在肿瘤的治疗过程中,有时会提到基因检测,那什么是基因检测呢?这要从肿瘤的免疫治疗说起。

近年来肿瘤在治疗领域里最大的进展就是免疫治疗药物的临床应用。其中免疫检查点抑制剂是当前临床上较常用的药物,代表药物有PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抑制剂等。肿瘤免疫疗法发展很快,新的药物不断出现,并且在部分患者中表现出很好的治疗效果,大幅提高患者生存率,使得像肺癌的治疗指南更新速度加快。在肝癌的治疗方面,免疫治疗给肝细胞癌患者带来的临床获益也逐渐表现出来。

以往肿瘤的治疗除手术外,主要是以化疗、放疗等手段为主,通过药物干扰,抑制肿瘤细胞的分裂增生,或者通过物理方法直接杀灭肿瘤细胞来起效。而免疫治疗的原理主要是通过增强淋巴细胞的功能,恢复其正常的监视杀伤功能,识别肿瘤细胞,攻击肿瘤细胞并且清除肿瘤细胞,实现长期持续的临床获益。

PD-1抑制剂疗效很好,但并非所有的患者效果都很好,大部分实体瘤单用PD-1抗体的有效率只有20%,有的患者效果并不理想,甚至还有很多明显的副作用。那么能否提高效率,在治疗前就能预测效果呢?想做到这一点,其中一个办法就是依靠基因检测。

研究发现肿瘤的微环境中有大量免疫抑制物质,使得人体免疫系统不能正常运转。但是当实体瘤患者存在较高的肿瘤突变负荷(TMB)、微卫星高度不稳定(MSI-H)、错配基因修复缺失(MMR)、PD-L1高表达的时候对PD-1单抗免疫治疗更敏感。还有Indel指标,指的是肿瘤基因组里插入和缺失这样的突变,如果其数量越多,PD-1抗体的有效率也越高[1-3]。还有报道发现MSI阴性但存在POLE基因突变的患者也适合使用PD-1抑制剂。例如在子宫内膜癌,POLE基因突变可以使肿瘤细胞的DNA容易形成更多的突变,TMB就越高。通过基因检测就可以了解这些指标的情况[4-6]。

基因变异情况与疗效关系非常密切,比如非小细胞肺癌患者如存在表皮生长因子受体(EGFR)基因敏感突变,使用吉非替尼效果就比较好。基因检测还可以对有些肿瘤的诊断提供帮助。通过基因检测我们可以筛选出获益人群、预测疗效、发现耐药、指导治疗方案、提供临床试验信息。

临床上基因检测的对象就是肿瘤患者,特别是准备接受靶向免疫治疗的患者,依据治疗指南选择适合的检测项目。部分患者还需要动态检测基因变化,目的是可以提前发现疾病复发,预警耐药。

基因检测的内容有寻找靶向基因,是否有点突变、结构变异、融合变异、TMB、MSI-H、MMR、Indel等。根据结果匹配最佳的靶向药物和免疫药物,这样可以减少治疗的盲目性。

基因检测最常用的方法是利用组织病理切片,也有用外周血替代的,但准确度差一些。通过二代基因测序(NGS)方法高通量Panel测序,可以覆盖多基因、多位点。(PD-L1可以利用病理切片通过免疫组化方法检测)。由于基因的多样性、复杂性,检测结果需要认真解读,有些基因的变化有什么临床意义还需要进一步研究。

人工智能是依靠及时更新的大数据与计算机技术相结合,这种技术可以为医生和肿瘤患者提供更多更全面的信息。现在依靠人工智能系统可以做到较全面快速的解读基因检测报告,提供可匹配的治疗方案,也能提供正在进行的全球范围内临床试验和新药信息。

当然并非所有的患者都需要做基因检测。对于肝癌患者来说,如果单独使用索拉非尼、瑞戈非尼、伦伐替尼、卡博替尼这类以抗血管生成为主的靶向药物,根据现阶段的肝癌诊疗指南和临床试验结果,目前暂时不需要做基因检测,因为这些药物并不要求特定的基因突变才能使用。肝癌的细胞免疫治疗如CAR-T、TCR-T也不是必须做基因检测,因为这些方法仍处于临床研究阶段,还不明确哪些基因变化与疗效有关。

