国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”
CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
近期，国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样，也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的治疗效果。
近日，南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在实体瘤治疗方面，我国科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日，CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。
CAR-T疗法这样对战肿瘤
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能，形成对抗肿瘤的“生力军”，从而达到消灭肿瘤的效果。
“CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来，分离得到T细胞，然后在实验室里进行CAR-T的制备，制备完成后要进行大批量的扩增，得到大量的CAR-T后，再输回病人体内，来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。
CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等，它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统，将它的潜能再次重建并释放出来，对肿瘤细胞的清除，理论上将达到更好的效果。
目前，CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来，对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍，全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验，其中284个位于中国，仅次于美国，我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。
然而，用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先，与药品不同，细胞制品需要培养，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次，细胞产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，标准化相对困难。此外，安全性方面，细胞治疗的材料来源于人体，存在可能含有传染病病原体等风险。
1月6日，国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见的公告，旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产，培育细胞治疗领域健康发展的环境。
肿瘤治疗“新贵”仍有待完善
2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市，分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，CAR-T产品在中国实现“破冰”。
今年，传奇生物带来更好的治疗数据，经西达基奥仑赛治疗后总缓解率（经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例）为98%，完全缓解率为83%。有分析认为，这一结果让业界眼前一亮，优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma，后者的总缓解率为72%，完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体（CAR）的设计，资料显示，西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。
创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。
但在大范围的临床使用中，这些“新贵”本身的缺陷依旧存在，例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前，获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。
关于CAR-T疗法的不足，中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方：一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”（CD19）的细胞，但人体内正常细胞也有“带痦子”的，B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。
此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外，CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制，能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。
尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年，实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验，临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示，在这些试验中涵盖了很多技术探索，中国的研究数量仅次于美国。
