据世界卫生组织报道,2015年全球约有2.57亿慢性HBV感染者,每年约有88.7万人死于HBV感染相关疾病。我国HBsAg阳性率仍高约为6.1%,占全世界病例的1/3,每年因HBV导致的肝硬化和肝癌死亡30万~50万例,每年与乙型肝炎直接相关的医疗负担高达6000亿元[1]。因此,慢性乙型肝炎(CHB)仍是我国亟待解决的严重公共卫生问题。


CHB的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝衰竭和肝细胞癌的发生,从而改善患者生活质量和延长生存时间,HBsAg阴转与肝功能、组织病理以及长期预后改善相关[2-3]。目前临床常用的治疗CHB的药物主要有核苷(酸)类似物和IFN。核苷(酸)类似物主要通过竞争性抑制HBV DNA多聚酶的活性直接抑制HBV DNA的复制,其优势体现在强效、快速抑制病毒复制,改善肝组织炎症和坏死,但其不足之处在于HBsAg清除率低,HBeAg血清转换率也比较低,需要长期治疗且停药后容易复发,长期应用会发生耐药变异[4]。而IFNα是有限疗程的抗病毒药物,主要通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导IFN刺激基因的产生并经IFN信号通路编码多抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程,从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用[5-6]。此外,IFN还可通过增强HBV前基因组RNA (pgRNA) 和核心颗粒的降解,或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达,停药之后可实现持久免疫控制病毒,不易复发[7]。既往研究[8]表明,CHB患者接受IFN治疗后,约8%的患者可产生HBsAg阴转或血清学转换(临床治愈),这是抗HBV治疗的最理想的疗效,核苷类似物治疗难以达到类似效果。


既往循证医学证据证明基于IFN有限疗程的治疗相较于核苷(酸)类似物可获得更好的持续病毒学、生化学、血清学应答,改善肝组织学,减慢向肝硬化、肝癌的进展[9-10],但由于宿主和病毒等因素的差异,IFN治疗的疗效不一。目前临床上已有相关的文献报道[11-13]提出使用聚乙二醇干扰素α (PEG-IFNα) 治疗CHB患者,基线的宿主和病毒因素如:女性、年轻、HBV基因型A或B亚型、低病毒载量及较高ALT水平等均预示着良好的应答。此外,治疗期间HBsAg、HBeAg和HBV DNA的水平有助于临床医生决定是否继续或停止PEG-IFNα治疗[14]。近期有研究[15]认为HBV新型标志物: 乙型肝炎核心相关抗原(HBcrAg)和HBV RNA也是预测PEG-IFNα治疗应答的有效预测因子。


目前有相关的研究认为IFN刺激基因(ISG) 与HBV及PEG-IFNα治疗乙型肝炎相关。IFN能诱导的ISG数量极为庞大, 尽管多年来已经鉴定出许多ISG, 但只有部分ISG的抗病毒活性和相关机制得以阐明, 绝大多数ISG的相关生物学和抗病毒作用机制还有待于深入探索,ISG对疗效的预测了解仍较少。因此,本文主要综述ISG与乙型肝炎的关系、其相关的抗病毒作用及对IFN治疗CHB患者的预测作用。








1ISG的诱导产生



既往研究表明,IFN主要分为3类,分别为IFN-Ⅰ、IFN-Ⅱ和IFN-Ⅲ。其中,IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ与其受体IFNAR1、IFNAR2等结合后,其各自受体上的酪氨酸激2 (TyK-2) 与Janus激酶-1(JAK-1)相互靠近结合发生磷酸化而被激活,随后进一步活化信号转导及转录激活因子(STAT)1、STAT2,被磷酸化的STAT1和STAT2与IFN调节因子9 (IRF-9) 结合形成异源三聚体-IFN调节因子3 (ISGF3),ISGF3入细胞核与ISG调节元件(ISRE) 结合,激活ISG转录。而IFN-Ⅱ受体IFNGR-1、IFNGR-2的胞内域分别与Jak1和Jak2激酶结合,激活Jak1、Jak2,并磷酸化STAT1、STAT2,随后活化形成同源二聚体GAF (IFNγ- activated factor),并入核与GAS (IFNγ-activated sequence)结合,诱导ISG的转录[16](图1)。