免疫治疗联合靶向治疗是当前临床研究热点,希望有更多的患者能够通过免疫治疗药物得到临床获益。实现精准治疗需要依赖基因检测先行,检测先行是提高效率的有效方法。研究发现了越来越多的预测性生物标志物,这对临床治疗来说无疑是有帮助的,但是基因检测目前还不是临床上常用的检测项目,基因检测的设计还需要进一步完善。基因与疾病之间的关系很复杂,要研究阐明的问题还很多,并不是所有患者的检测结果都能有相应的药物。基因检测另一个缺点就是费用比较高。目前进行的基因检测主要是发现现有药物的获益人群、预测疗效、及时发现可能的耐药。肝癌的免疫治疗已经被写入国内外治疗指南里,从精准医学的角度讲,肝癌患者如果使用免疫检查点抑制剂这一类的药物,基因检测还是需要进行的,患者可以根据经济情况选择部分基因检测或者多基因检测,对阴性结果也要有思想准备。

癌症这一令人生畏的疾病随着免疫、靶向药物的不断出现,随着基因技术的完善,越来越多的患者病情得到了缓解,例如有些肺癌患者逐渐成为慢性病患者,这种情况是人们过去难以想象的。现在加之与人工智能技术的结合,相信未来在精准医学的指导下会有更多患者的治疗效果越来越好 https://t.cn/RoZjk8x

目前,犬尿石症是临床中一种常见的泌尿系统疾病,根据发病部位可分为肾结石、输尿管结石、膀胱结石、尿道结石。

犬肾结石多位于肾盂肾盏内,肾实质结石少见。宠物患肾结石的原因是非常复杂的,主要跟宠物的饮食、运动量、遗传等有关系。

比如,饮食过于单一,经常吃肉,不吃别的食物,饮食结构搭配不合理、喝水太少、缺少运动、或者宠物本身具有代谢遗传缺陷,肝脏功能降低、慢性炎症的刺激等。

通常情况下是因为狗狗的尿液当中含有高浓度的无机盐沉淀在尿道或肾脏形成结石。当然尿路感染,肾脏感染,服用过多的药物也都可能引起肾结石。

由于犬肾结石的早期症状不明显,加之以往观念和认识的不足,所以肾结石常常被漏诊或误诊为其他疾病。

肾结石发病率较高的有:京巴、西施、腊肠、大麦丁、苏格兰小猎犬,混血品种的犬也常受尿结石的困扰。肾结石发病率低的有:贵宾、德国牧羊犬和拳狮犬。

一般雄性犬患尿结石的几率是雌性犬的 2 倍。

第二章 病例分析
chapter two

1、病犬信息:
笔者接诊了一头史纳沙犬,雌性,5 岁。三天前,该犬拒食,能少量饮水,常有排尿动作而只排出少量尿液,呈淋漓状,带有血色;该犬平时爱吃鸡肝和其他肉食。

2、常规检查
体温 39.5℃,心律不齐,鼻镜干燥,眼结膜及口腔黏膜苍白,下腹部触诊敏感,用力按压后有疼痛感。

3、X 线检查
在普通 X 线腹平片上能显示的结石显影的为阳性结石,否则为阴性结石。一般拍摄正侧位平片。

阳性结石大于 5 mm时,在 X 线腹部平片上容易显示出来;小于 5 mm时,诊断较困难,容易造成漏诊。

对于怀疑有阴性结石的病犬可采取静脉尿路造影技术。在造影过程中静脉滴注速尿,不仅能缩短造影时间,而且可提高诊断效率。

4、临床检查
精神沉郁,腹部触摸疼痛,食欲不振或废绝,常做排尿姿势,出现血尿。由此可做出初步判断为肾结石。

触诊膀胱敏感,有时还可触诊到膀胱内结石,频频出现排尿姿势,但尿很少或无尿。由此症状可初步判断为膀胱结石。

5、B 超检查
随着影像技术的发展,超声影像弥补了 X 线诊断尿结石疾病的不足,大大提高了肾小结石的诊断价值。

肾结石的B超检查表现为:
(1)强回声光团和其后方伴随声影。
(2)肾盏内或肾盂内小结石,强回声呈椭圆形,伴随后方声影,在结石周围有少量尿液。
(3)肾结石合并肾积水时,出现扩张的肾盂肾盏图形。B 超检查可判定结石的大小、数目、所处的部位及立体空间位置。目前能发现直径 3 mm 的小结石,使一些 X 线检查不能发现的小结石得到证实,临床实用价值大为提高。

