《破晓传说》暂无制作续作计划：让通关玩家有完整的回味体验
近日，《破晓传说》制作人富泽祐介在接受外媒采访时表示，目前暂时还没有制作续作的计划。
富泽祐介在接受《Edge》杂志的采访时表示，尽管这款游戏很成功（在发行的第一个月就卖出了150万份，成为该系列有史以来最畅销的游戏），但续作并不在计划之中，相反，目前团队认为游戏有比较完整的故事，并没有将故事继续延续下去的必要，希望玩家们在通关后仍能回味游戏的韵味。
富泽祐介表示“我们希望继续迎接挑战，为JRPG的进一步发展争取更多的粉丝，为了做到这一点，我们需要在《破晓传说》成功的基础上推出一款新的尖端旗舰游戏，同时找到一个重新发现该系列迈向更高点的机会。”
近日，《破晓传说》制作人富泽祐介在接受外媒采访时表示，目前暂时还没有制作续作的计划。
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【单身贴#厦门相亲# 】女嘉宾编号:24764贵州女-厦门同安02年
【基本资料】
①出生年月/星座:200210.4狮子
②身高/体重:145体重110③户籍地:贵州贵阳
④现居地:厦门同安现代城⑤学历: 初中
⑥职业:美容美发美甲
⑦月均收入:3500-4000⑧车房情况:暂时没有⑨有无婚史:没有
⑩家庭成员:爸妈弟弟
①自我介绍:爱打游戏看电影跑步听歌看书【择偶标准】
①年龄/身高:20-24左右身高都可以
②收入及车房情况:希望都有吧没有就一起努力
③是否接受对方有婚史:否
④其它:孝顺父母有上进心责任心专一疼老婆 https://t.cn/EyPFKKk
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②身高/体重:145体重110③户籍地:贵州贵阳
④现居地:厦门同安现代城⑤学历: 初中
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⑦月均收入:3500-4000⑧车房情况:暂时没有⑨有无婚史:没有
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②收入及车房情况:希望都有吧没有就一起努力
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氧化应激是肿瘤一个重要的诱发因素和病理特征，活性氧的相对过量，与癌症直接相关。研究表明，急性和高浓度的活性氧可导致DNA损伤并诱导细胞凋亡，中等浓度的活性氧可诱导暂时性或永久的细胞周期阻滞和细胞分化，慢性和低水平的活性氧则会促进细胞有丝分裂和增殖，增加基因组的不稳定性，进一步导致肿瘤和癌症的发展。由于癌细胞在消除活性氧方面的效率较低，且对活性氧的敏感性高于正常组织，因此活性氧可以选择性地杀死癌细胞。因此，“氧化促进疗法”的概念已经发展起来。研究表明，增加肿瘤微环境中活性氧浓度可抑制大鼠的肿瘤。
自20世纪70年代以来，雷公藤作为免疫抑制剂广泛应用于临床，在治疗自身免疫性疾病方面表现出良好的疗效。雷公藤的许多抗癌成分可直接引起细胞凋亡，因此其抗癌作用引起了研究者的广泛关注，雷公藤如何参与氧化应激的诱导，触发癌细胞凋亡的作用？
氧化应激和抗氧化系统
活性氧有许多类型，如O2−和过氧化氢；三电子态的；处于初级激发态的单线态氧。为了应对氧化应激，内部抗氧化剂（如GSH）增加，抗氧化酶系统（如过氧化氢酶）激活，以去除产生的ROS或活性氮（RNS），以防止氧化应激损伤。抗氧化和抗氧化酶系统，如超氧化物歧化酶、非酶促抗氧化剂以及与抗氧化剂相互作用的调节因子，包括氧化应激反应的核心传感器核因子E2相关因子2（Nrf2）。高浓度的Nrf2能抵抗氧化应激下ROS诱导的损伤。在生理条件下，Nrf2受Keap1调控，当ROS/RNS增加和氧化应激发生时，Nrf2迅速与Keap1-Nrf2复合物分离并进入细胞核，与下游的多重效应靶基因结合，促进下游基因如NQO1、GSR、HO-1、HMOX1、GCLC、GCLM和SLC7A11的转录。因此，在氧化应激过程中，许多Nrf2靶基因表达上调，以维持细胞存活、分裂甚至癌变。