图1  IFN级联信号通路激活ISG

注:3种不同类型的IFN信号通过与细胞表面不同的受体结合激活胞内通路发挥作用。IFN-Ⅰ和IFN-Ⅲ分别与其受体IFNAR1、IFNAR2和IL-10R2、IFNLR1结合后,其各自受体上的TyK-2与JAK-1相互靠近结合发生磷酸化而被激活,随后进一步活化STAT1、STAT2,被磷酸化的STAT1和STAT2与IRF-9结合形成异源三聚体ISGF3,ISGF3入核与ISRE结合,激活ISG转录。IFN-Ⅱ受体IFNGR-1、IFNGR-2的胞内域分别与JAk1和JAk2激酶结合,激活JAk1、JAk2,并磷酸化STAT1、STAT2,随后活化形成同源二聚体GAF,并入核与GAS结合,诱导ISG转录。


ISG作为由IFN诱导表达的基因,在宿主抵抗病毒感染的过程中发挥着至关重要的作用。越来越多的研究表明,ISG能够靶向病毒复制的不同阶段(包括病毒入侵、脱壳、基因组复制、病毒粒子装配以及释放等环节),进而抵抗病毒感染,但由于ISG成员众多,且各自的结构及其在细胞中的定位也各不相同,这决定了ISG在宿主体内以不同机制来发挥抗病毒作用(图2)。


图2  ISG在病毒生命周期靶向作用目标

注:ISG蛋白干扰病毒生命周期的不同阶段。胆固醇-25-羟化酶(CH25H)可能在宿主膜融合事件期间早期影响病毒入胞; 黏液瘤抗性蛋白1 (MX1)通过阻断传入病毒颗粒的内吞运输和核糖体核衣壳的脱壳而抑制多种病毒; 干扰素诱导跨膜蛋白(IFITM)成员抑制广谱病毒内吞融合事件; TRIM5α参与抑制人类免疫缺陷病毒1 (HIV-1) RNA的脱壳; 一些ISG通过降解病毒RNA和/或阻断病毒mRNA的翻译来抑制病毒,如人体2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′OAS)家族、蛋白激酶(PKR)、锌指抗病毒蛋白(ZAP)等; TRIM22抑制病毒的转录、复制或病毒蛋白质运输到质膜; ISG15抑制病毒翻译、复制或胞吐,如蝮蛇已被证明能抑制病毒复制或病毒在质膜上出芽。Tetherin将成熟的病毒颗粒诱捕到质膜上,从而抑制病毒的释放,并广泛作用于许多包膜病毒。








2ISG的抗病毒作用



2.1   抑制病毒入胞


抗黏液病毒蛋白1 (MX1) 是最早发现的抑制病毒入胞的效应分子,主要在早期阻止病毒的复制[16]。CH25H可以将胆固醇转化为羟基胆甾醇(25HC), 25HC可通过阻断病毒和其他寄生体细胞间的膜融合反应进而影响病毒入胞, 也可在病毒感染的早期发挥抗病毒作用,并能同时被Ⅰ型和Ⅱ型IFN上调表达[17]。干扰素诱导跨膜蛋白(IFITM)[18]是一类小分子同源蛋白家族, 对多种病毒产生抵抗,病毒感染机体后,IFN分泌增加并激活Jak-STAT信号通路诱导其表达上调,随后IFITM蛋白家族通过抑制病毒与寄生虫细胞膜的相互融合,抑制病毒内吞噬进入细胞, 进而可以抑制病毒的复制反应过程, 不同的IFITM家族蛋白对不同的病毒表现出不同的抑制能力,如IFITM1比IFITM3更显著地抑制冠状病毒与线状病毒的复制等[19]


2.2   抑制病毒复制、转录、翻译、翻译后修饰


(1) 蛋白激酶(PKR)由IFN-Ⅰ和IFN-Ⅱ诱导表达,是一种双链RNA依赖性蛋白激酶,被病毒dsRNA等激活后发生自我磷酸化,随后PKR磷酸化细胞翻译起始因子2a(EIF2a),不仅能抑制病毒翻译,还能调控细胞自身以及病毒所诱导的自噬发挥抗病毒作用。PKR还可通过磷酸化激活NF-κB, 上调IFN发挥抗病毒作用[20]。(2)锌指抗病毒蛋白(ZAP):ZAP是哺乳动物体内的一种抗病毒蛋白,该蛋白能够有效地抑制多种RNA病毒(如反转录病毒、甲病毒以及线状病毒等)的复制[21]。(3)IFIT家族蛋白:主要包括4个家族成员IFIT1、IFIT2、IFIT3及IFIT5,能够调节转录起始、细胞增殖与细胞迁移等多种生命活动。其中IFIT1与IFIT2能够通过与真核起始因子3 (eIF3) 相互作用抑制翻译复合物的形成,从而抑制翻译的起始[22]。IFIT家族蛋白不仅能够通过影响翻译复合体的形成来影响RNA翻译,还可能直接与RNA相结合从而发挥抗病毒作用[23]。此外,除了抑制病毒的转录翻译,ISG还可通过其介导的蛋白翻译后修饰发挥抗病毒功能。如ISG15在被IFN诱导的E1、E2、E3泛素连接酶活化后,可以共价结合病毒和宿主蛋白进行类泛素化修饰,影响病毒的复制与感染[24]