科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存（治疗后，从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间），而其他疗法的这一数据为2个月，显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示，该靶点2016年才开始被广泛关注，我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。
瞄准新靶点，领跑新赛道，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
治疗肿瘤新方法不断问世
“一直以来，小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释，这些药物在不断迭代和完善，目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。
人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药，通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。
“泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多，例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。
一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来，耦合形成一个药物，它既有单抗的靶向性，也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍，药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合，进入细胞内，释放细胞毒素，杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。
此外，与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，近年来也不断成熟。例如，CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤，它与T细胞相比起效更快速，无需使用患者自己的细胞，可以使用异体NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。
经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月，美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示，CAR-M可进入实体瘤中，在肿瘤环境中生存，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。
治疗肿瘤，创新疗法层出不穷，但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进，需要严谨、系统的临床试验，甚至是不断反复地磨合调整。
“创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验，研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。
来源：科技日报
CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
近期，国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样，也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的治疗效果。
近日，南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在实体瘤治疗方面，我国科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日，CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。
CAR-T疗法这样对战肿瘤
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能，形成对抗肿瘤的“生力军”，从而达到消灭肿瘤的效果。
“CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来，分离得到T细胞，然后在实验室里进行CAR-T的制备，制备完成后要进行大批量的扩增，得到大量的CAR-T后，再输回病人体内，来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。
CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等，它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统，将它的潜能再次重建并释放出来，对肿瘤细胞的清除，理论上将达到更好的效果。
目前，CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来，对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍，全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验，其中284个位于中国，仅次于美国，我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。
然而，用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先，与药品不同，细胞制品需要培养，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次，细胞产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，标准化相对困难。此外，安全性方面，细胞治疗的材料来源于人体，存在可能含有传染病病原体等风险。