氧化应激与癌症
活性氧参与电子转移，在调节信号传导、分化、细胞损伤和死亡中发挥关键作用。活性氧水平受到细胞抗氧化防御系统的严格调控。当受到有害刺激时，氧/氮自由基的产生增加，导致活性氧和活性氮的积累，破坏了正常的氧化还原平衡。此外，抗氧化能力的降低可能会导致氧化应激；还原/氧化GSH比值或NADPH/NADP+比值的失衡也会导致氧化应激并增加活性氧。
活性氧可以以一种矛盾的方式影响癌症的进展，或刺激肿瘤的形成，支持癌细胞的转化和增殖，或促进细胞凋亡。在低、中水平上，活性氧可能通过作为信号分子或促进DNA的突变来促进肿瘤的形成。高浓度的活性氧/活性氮则可通过凋亡信号调节激酶1、JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。脱离细胞基质可诱导高水平的活性氧，这对转移性癌细胞迁移到远处器官的过程来说是一个挑战。高浓度的活性氧可激活癌细胞凋亡、坏死和自噬，从而限制癌症进展。
氧化应激在雷公藤抗癌活性中的作用
雷公藤的化学成分包括二萜、三萜、倍半萜和生物碱。
雷公藤的组成部分调节多种细胞信号通路。
1972年首次分离出来的雷公藤甲素是雷公藤成分中研究最多的（图2），具有强大的抗肿瘤、免疫抑制和抗炎特性。近年来研究发现，雷公藤甲素诱导的氧化应激可导致细胞凋亡，然而，雷公藤甲素诱导细胞凋亡的机制是复杂的。有研究表明，雷公藤甲素的疗效是由氧化应激途径介导的。雷公藤甲素可通过增加ROS和降低GSH水平来诱导大鼠肾上皮细胞NRK-52E的氧化应激。同时，研究发现雷公藤甲素可以通过影响Nrf2和SLC7A11来诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中，雷公藤甲素通过抑制癌细胞中Nrf2的表达和转录活性来增加癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。雷公藤甲素作为一种有效的Nrf2抑制剂，在患者源性异柠檬酸脱氢酶1突变的胶质瘤细胞中表现出选择性的细胞毒性。雷公藤甲素抑制了GCLC、GCLM和SLC7A11的表达，破坏了GSH代谢，并与异柠檬酸脱氢酶1突变体新形态活性衍生的ROS建立了合成致死作用。Minnelide是雷公藤甲素的水溶性前药，在各种临床前癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。
雷公藤红素是一种苯醌甲基三萜，也是从雷公藤中分离出的活性天然产物（图2），具有治疗多种疾病的潜力，包括抗类风湿关节炎、抗氧化和抗癌作用。雷公藤红素可能通过增加ROS水平诱导细胞凋亡和自噬来抑制癌症的生长，或直接与抗氧化酶过氧化物还蛋白-2结合，导致ROS依赖的内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍和胃癌细胞凋亡。雷公藤红素可以诱导ERS和C/EBP同源蛋白积累，同时激活转录因子，从而诱导细胞凋亡。雷公藤红素处理的人乳腺癌细胞MCF-7通过ROS-PKC-AMP通路诱导细胞凋亡；通过激活JNK诱导ROS的积累，进而启动线粒体介导的凋亡。雷公藤红素诱导的ROS可以激活许多信号通路，如涉及MAPK家族成员的信号通路，包括p38、JNK和ERK12，进一步诱导细胞凋亡。研究发现雷公藤红素诱导乳腺癌和结肠癌细胞凋亡，其特征是内质网和线粒体空泡化。雷公藤红素可诱导细胞线粒体功能障碍，破坏线粒体膜，促进Cyt-c释放，激活caspase-3和Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。