2.3   抑制病毒出胞


骨髓基质细胞抗原2 (Tetherin) 是IFN-Ⅰ诱导产生的能够与病毒囊膜相结合的跨膜蛋白, 其具有特殊的拓扑结构,使病毒锚定在细胞膜上, 在病毒出芽过程中通过细胞质膜上的两个跨膜区捕获病毒粒子来抑制病毒的有效释放, 也对众多包膜病毒具有抑制作用[25]。蜂蛇毒素(Viperin蛋白)是一种抗病毒蛋白,是极少数自由基sam依赖酶之一,可被Jak-STAT通路诱导和IRF3直接激活表达,对多种包膜病毒具有抑制作用,能够有效抑制病毒释放的抗病毒蛋白[26]。另外,最近的一项研究[27]表明,Viperin还可以直接与IFN基因刺激因子(STING)发挥相互作用和增强TBK1的激活,从而增强Ⅰ型IFN反应,进一步抑制HBV的复制。








3ISG介导的免疫调控



ISG不仅具有广谱的抗病毒作用,还可调控IFN诱导的免疫应答,包括正向增强机体细胞的病原体识别检测能力和负向调控IFN信号通路。


3.1   正向调控IFN免疫应答


随着对病原体相关分子模式(PAMP)和模式识别受体(PRRS)的认识,发现病毒侵入细胞后,通过Toll样受体(TLR)和RIG-1样受体(RLR)对病毒核酸等病原体的特征分子进行识别,进而激活一系列的下游信号转导分子,最终诱导细胞转录因子的激活或IFN等效应蛋白的产生。机体的其他信号传导蛋白如PKR、维甲酸诱导基因1等可被IFN刺激高表达,增强机体对病原识别和检测能力,同时ISG可以增强IFN的免疫应答信号[16]。常见的具有正调控功能的ISG包括OAS,PKR,IRF3、7、9及STAT1/2等。


3.2   负向调控IFN免疫应答


部分ISG可通过抑制IFN介导的下游信号通路负向调控IFN免疫应答。泛素特异性蛋白酶18 (USP18/UBP43)是泛素化特异性蛋白酶家族成员之一,是ISGl5的特异性水解酶,USP18通过竞争性与IFNAR2亚基结合,进而抑制JAK1与IFNAR2结合,进一步抑制IFN-Ⅰ诱导的Jak-STAT信号通路发挥抵抗IFN的抗病毒治疗[28]。细胞因子信号抑制物(SOCS)可被IFN正向调节表达,但SOCS的过表达又可以抑制IFN通路的Jak的磷酸化及STAT的活化[29]














5总结和展望



目前有较多IFN治疗CHB的预测指标,包括病毒和宿主相关因素,但预测效能不一。以上相关文献研究表明,IFN可以通过诱导ISG产物、调节机体的免疫反应及直接作用于感染病毒的增强子/启动子序列等方式来实现其强大的抗病毒性能。同时,ISG在IFN治疗乙型肝炎时发挥一定的抗病毒作用,ISG表达水平及活性可能用于IFN抗病毒治疗效果的预测,特别是USP18、TRIM家族等研究较多。但IFN能诱导的ISG数量极为庞大,目前只有很少数的ISG已经明确了与乙型肝炎的抗病毒活性相关,绝大多数ISG的相关的生物学和抗病毒作用机制仍有待于深入探索。此外,目前仍未有统一的预测IFN治疗CHB疗效的预测模型,且ISG被证明与IFN治疗乙型肝炎疗效相关的研究尚少且基本为基础研究,需进一步开展相关临床研究验证,以建立更优效的预测系统,识别更多的IFN优势人群达到更好的疗效,为临床工作提供更深入的指导。












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