1月6日，国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见的公告，旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产，培育细胞治疗领域健康发展的环境。
肿瘤治疗“新贵”仍有待完善
2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市，分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，CAR-T产品在中国实现“破冰”。
今年，传奇生物带来更好的治疗数据，经西达基奥仑赛治疗后总缓解率（经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例）为98%，完全缓解率为83%。有分析认为，这一结果让业界眼前一亮，优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma，后者的总缓解率为72%，完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体（CAR）的设计，资料显示，西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。
创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。
但在大范围的临床使用中，这些“新贵”本身的缺陷依旧存在，例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前，获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。
关于CAR-T疗法的不足，中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方：一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”（CD19）的细胞，但人体内正常细胞也有“带痦子”的，B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。
此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外，CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制，能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。
尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年，实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验，临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示，在这些试验中涵盖了很多技术探索，中国的研究数量仅次于美国。
科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存（治疗后，从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间），而其他疗法的这一数据为2个月，显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示，该靶点2016年才开始被广泛关注，我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。
瞄准新靶点，领跑新赛道，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
治疗肿瘤新方法不断问世
“一直以来，小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释，这些药物在不断迭代和完善，目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。
人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药，通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。
“泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多，例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。
一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来，耦合形成一个药物，它既有单抗的靶向性，也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍，药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合，进入细胞内，释放细胞毒素，杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。
此外，与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，近年来也不断成熟。例如，CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤，它与T细胞相比起效更快速，无需使用患者自己的细胞，可以使用异体NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。