最终诊断结果:右侧肾脏和膀胱有高密度物质存在。根据临床症状和 X 线检查结果,诊断该犬为右肾结石合并膀胱结石。

第三章 治疗方法
chapter three

1、药物疗法
根据诊断的结果,如果结石大小在 3 mm-5 mm 之间,可采用人用的排石饮液,连用 7~10 天;也可应用利尿酸、醋酸钾、氨茶碱等利尿药物促使尿液排出;还可通过拌食饲喂氯化铵、酸性磷酸钠,以酸化尿液,使结石溶解。

2、体外冲击波碎石术
1978 年,将人类肾结石移植在犬肾内进行体外冲击波碎石取得成功。该技术已在临床上应用。迄今为止,该设备是世界上比较昂贵的医疗设备之一,限制了其在小动物临床上的应用。

3、经皮肾镜取石术
20 世纪 80 年代,经皮肾镜取石术开始广泛应用于肾结石的治疗。随着我国宠物行业的发展,该技术有望应用于小动物临床的治疗中。

4、开放性手术疗法
目前,肾结石的外科治疗仍然以开放式手术为主。

在一侧肾功能完好的情况下,可考虑切除另一侧患肾。如果两侧肾功能都不太理想,可考虑肾盂切开取石术、肾实质切开取石术、肾部分切除术。

小编提示:
犬肾结石最好是早发现早治疗,否则小结石下行致膀胱,引起膀胱结石。

如果发现有泌尿系统疾病,应该对犬做全面检查,必要时可做血常规、血液生化检查,以便能够及时诊断出该病,进行治疗,控制和消除结石。

饲喂犬时不要给予过多的动物肝脏、瘦肉等高蛋白质食物,必要时可购买犬专用商品日粮喂犬。

第四章 预防措施
chapter four

科学饲喂,日常营养应以均衡的狗粮为主。

饲喂以米饭和动物性蛋白为主的酸性食物及低钙性食物,可防止磷酸铵镁结石的形成。在日粮中适当添加碳酸氢钠,可抑制膀胱与尿道结石的形成。

口服异嘌呤醇 4 ㎎/㎏,每天 1 次,可防止形成尿结石。同时要足量饮水,有泌尿系统炎症时及时治疗。

随着宠物行业的发展,宠物食品中出现了处方粮。因此,也可投给处方粮以防治尿结石。

让狗狗经常排尿, 如果狗狗经常憋尿,狗狗会容易发生尿路感染或细菌感染,从而导致肾结石的发展。如果没时间经常带狗狗出去小便,可以从小训练狗狗去厕所自己小便。

保持健康的体重会减少狗狗患上肾结石可能,防止矿物质和氨基酸越来越集中在狗狗的尿液中,帮助现有的石头穿过狗狗的尿路。

第五章 小结
chapter five

到目前为止,还没有特别理想的治疗宠物肾结石的方法。

在平时的日常生活中,要预防宠物的肾结石,主要是要让宠物多喝水、多运动,而且食物应该以猫粮或者狗粮为主。

《姜枣茶的故事》

《黄帝阴符经》曰:“动其机,万化安。”这六个字,我琢磨了很久。
什么是治病最好的时机呢?如何在最好的时机下手?为什么别人用姜枣茶治不了痛经,师父用就治得了呢?这还得从一例有七八年顽固痛经的女孩子说起。
有一天,有对母女敲开了《仁爱堂》的门。师父问她们:怎么回事啊?
做母亲的说,我闺女每次月经来都肚子痛,最厉害的在床上滚来滚去,用热水袋敷都不管用。老先生有没有好的办法呢?
我先摸了下脉,说:咦?这手怎么这么冰凉?脉这么沉迟?
师父便问:沉脉主什么呢?我说:沉主里,主气血亏虚。就像江河水不足,水位就沉下去。
师父听了笑了笑,他知道我现在领悟脉法,懂得取象譬喻,于是再问:那迟呢?
我寻思了一下说:迟为有寒。天气温暖,万物就跑得快。天气寒凉,大家在路上行走就很迟缓。所以血气遇温则行,得寒则凝滞迟缓。
师父听后点了点头说:为什么会痛呢?我说:不通则痛,不荣则痛。
师父又问:怎么不通?如何不荣?我说:血脉为寒邪所克,寒主收引,即是不通;气血不足,推动无力,不能荣养,如此不荣则痛。
