coherus开展更多合作项目，全面进军美加市场。根据协议条款，君实生物将授予Coherus特瑞普利单抗和两个可选项目（如执行）的许可。正在进行上市准备，期望2022年进入市场。
【特瑞普利单抗进展】
特瑞普利在很多方面获得了突破性进展还包括：被选为ASCO全体会议和新闻发布会鼻咽癌摘要；获得FDA突破性治疗法称号；最近在中国获得鼻咽癌和尿路上皮癌的批准；增补黑色素瘤二线疗法的区域批准；并期望推动第三方合作。
【近期临床/研发进展】
君实前期在美国已着手布局部分适应症，后续更多适应症有望陆续布局。特瑞普利治疗黑色素瘤、治疗鼻咽癌、软组织肉瘤均获得FDA的孤儿药资格认定，特瑞普利用于治疗鼻咽癌获得FDA的突破疗法资格认定，鼻咽癌适应症有望2021年在美国上市，成为第一个在美国上市的国产PD-1单抗；肺癌进行了四个关键性试验，预计2022年完成；三阴乳腺癌III期研究数据有望在2022年公布；尿路上皮癌两项研究进行中。关于组合疗法，君实生物授予CoherusJS006（抗TIGIT单抗）和JS018-1（新一代改良IL-2细胞因子药物）的选择权，以及2个早期阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。TIGIT抗体第一阶段的研究将在今年晚些时候开始。
COHERUS 2021Q1 PD-1相关记录：
全球评估PD-1品种，最终选择君实的特瑞普利单抗：
用两年时间对免疫检查点抑制剂进行全面的评估
确定了我们投资PD-1的最佳临床前/临床特性；
理想情况下，单一疗法适应症带来近期收益；
还为我们提供临床概况，这将是将来组合疗法理想的基础资产；
Coherus看重特瑞普利单的价值：
表现出高效力和独特的分子特性，在广泛的关键临床开发项目中转化表现良好；
特瑞普利单抗自2015年开始研发，已在广泛的罕见和高度流行的肿瘤类型的15个注册临床试验中进行评估；
我们的部分开发成本限制在每年2500万美元，使我们能够以合理且可预测的成本获得一种极高质量的分子；
“特瑞普利的合作已经超出我们的预期”
外部验证：
被选为ASCO全体会议和新闻发布会鼻咽癌摘要；
获得FDA突破性治疗法称号；
最近在中国获得鼻咽癌和尿路上皮癌的批准；
增补黑色素瘤二线疗法的区域批准；
我们期望特瑞普利单抗作为一种有效的PD-1抑制剂的临床验证能够推动与第三方的合作讨论，以期将他们的产品组合与高质量的PD-1骨架结合起来；
美国进展及催化剂：
启动转移性或复发性鼻咽癌的滚动提交生物制品上市申请（BLA）
接下来将概述多种其他肿瘤类型的时间线；
近期特瑞普利催化剂包括鼻咽癌、肺癌、食管癌、三阴性乳腺癌和尿路上皮癌；
Dr. Shah Rahimian（免疫肿瘤学高级副总裁）近期临床/研发进展：
鼻咽癌:2 trials
FDA已批准特瑞普利BTD治疗复发性或转移性NPC；（BTD：药物在临床显著端点比现有治疗有显著改善）
我们预计该指示的BLA提交将在年中完成
首次提交的NPC BLA基于POLARIS-02 CT-O5（190名对标准化疗无效的当前或转移性NPC患者）
这项研究的结果发表在1月份的《临床肿瘤学杂志》上
特瑞普利最快于2022年上半年批准该适应症
我们还希望根据随机JUPITER-02 CT-15（PhIII 1L NPC，289名未接受治疗的患者）的结果提交一线NPC的BLA补充；结果将由ASCO作为最新摘要（6/6）公布
可能成为美国首个针对这两种鼻咽癌适应症批准的PD-1
在美国，复发性或转移性鼻咽癌是一种孤儿适应症
肺癌: 4 pivotal trials（关键性试验）
肺癌占免疫肿瘤学市场机会的60%以上；
CT-19是一项针对465名患者的随机1L非小细胞肺癌（NSCLC）研究：
PE为PFS，关键SE为OS和客观风险监测
中期分析2020/12：已满足PFS要求，将于今年晚些时候提交
本研究的最终数据读出将在年底提供
CT-25是随机分组的350例因TKI先前治疗失败而发生EGFR突变的患者：预计入组将在年底完成，最终数据预计在2022年完成