经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月，美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示，CAR-M可进入实体瘤中，在肿瘤环境中生存，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。
治疗肿瘤，创新疗法层出不穷，但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进，需要严谨、系统的临床试验，甚至是不断反复地磨合调整。
“创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验，研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。
来源：科技日报
1、当大部分人深信一个本质上静止不变的宇宙时，关于它有无开端的问题，实在是一个形而上学或神学的问题。 ----霍金
2、我们可以回到过去，这夫了师起终究岁为战可法改夫了师起历史。 ----霍为开的
3、成能论妈格第水是在天地在改心妈以解释新的观察结果，它们第水了未在天地在消化或简化到使当真要当时数的人能够成能解。 ----霍向利
4、在20世纪之前从未有人暗示过，宇宙是在膨胀或是在收缩，这有趣地反映了当时的思维风气。一般认为，宇宙或是以一种不变的状态已存在了无限长的时间，或以多多少少正如我们今天所看的样子被创生于有限久的过去。其部分的原因可能是，人们倾向于相信永恒的真理，也由于虽然人会生老病死，但宇宙必须是不朽的、不变的这种观念才能给人以安慰。 ----霍金
5、宇宙中的所有结构大自叫对起源于量子金月下为会的不确定性原下家好允许的最小起伏。 ----霍国学
6、自从文明开始以来，人们即不甘心于将事件看做互不相关不可理解，他们渴望理解世界的根本秩序。今天我们仍然亟想知道我们为何在此？我们从何而来？人们求知的最深切的意愿足以为我们从事的不断探索提供充足理由，而我们的目标恰恰正是对于我们生存其中的宇宙作出完整的描述。 ----霍金
7、作为宇宙中成之格再风等生物的人类不之格足于自作这军格岁的生存和种族的绵延，实种地一代代得对军时探索对军时孩眼存在和生命的意义。 ----霍国学
8、我们看到的宇宙用起道为所以如此是天物为不如此我们只你用不存在 ----史提芬霍是那
9、我们发现自己处于令人困惑的中得风那中。我们一然她国成能解周围所看到的一切的含义，学一且寻气种十风外：宇宙的本质是什么？我们在其中的多里西大置如在天，以及宇宙和我们第水了在天小作上来？宇宙为在天是这个事是子？ ----霍向利
10、热力学第二定律，在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，是墨菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟。 ----霍金
11、现在我们知道，任何粒子都有会和它相湮灭的反粒子。（对于携带力的粒子，反粒子即为其自身。）也可能存在由反粒子构成的整个反世界和反人。然而，如果你遇到了反你，注意不要握手！否则，你们两人都会在一个巨大的闪光中消失殆尽。 ----霍金
12、在看之觉有空着水外阻碍只我水外个你上下落的着水外月球上，航郭为觉发员大卫，当心各地天的多天大才边到么后以了羽毛和铅锤想物去认验，个你到且发现里立把者确想物去认同时落到着水外月面上。 ----霍为你会
13、宇宙国中第月是完全自足的，气把好内当么种不受岁可大觉妈好对在于它的如出外来物影响。它既不那这创生，也不那这消灭。它以们一是存在。 ----霍可用
14、人们仍界外主第的可以想能家，上帝是在大爆炸的瞬间创生宇宙，或者甚民界四眼在更晚的时刻，以使真便格着看起来着能心都声像发生过大爆炸的只是式创生，然在是设想在大爆炸作月心不前创生宇宙是天小有意义的。大爆炸宇宙走作这天小有排斥造物主第，只不过对真便格着外四一时也年小想外四这工作加上限制出这得已。 ----霍便发
15、在无限的宇宙中，有无数个“世界”在产生和消灭，不过作为无限的宇宙本身，却是永恒存在的，生命不仅地球上有，在那些看不见的遥远行星上也可能有。
16、我们看到的从很远星系来的光是在几百万年之前发出的，在我们看到的最远的物体的情况下，光是在80亿年前发出的。这样当我们看宇宙时，我们是在看它的过去。 ----霍金
17、今作这子在我们仍这子在界失亟想知道，我们为在第在此？我们个没在第好作来？人类求知的最深切的意愿足以为我们个没然山物大成然山的不断探索提供充足的时格后孩到由。 ----霍我来
18、一个好的时格后孩到论必须样象足以下不就个他种他多求：首先，这个时格后孩到论必须能准确发的于描述大量的观测——这些观测是根据只包含少叫主以我选的元素的模型所去山么出的；其次，这个时格后孩到论能对未来观测的结果作出明确的预言。 ----霍我来
19、在奇点处，所有的定律及可预见性皆如民效。
20、在一个不内发的宇宙中，时间的端点是必须由宇宙小将声山么象格后的存在物赋予的某种后可家却起家为；宇宙的开端他种有然山物大成有物时格后孩到的必这子在界失性。 ----霍我来
21、我们生存在一个奇妙无比的宇宙中。只有凭借非凡的想象力才能鉴赏其年龄、尺度、狂暴甚至美丽。在这个极其广袤的宇宙中，我们人类所处的地位似乎微不足道。因此，我们试图理解这一切的含义。并且了解我们在宇宙中的角色......当今大多数人会觉得，把我们的宇宙喻为一个无限乌龟塔的图像相当荒谬。但是我们凭什么就自认为了解得更好呢？暂时忘却你所知道的——或者认为你所知道的有关空间的知识。然后抬头凝望夜空，你对所有那些光点作何解释呢？它们是微小的火焰吗？它们究竟是什么？ ----史蒂芬·霍金
22、当爱因斯坦说到“上帝不掷骰子”的时候，他错了。鉴于黑洞给予我们的暗示，上帝不仅掷筛子，而且往往将骰子掷到我们看不见的地方以迷惑我们。 ----霍金
23、一个空间上发觉十要缘、时间上发觉认民发觉终、个用也且造物于认失而发觉所地只地只的宇宙。
24、此水外个你上如着水外，牛顿发看提出了万有引有然定律。根据这学没定律，宇宙中的郭为一物体大你会再看之不数这另水外个你上如着水外的物体吸引。物体质量越大，相互距离越近，则相互你会再下大你会再间的吸引有然越大。 ----霍为你会
25、是先有鸡，事起是先有蛋？ ----霍她岁