师父又问:为什么脉象沉迟呢?为什么会不通不荣呢?这下我就答不上来,张口想说,又说不出来。
师父跟她们母女说:小姑娘以后不要再吃生冷瓜果了,生冷瓜果能够束百脉。女孩子阳气不够的话,又缺乏运动,越吃生冷之物,手脚就越凉,痛经就越厉害,到后来子宫里长肌瘤都不知道是怎么长的。
这时那母亲便恍然大悟说:我女闺女就是经常爱吃田地里长的西红柿,或树上的水果。为了减肥,她可以当饭吃。
师父摇摇头说:以后可不能这样干了,上次我们碰到一个女孩子,她就是这样把水果当饭吃,想减肥,把月经都减没了,以后连娃都生不了,你怕不怕?
母女俩这才重视了起来,知道手脚如果冰凉的话,冬天睡不热,那一定要远离水果,不要贪一时口馋。
我想不到师父一下子就把病因找出来了,那么该怎么治呢?
师父问:不通用什么呢?我说:寒凝不通用生姜,姜能散一切寒,因为它有一股辛辣的热气。
师父又说:不荣用什么呢?我说:脾为气血生化之源,用脾之果大枣,直接补脾生精液,这样气血足,脾主大腹功能加强,肚子里就不会因为缺乏血液而疼痛。
就这两味药,我写在纸上,然后又交代她们煎煮的时候,放些红糖进去,不要煮得太久,因为姜的辛辣之气不耐久煮,久煮后散寒通气之力就会大减。
但见那母亲摇摇头说:这方子不瞒您说,我们也用过,就是效果不理想,所以才找上您老这里来。
我也在想,那既然不理想,那要不要改改方子呢?
师父看出我犹豫不决的样子,便笑笑说:方子你是以前用过,但你用时有没有按照最好的方法来服用呢?
那对母女,包括我都一愣,服药还有最好的方法,别人用不好的汤药,难道改变一种方法来服,就有效吗?
只见师父问那小女孩说:你是怎么喝姜枣红糖茶的呢?小女孩羞答答地答道,在肚子最痛的时候,就煮上一碗喝了。
师父又问:那你有没有把姜丝吃下去呢?小女孩说,姜丝很辣口,我不喜欢吃。
师父笑笑说:问题就出现在这里,良药苦口,良药辣口,吃药又不是吃饭,不看口味,要看效果。有效果的嚼嚼吃了,又何妨呢?
于是师父便教她们用姜枣茶治最顽固的痛经要注意两点。
第一点,是在月经来临前七天,就开始每天早晨喝上一碗。
第二点,喝姜枣茶时,要把姜丝绊着红枣肉嚼碎咽到肚子里去。
这样小腹部就会像一个锅炉一样燃烧起来,寒气就会像阴暗碰上太阳一样,四处逃窜,气血就会像行云流水一样,彻底通畅起来,无所住滞。
半年后,这对母女又来《仁爱堂》,不过不是来看病的,而是来感谢的。
自从用正确的方法服用姜枣茶后,女孩子再也没有痛经过。而且气色渐渐红润起来,整个身体更壮了。
想起半年前跟现在这女孩的变化,不禁大吃一惊,脉象原本沉迟弱不禁风的样子,得到姜枣茶的滋润,发散风寒,脉象渐渐缓和有力,足见一派寒气,已经消散于体外。
于是师父就跟我讲《黄帝内经》里“必伏其所主,而先其所因”的道理。
就是要在疾病的真正原因上下手,要在长期累积的寒气,跟亏虚的气血里头用药。
这病来如山倒,病去如抽丝。一个小小痛经,必然是长期受了凉,加上气血不足所致。
所以,用药也绝不是在痛经的时候用一两次,要在还没痛之前就下手调理,把血气补足,把寒气发散出去,这样又何患痛经不除呢?
所以说,对于慢性病,病在急时,要治在平时啊!平时不烧香,临时抱佛脚,又有什么用呢?
平时不懂得内壮自己的气血,等到痛经临时才想到姜枣茶,这样怎么能根治痛经呢?
于是我在笔记本上写道:

姜枣茶,治痛经;
伏所主,先所因。
月事前,一周服;
姜枣嚼,经痛停。 https://t.cn/R2WxEcd


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