CT-18是一项针对450名NSCLC患者的随机试验，比较了特瑞普利单抗和安慰剂在新辅助治疗中的作用。预计年内完成入组 最终数据预计2022年公布；
JUPITER-08 CT-28为1L SCLC随机试验，420名患者，PE-PFS和OS，2022年完成
食管鳞癌：
在美国每年有80,000 新发食管癌被诊断出, 其中1/3 为鳞状；95%的转移患者5年内死亡；
JUPITER-06 CT-21：
随机3期研究，500名患者；
中期分析：达到PFS和OS主要endpoints；
数据将在2021年晚些时候公布；
支持2022年标记适应症的潜在补充BLA filing；
三阴乳腺癌：
TNBC约占美国所有乳腺癌的10%至15%，近90%的转移性疾病患者在确诊后五年内死亡。
CT-26研究：
一个Phase 3的第四站点正在招募600名三阴性乳腺癌患者
这项研究的数据预计将在2022年公布
尿路上皮癌：2 studies
POLARIS-03或CT-12：今年初在中国获得了支持的适应症批准的第二阶段研究；
CT-38：评估特瑞普利单抗或安慰剂与标准护理化疗联合作为一线治疗的大型3期研究。
组合疗法前景：
君实交易还包括抗TIGIT抗体和工程化IL-2细胞因子的选择权，以及与其它资产有关的某些谈判权；
TIGIT抗体：
我们预计第一阶段的研究将在今年晚些时候开始；
我们有机会审查数据，并在研究完成后作出选择加入（opt-in）的决定。
向和第三方的其他药物组合治疗开放；
上市准备：
上市计划正在进行中；
与我们现有的2400多个客户（accounts）的足迹存在明显的重叠，入站客户的意见表明他们渴望支持抗PD-1市场的竞争；
我们认为，取代有牢固地位的竞争对手是我们已证明的商业能力之一，并期待着2022年进入市场。
Q&A
Q：特瑞普利单抗在肺癌中的阳性中期数据（在中国）是否足以作为BLA的基础？或者我知道很多竞争对手都说他们需要美国受试者的1期PK桥接数据。
A：我不认为你想把这一点与其他人可能正在进行的任何其他研究的问题混为一谈。实际上，简单的回答是，我们认为这项研究设计良好，动力强劲，是在行业和国际规则和条例范围内进行的。我们相信这项研究对于提交BLA是足够的。当然最终还是要看监管机构来决定。另一点是，其他人的研究可能没有包括患者组织学的适当子集。关于这项研究的一点，包括鳞状组织和非鳞状组织，我认为这是非常重要的。因此，当您查看其他研究时，我认为这并不是一个苹果与苹果的比较。但到目前为止，不，我们不认为我们将要做任何补充研究，并且需要注意，一旦实现，我们将与该机构今年晚些时候，以验证这一点。最后，我要指出的是，非小细胞肺癌有三个端点（endpoint）研究和一个小细胞研究。因此，我们认为适应症中将有大量数据。
Q：是否考虑和K药做头对头？
A: 不，我们不这么认为。这是我们早些时候讨论过的一个问题。然而，我们的研究、我们与客户的交谈，特别是与供应商的交谈表明，他们确实会查看特定PD-1生成的数据，如果数据比较有利，那么这些数据将结合起来产生利用率。这就是为什么我们对特瑞普利生成的数据非常满意。到目前为止，它的每一个适应症都显示出很强的疗效。所以我们觉得这种情况会持续下去，我们会有很好的数据来继续研究，特别是在肺部，乳房，一些其他的适应症。所以不，我们不认为有必要在这方面进行头对头的研究。我们在市场上没有看到任何迹象表明这一点。
Q: 现在公司已经开始转战PD-1和IO市场了，公司是否已经跟一些医保支付方讨论过做价值品牌（Value Brand：估计是指比较便宜的品牌药/原研药）机会？因为现在他们为IO类药物花了太多钱了。
A：我们要做的第一件事就是让特瑞普利单抗获得批准。这是一个孤儿药。它有突破性的地位。因此，我们认为没有必要将其定位为一个价值品牌，比如说，考虑到未来的趋势。事情在未来如何发展，我们将在未来处理。不过，我认为这里要重点关注的主要问题是，特瑞普利单抗确实在很多方面得到了非同寻常的验证。获得了FDA的突破性进展、ASCO全会的入选、中国的增发批准、君实生物科技与AZ在中国的分销协议等。#股票#
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