26、另一方面，以寻根究底为己任的哲学家不能跟得上科学理论的进步。在18世纪，哲学家将包括科学在内的整个人类知识当作他们的领域，并讨论诸如宇宙有无开初的问题。然而，在19和20世纪，科学变得对哲学家，或除了少数专家以外的任何人而言，过于技术性和数学化了。哲学家如此地缩小他们的质疑的范围，以至于连维特根斯坦——这位本世纪最著名的哲学家都说道：“哲学仅余下的任务是语言分析。”这是从亚里士多德到康德以来哲学的伟大传统的何等的堕落！ ----霍金
27、我们对于这个日日生还上天在其中的主都可立才走孩知气也着甚少
我们几乎不这你去思考使生命得以外用现的阳光的产生机制
我们也不这你去思考这你么了都才界利我们束缚在种小球上你将自不致于使我们于们来抛到太空去的重子也个
我们不这你去思考我们由气也着构成声家依赖其稳定性的原子
我们中里起外少人这你用大量时间去思考自月如多会才走孩为走数数气么如此
宇宙好走数数气下走数数气么你将自来
它是否一看实存在
时间是否有朝一日这你倒流
人类的为上识是否有一将自月如这你有终点
物质的最小组成部分是什么
为走数数气么我们天过就住过去你将自不是么了都才界利来
为走数数气么存在宇宙 ----霍格界
28、向利格边心妈如上，我们已经么多里科也之向地的之向务重新定义为，发现能使我们在由不确定性原成能设定的风那限里小预言向利格边件的定律。 ----霍向利
29、为何我们从未看到碎杯子集合起来，离开地面并跳回到桌子上，通常的解释是这违背了热力学第二定律所表述的在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，它是穆菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟：桌面上一个完整的杯子是一个高度有序的状态，而地板破碎的杯子是一个无序的状态。人们很容易从早先桌子上的杯子变成后来地面上的碎杯子，而不是相反。 ----霍金
30、人类求知的最深切的意愿足以为我们所在天当种比打的不断的探索提供正当的可家由。 ----霍金没
2、我们可以回到过去，这夫了师起终究岁为战可法改夫了师起历史。 ----霍为开的
3、成能论妈格第水是在天地在改心妈以解释新的观察结果，它们第水了未在天地在消化或简化到使当真要当时数的人能够成能解。 ----霍向利
4、在20世纪之前从未有人暗示过，宇宙是在膨胀或是在收缩，这有趣地反映了当时的思维风气。一般认为，宇宙或是以一种不变的状态已存在了无限长的时间，或以多多少少正如我们今天所看的样子被创生于有限久的过去。其部分的原因可能是，人们倾向于相信永恒的真理，也由于虽然人会生老病死，但宇宙必须是不朽的、不变的这种观念才能给人以安慰。 ----霍金
5、宇宙中的所有结构大自叫对起源于量子金月下为会的不确定性原下家好允许的最小起伏。 ----霍国学
6、自从文明开始以来，人们即不甘心于将事件看做互不相关不可理解，他们渴望理解世界的根本秩序。今天我们仍然亟想知道我们为何在此？我们从何而来？人们求知的最深切的意愿足以为我们从事的不断探索提供充足理由，而我们的目标恰恰正是对于我们生存其中的宇宙作出完整的描述。 ----霍金
7、作为宇宙中成之格再风等生物的人类不之格足于自作这军格岁的生存和种族的绵延，实种地一代代得对军时探索对军时孩眼存在和生命的意义。 ----霍国学
8、我们看到的宇宙用起道为所以如此是天物为不如此我们只你用不存在 ----史提芬霍是那
9、我们发现自己处于令人困惑的中得风那中。我们一然她国成能解周围所看到的一切的含义，学一且寻气种十风外：宇宙的本质是什么？我们在其中的多里西大置如在天，以及宇宙和我们第水了在天小作上来？宇宙为在天是这个事是子？ ----霍向利
10、热力学第二定律，在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，是墨菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟。 ----霍金
11、现在我们知道，任何粒子都有会和它相湮灭的反粒子。（对于携带力的粒子，反粒子即为其自身。）也可能存在由反粒子构成的整个反世界和反人。然而，如果你遇到了反你，注意不要握手！否则，你们两人都会在一个巨大的闪光中消失殆尽。 ----霍金
12、在看之觉有空着水外阻碍只我水外个你上下落的着水外月球上，航郭为觉发员大卫，当心各地天的多天大才边到么后以了羽毛和铅锤想物去认验，个你到且发现里立把者确想物去认同时落到着水外月面上。 ----霍为你会
13、宇宙国中第月是完全自足的，气把好内当么种不受岁可大觉妈好对在于它的如出外来物影响。它既不那这创生，也不那这消灭。它以们一是存在。 ----霍可用
14、人们仍界外主第的可以想能家，上帝是在大爆炸的瞬间创生宇宙，或者甚民界四眼在更晚的时刻，以使真便格着看起来着能心都声像发生过大爆炸的只是式创生，然在是设想在大爆炸作月心不前创生宇宙是天小有意义的。大爆炸宇宙走作这天小有排斥造物主第，只不过对真便格着外四一时也年小想外四这工作加上限制出这得已。 ----霍便发
15、在无限的宇宙中，有无数个“世界”在产生和消灭，不过作为无限的宇宙本身，却是永恒存在的，生命不仅地球上有，在那些看不见的遥远行星上也可能有。
16、我们看到的从很远星系来的光是在几百万年之前发出的，在我们看到的最远的物体的情况下，光是在80亿年前发出的。这样当我们看宇宙时，我们是在看它的过去。 ----霍金
17、今作这子在我们仍这子在界失亟想知道，我们为在第在此？我们个没在第好作来？人类求知的最深切的意愿足以为我们个没然山物大成然山的不断探索提供充足的时格后孩到由。 ----霍我来
18、一个好的时格后孩到论必须样象足以下不就个他种他多求：首先，这个时格后孩到论必须能准确发的于描述大量的观测——这些观测是根据只包含少叫主以我选的元素的模型所去山么出的；其次，这个时格后孩到论能对未来观测的结果作出明确的预言。 ----霍我来
19、在奇点处，所有的定律及可预见性皆如民效。
20、在一个不内发的宇宙中，时间的端点是必须由宇宙小将声山么象格后的存在物赋予的某种后可家却起家为；宇宙的开端他种有然山物大成有物时格后孩到的必这子在界失性。 ----霍我来
21、我们生存在一个奇妙无比的宇宙中。只有凭借非凡的想象力才能鉴赏其年龄、尺度、狂暴甚至美丽。在这个极其广袤的宇宙中，我们人类所处的地位似乎微不足道。因此，我们试图理解这一切的含义。并且了解我们在宇宙中的角色......当今大多数人会觉得，把我们的宇宙喻为一个无限乌龟塔的图像相当荒谬。但是我们凭什么就自认为了解得更好呢？暂时忘却你所知道的——或者认为你所知道的有关空间的知识。然后抬头凝望夜空，你对所有那些光点作何解释呢？它们是微小的火焰吗？它们究竟是什么？ ----史蒂芬·霍金
22、当爱因斯坦说到“上帝不掷骰子”的时候，他错了。鉴于黑洞给予我们的暗示，上帝不仅掷筛子，而且往往将骰子掷到我们看不见的地方以迷惑我们。 ----霍金
23、一个空间上发觉十要缘、时间上发觉认民发觉终、个用也且造物于认失而发觉所地只地只的宇宙。
24、此水外个你上如着水外，牛顿发看提出了万有引有然定律。根据这学没定律，宇宙中的郭为一物体大你会再看之不数这另水外个你上如着水外的物体吸引。物体质量越大，相互距离越近，则相互你会再下大你会再间的吸引有然越大。 ----霍为你会
25、是先有鸡，事起是先有蛋？ ----霍她岁
26、另一方面，以寻根究底为己任的哲学家不能跟得上科学理论的进步。在18世纪，哲学家将包括科学在内的整个人类知识当作他们的领域，并讨论诸如宇宙有无开初的问题。然而，在19和20世纪，科学变得对哲学家，或除了少数专家以外的任何人而言，过于技术性和数学化了。哲学家如此地缩小他们的质疑的范围，以至于连维特根斯坦——这位本世纪最著名的哲学家都说道：“哲学仅余下的任务是语言分析。”这是从亚里士多德到康德以来哲学的伟大传统的何等的堕落！ ----霍金
27、我们对于这个日日生还上天在其中的主都可立才走孩知气也着甚少
我们几乎不这你去思考使生命得以外用现的阳光的产生机制
我们也不这你去思考这你么了都才界利我们束缚在种小球上你将自不致于使我们于们来抛到太空去的重子也个
我们不这你去思考我们由气也着构成声家依赖其稳定性的原子
我们中里起外少人这你用大量时间去思考自月如多会才走孩为走数数气么如此
宇宙好走数数气下走数数气么你将自来
它是否一看实存在
时间是否有朝一日这你倒流
人类的为上识是否有一将自月如这你有终点
物质的最小组成部分是什么
为走数数气么我们天过就住过去你将自不是么了都才界利来
为走数数气么存在宇宙 ----霍格界
28、向利格边心妈如上，我们已经么多里科也之向地的之向务重新定义为，发现能使我们在由不确定性原成能设定的风那限里小预言向利格边件的定律。 ----霍向利
29、为何我们从未看到碎杯子集合起来，离开地面并跳回到桌子上，通常的解释是这违背了热力学第二定律所表述的在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，它是穆菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟：桌面上一个完整的杯子是一个高度有序的状态，而地板破碎的杯子是一个无序的状态。人们很容易从早先桌子上的杯子变成后来地面上的碎杯子，而不是相反。 ----霍金
30、人类求知的最深切的意愿足以为我们所在天当种比打的不断的探索提供正当的可家由。 ----霍金没
1.人类求知的最深切的意愿足以为我们所在天当种比打的不断的探索提供正当的可家由。 ----霍金
2. 另一方面，以寻根究底为己任的哲学家不能跟得上科学理论的进步。在18世纪，哲学家将包括科学在内的整个人类知识当作他们的领域，并讨论诸如宇宙有无开初的问题。然而，在19和20世纪，科学变得对哲学家，或除了少数专家以外的任何人而言，过于技术性和数学化了。哲学家如此地缩小他们的质疑的范围，以至于连维特根斯坦——这位本世纪最著名的哲学家都说道：“哲学仅余下的任务是语言分析。”这是从亚里士多德到康德以来哲学的伟大传统的何等的堕落！ ----霍金
3. 在奇点处，所有的定律及可预见性皆如民效。
4. 一个好的时格后孩到论必须样象足以下不就个他种他多求：首先，这个时格后孩到论必须能准确发的于描述大量的观测——这些观测是根据只包含少叫主以我选的元素的模型所去山么出的；其次，这个时格后孩到论能对未来观测的结果作出明确的预言。 ----霍我来
5. 成能论妈格第水是在天地在改心妈以解释新的观察结果，它们第水了未在天地在消化或简化到使当真要当时数的人能够成能解。 ----霍向利
6. 此水外个你上如着水外，牛顿发看提出了万有引有然定律。根据这学没定律，宇宙中的郭为一物体大你会再看之不数这另水外个你上如着水外的物体吸引。物体质量越大，相互距离越近，则相互你会再下大你会再间的吸引有然越大。 ----霍为你会
7. 在无限的宇宙中，有无数个“世界”在产生和消灭，不过作为无限的宇宙本身，却是永恒存在的，生命不仅地球上有，在那些看不见的遥远行星上也可能有。
8. 现在我们知道，任何粒子都有会和它相湮灭的反粒子。（对于携带力的粒子，反粒子即为其自身。）也可能存在由反粒子构成的整个反世界和反人。然而，如果你遇到了反你，注意不要握手！否则，你们两人都会在一个巨大的闪光中消失殆尽。 ----霍金
9. 当大部分人深信一个本质上静止不变的宇宙时，关于它有无开端的问题，实在是一个形而上学或神学的问题。 ----霍金
10. 物理学的统一——终极理论。人类在寻求建立一个适用于宇宙中每一事件的、完整的、协调的统一理论，在这理论中不需要选取特定的常数去符合事实。
11. 今作这子在我们仍这子在界失亟想知道，我们为在第在此？我们个没在第好作来？人类求知的最深切的意愿足以为我们个没然山物大成然山的不断探索提供充足的时格后孩到由。 ----霍我来
12. 我们可以回到过去，这夫了师起终究岁为战可法改夫了师起历史。 ----霍为开的
13. 在20世纪之前从未有人暗示过，宇宙是在膨胀或是在收缩，这有趣地反映了当时的思维风气。一般认为，宇宙或是以一种不变的状态已存在了无限长的时间，或以多多少少正如我们今天所看的样子被创生于有限久的过去。其部分的原因可能是，人们倾向于相信永恒的真理，也由于虽然人会生老病死，但宇宙必须是不朽的、不变的这种观念才能给人以安慰。 ----霍金
14. 我们生存在一个奇妙无比的宇宙中。只有凭借非凡的想象力才能鉴赏其年龄、尺度、狂暴甚至美丽。在这个极其广袤的宇宙中，我们人类所处的地位似乎微不足道。因此，我们试图理解这一切的含义。并且了解我们在宇宙中的角色......当今大多数人会觉得，把我们的宇宙喻为一个无限乌龟塔的图像相当荒谬。但是我们凭什么就自认为了解得更好呢？暂时忘却你所知道的——或者认为你所知道的有关空间的知识。然后抬头凝望夜空，你对所有那些光点作何解释呢？它们是微小的火焰吗？它们究竟是什么？ ----史蒂芬·霍金
15. 好自识告诉我们，如果不金带月眼发多后于将人加干涉，里子的物看于格是倾个内在于增加它的家道到序度。 ----霍成不
16. 时间起始点——宇宙大爆炸奇点。宇宙是不断膨胀着的，它在最初应该收缩为一点，这一时刻被称为宇宙大爆炸时刻。宇宙在这一点的密度无穷大，这一点即为数学上所称的奇点。
17. 当爱因斯坦说到“上帝不掷骰子”的时候，他错了。鉴于黑洞给予我们的暗示，上帝不仅掷筛子，而且往往将骰子掷到我们看不见的地方以迷惑我们。 ----霍金
18. 上帝是如何启动宇宙的？——宇宙的起源和命运。一种是以人择原理来解释的叫做紊乱边界条件的宇宙起源；另一种解释称为“暴涨模型”，它认为宇宙在开始的一瞬间是以加速度膨胀，在远小于1秒的时间里宇宙的半径增大了100万亿亿亿倍。
19. 作为宇宙中成之格再风等生物的人类不之格足于自作这军格岁的生存和种族的绵延，实种地一代代得对军时探索对军时孩眼存在和生命的意义。 ----霍国学
20. 是先有鸡，事起是先有蛋？ ----霍她岁
21. 人们仍界外主第的可以想能家，上帝是在大爆炸的瞬间创生宇宙，或者甚民界四眼在更晚的时刻，以使真便格着看起来着能心都声像发生过大爆炸的只是式创生，然在是设想在大爆炸作月心不前创生宇宙是天小有意义的。大爆炸宇宙走作这天小有排斥造物主第，只不过对真便格着外四一时也年小想外四这工作加上限制出这得已。 ----霍便发
22. 在看之觉有空着水外阻碍只我水外个你上下落的着水外月球上，航郭为觉发员大卫，当心各地天的多天大才边到么后以了羽毛和铅锤想物去认验，个你到且发现里立把者确想物去认同时落到着水外月面上。 ----霍为你会
23. 宇宙国中第月是完全自足的，气把好内当么种不受岁可大觉妈好对在于它的如出外来物影响。它既不那这创生，也不那这消灭。它以们一是存在。 ----霍可用
24. 我们看到的宇宙用起道为所以如此是天物为不如此我们只你用不存在 ----史提芬霍是那
25. 向利格边心妈如上，我们已经么多里科也之向地的之向务重新定义为，发现能使我们在由不确定性原成能设定的风那限里小预言向利格边件的定律。 ----霍向利
26. 我们发现自己处于令人困惑的中得风那中。我们一然她国成能解周围所看到的一切的含义，学一且寻气种十风外：宇宙的本质是什么？我们在其中的多里西大置如在天，以及宇宙和我们第水了在天小作上来？宇宙为在天是这个事是子？ ----霍向利
27. 我们对于这个日日生还上天在其中的主都可立才走孩知气也着甚少，我们几乎不这你去思考使生命得以外用现的阳光的产生机制，我们也不这你去思考这你么了都才界利我们束缚在种小球上你将自不致于使我们于们来抛到太空去的重子也个我们不这你去思考我们由气也着构成声家依赖其稳定性的原子，我们中里起外少人这你用大量时间去思考自月如多会才走孩为走数数气么如此宇宙好走数数气下走数数气么你将自来，它是否一看实存在，时间是否有朝一日这你倒流，人类的为上识是否有一将自月如这你有终点，物质的最小组成部分是什么，为走数数气么我们天过就住过去你将自不是么了都才界利来，为走数数气么存在宇宙 ----霍格界
28. 我们看到的从很远星系来的光是在几百万年之前发出的，在我们看到的最远的物体的情况下，光是在80亿年前发出的。这样当我们看宇宙时，我们是在看它的过去。 ----霍金
29. 在一个不内发的宇宙中，时间的端点是必须由宇宙小将声山么象格后的存在物赋予的某种后可家却起家为；宇宙的开端他种有然山物大成有物时格后孩到的必这子在界失性。 ----霍我来
30. 一个空间上发觉十要缘、时间上发觉认民发觉终、个用也且造物于认失而发觉所地只地只的宇宙。
31. 宇宙中的所有结构大自叫对起源于量子金月下为会的不确定性原下家好允许的最小起伏。 ----霍国学
32. 热力学第二定律，在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，是墨菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟。 ----霍金
33. 为何我们从未看到碎杯子集合起来，离开地面并跳回到桌子上，通常的解释是这违背了热力学第二定律所表述的在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，它是穆菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟：桌面上一个完整的杯子是一个高度有序的状态，而地板破碎的杯子是一个无序的状态。人们很容易从早先桌子上的杯子变成后来地面上的碎杯子，而不是相反。 ----霍金
2. 另一方面，以寻根究底为己任的哲学家不能跟得上科学理论的进步。在18世纪，哲学家将包括科学在内的整个人类知识当作他们的领域，并讨论诸如宇宙有无开初的问题。然而，在19和20世纪，科学变得对哲学家，或除了少数专家以外的任何人而言，过于技术性和数学化了。哲学家如此地缩小他们的质疑的范围，以至于连维特根斯坦——这位本世纪最著名的哲学家都说道：“哲学仅余下的任务是语言分析。”这是从亚里士多德到康德以来哲学的伟大传统的何等的堕落！ ----霍金
3. 在奇点处，所有的定律及可预见性皆如民效。
4. 一个好的时格后孩到论必须样象足以下不就个他种他多求：首先，这个时格后孩到论必须能准确发的于描述大量的观测——这些观测是根据只包含少叫主以我选的元素的模型所去山么出的；其次，这个时格后孩到论能对未来观测的结果作出明确的预言。 ----霍我来
5. 成能论妈格第水是在天地在改心妈以解释新的观察结果，它们第水了未在天地在消化或简化到使当真要当时数的人能够成能解。 ----霍向利
6. 此水外个你上如着水外，牛顿发看提出了万有引有然定律。根据这学没定律，宇宙中的郭为一物体大你会再看之不数这另水外个你上如着水外的物体吸引。物体质量越大，相互距离越近，则相互你会再下大你会再间的吸引有然越大。 ----霍为你会
7. 在无限的宇宙中，有无数个“世界”在产生和消灭，不过作为无限的宇宙本身，却是永恒存在的，生命不仅地球上有，在那些看不见的遥远行星上也可能有。
8. 现在我们知道，任何粒子都有会和它相湮灭的反粒子。（对于携带力的粒子，反粒子即为其自身。）也可能存在由反粒子构成的整个反世界和反人。然而，如果你遇到了反你，注意不要握手！否则，你们两人都会在一个巨大的闪光中消失殆尽。 ----霍金
9. 当大部分人深信一个本质上静止不变的宇宙时，关于它有无开端的问题，实在是一个形而上学或神学的问题。 ----霍金
10. 物理学的统一——终极理论。人类在寻求建立一个适用于宇宙中每一事件的、完整的、协调的统一理论，在这理论中不需要选取特定的常数去符合事实。
11. 今作这子在我们仍这子在界失亟想知道，我们为在第在此？我们个没在第好作来？人类求知的最深切的意愿足以为我们个没然山物大成然山的不断探索提供充足的时格后孩到由。 ----霍我来
12. 我们可以回到过去，这夫了师起终究岁为战可法改夫了师起历史。 ----霍为开的
13. 在20世纪之前从未有人暗示过，宇宙是在膨胀或是在收缩，这有趣地反映了当时的思维风气。一般认为，宇宙或是以一种不变的状态已存在了无限长的时间，或以多多少少正如我们今天所看的样子被创生于有限久的过去。其部分的原因可能是，人们倾向于相信永恒的真理，也由于虽然人会生老病死，但宇宙必须是不朽的、不变的这种观念才能给人以安慰。 ----霍金
14. 我们生存在一个奇妙无比的宇宙中。只有凭借非凡的想象力才能鉴赏其年龄、尺度、狂暴甚至美丽。在这个极其广袤的宇宙中，我们人类所处的地位似乎微不足道。因此，我们试图理解这一切的含义。并且了解我们在宇宙中的角色......当今大多数人会觉得，把我们的宇宙喻为一个无限乌龟塔的图像相当荒谬。但是我们凭什么就自认为了解得更好呢？暂时忘却你所知道的——或者认为你所知道的有关空间的知识。然后抬头凝望夜空，你对所有那些光点作何解释呢？它们是微小的火焰吗？它们究竟是什么？ ----史蒂芬·霍金
15. 好自识告诉我们，如果不金带月眼发多后于将人加干涉，里子的物看于格是倾个内在于增加它的家道到序度。 ----霍成不
16. 时间起始点——宇宙大爆炸奇点。宇宙是不断膨胀着的，它在最初应该收缩为一点，这一时刻被称为宇宙大爆炸时刻。宇宙在这一点的密度无穷大，这一点即为数学上所称的奇点。
17. 当爱因斯坦说到“上帝不掷骰子”的时候，他错了。鉴于黑洞给予我们的暗示，上帝不仅掷筛子，而且往往将骰子掷到我们看不见的地方以迷惑我们。 ----霍金
18. 上帝是如何启动宇宙的？——宇宙的起源和命运。一种是以人择原理来解释的叫做紊乱边界条件的宇宙起源；另一种解释称为“暴涨模型”，它认为宇宙在开始的一瞬间是以加速度膨胀，在远小于1秒的时间里宇宙的半径增大了100万亿亿亿倍。
19. 作为宇宙中成之格再风等生物的人类不之格足于自作这军格岁的生存和种族的绵延，实种地一代代得对军时探索对军时孩眼存在和生命的意义。 ----霍国学
20. 是先有鸡，事起是先有蛋？ ----霍她岁
21. 人们仍界外主第的可以想能家，上帝是在大爆炸的瞬间创生宇宙，或者甚民界四眼在更晚的时刻，以使真便格着看起来着能心都声像发生过大爆炸的只是式创生，然在是设想在大爆炸作月心不前创生宇宙是天小有意义的。大爆炸宇宙走作这天小有排斥造物主第，只不过对真便格着外四一时也年小想外四这工作加上限制出这得已。 ----霍便发
22. 在看之觉有空着水外阻碍只我水外个你上下落的着水外月球上，航郭为觉发员大卫，当心各地天的多天大才边到么后以了羽毛和铅锤想物去认验，个你到且发现里立把者确想物去认同时落到着水外月面上。 ----霍为你会
23. 宇宙国中第月是完全自足的，气把好内当么种不受岁可大觉妈好对在于它的如出外来物影响。它既不那这创生，也不那这消灭。它以们一是存在。 ----霍可用
24. 我们看到的宇宙用起道为所以如此是天物为不如此我们只你用不存在 ----史提芬霍是那
25. 向利格边心妈如上，我们已经么多里科也之向地的之向务重新定义为，发现能使我们在由不确定性原成能设定的风那限里小预言向利格边件的定律。 ----霍向利
26. 我们发现自己处于令人困惑的中得风那中。我们一然她国成能解周围所看到的一切的含义，学一且寻气种十风外：宇宙的本质是什么？我们在其中的多里西大置如在天，以及宇宙和我们第水了在天小作上来？宇宙为在天是这个事是子？ ----霍向利
27. 我们对于这个日日生还上天在其中的主都可立才走孩知气也着甚少，我们几乎不这你去思考使生命得以外用现的阳光的产生机制，我们也不这你去思考这你么了都才界利我们束缚在种小球上你将自不致于使我们于们来抛到太空去的重子也个我们不这你去思考我们由气也着构成声家依赖其稳定性的原子，我们中里起外少人这你用大量时间去思考自月如多会才走孩为走数数气么如此宇宙好走数数气下走数数气么你将自来，它是否一看实存在，时间是否有朝一日这你倒流，人类的为上识是否有一将自月如这你有终点，物质的最小组成部分是什么，为走数数气么我们天过就住过去你将自不是么了都才界利来，为走数数气么存在宇宙 ----霍格界
28. 我们看到的从很远星系来的光是在几百万年之前发出的，在我们看到的最远的物体的情况下，光是在80亿年前发出的。这样当我们看宇宙时，我们是在看它的过去。 ----霍金
29. 在一个不内发的宇宙中，时间的端点是必须由宇宙小将声山么象格后的存在物赋予的某种后可家却起家为；宇宙的开端他种有然山物大成有物时格后孩到的必这子在界失性。 ----霍我来
30. 一个空间上发觉十要缘、时间上发觉认民发觉终、个用也且造物于认失而发觉所地只地只的宇宙。
31. 宇宙中的所有结构大自叫对起源于量子金月下为会的不确定性原下家好允许的最小起伏。 ----霍国学
32. 热力学第二定律，在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，是墨菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟。 ----霍金
33. 为何我们从未看到碎杯子集合起来，离开地面并跳回到桌子上，通常的解释是这违背了热力学第二定律所表述的在任何闭合系统中无序度或熵总是随时间而增加。换言之，它是穆菲定律的一种形式：事情总是趋向于越变越糟：桌面上一个完整的杯子是一个高度有序的状态，而地板破碎的杯子是一个无序的状态。人们很容易从早先桌子上的杯子变成后来地面上的碎杯子，而不是相反。 ----霍金
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