雷公藤乙素是一种存在于雷公藤中的二萜内酯类化合物，通过p38和ERK/MAPK信号通路通过ROS介导的内质网应激诱导细胞凋亡表现出潜在的化疗作用（图2）。
结论
关于补充还是抑制抗氧化剂来调节ROS，仍存在相当大的争议。一些研究者假设，补充抗氧化剂可以用于预防癌症，同时通过防止毒副作用来增强化疗和放疗，然而这些理论都没有得到可靠的临床和实验数据的支持。近年的研究集中在通过线粒体ROS途径诱导细胞凋亡。线粒体ROS对T细胞的激活至关重要，增强线粒体活性和ROS的产生，通过效应/记忆T细胞的扩张，与程序性细胞死亡蛋白1阻断的杀瘤活性协同作用，从而达到抗癌作用。在本文中，重点综述了雷公藤在氧化应激诱导触发癌症细胞凋亡过程中的作用，提供了一种新的抗癌机制。 https://t.cn/EwXZcV2
自20世纪70年代以来，雷公藤作为免疫抑制剂广泛应用于临床，在治疗自身免疫性疾病方面表现出良好的疗效。雷公藤的许多抗癌成分可直接引起细胞凋亡，因此其抗癌作用引起了研究者的广泛关注，雷公藤如何参与氧化应激的诱导，触发癌细胞凋亡的作用？
氧化应激和抗氧化系统
活性氧有许多类型，如O2−和过氧化氢；三电子态的；处于初级激发态的单线态氧。为了应对氧化应激，内部抗氧化剂（如GSH）增加，抗氧化酶系统（如过氧化氢酶）激活，以去除产生的ROS或活性氮（RNS），以防止氧化应激损伤。抗氧化和抗氧化酶系统，如超氧化物歧化酶、非酶促抗氧化剂以及与抗氧化剂相互作用的调节因子，包括氧化应激反应的核心传感器核因子E2相关因子2（Nrf2）。高浓度的Nrf2能抵抗氧化应激下ROS诱导的损伤。在生理条件下，Nrf2受Keap1调控，当ROS/RNS增加和氧化应激发生时，Nrf2迅速与Keap1-Nrf2复合物分离并进入细胞核，与下游的多重效应靶基因结合，促进下游基因如NQO1、GSR、HO-1、HMOX1、GCLC、GCLM和SLC7A11的转录。因此，在氧化应激过程中，许多Nrf2靶基因表达上调，以维持细胞存活、分裂甚至癌变。
氧化应激与癌症
活性氧参与电子转移，在调节信号传导、分化、细胞损伤和死亡中发挥关键作用。活性氧水平受到细胞抗氧化防御系统的严格调控。当受到有害刺激时，氧/氮自由基的产生增加，导致活性氧和活性氮的积累，破坏了正常的氧化还原平衡。此外，抗氧化能力的降低可能会导致氧化应激；还原/氧化GSH比值或NADPH/NADP+比值的失衡也会导致氧化应激并增加活性氧。
活性氧可以以一种矛盾的方式影响癌症的进展，或刺激肿瘤的形成，支持癌细胞的转化和增殖，或促进细胞凋亡。在低、中水平上，活性氧可能通过作为信号分子或促进DNA的突变来促进肿瘤的形成。高浓度的活性氧/活性氮则可通过凋亡信号调节激酶1、JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。脱离细胞基质可诱导高水平的活性氧，这对转移性癌细胞迁移到远处器官的过程来说是一个挑战。高浓度的活性氧可激活癌细胞凋亡、坏死和自噬，从而限制癌症进展。
氧化应激在雷公藤抗癌活性中的作用
雷公藤的化学成分包括二萜、三萜、倍半萜和生物碱。
雷公藤的组成部分调节多种细胞信号通路。
1972年首次分离出来的雷公藤甲素是雷公藤成分中研究最多的（图2），具有强大的抗肿瘤、免疫抑制和抗炎特性。近年来研究发现，雷公藤甲素诱导的氧化应激可导致细胞凋亡，然而，雷公藤甲素诱导细胞凋亡的机制是复杂的。有研究表明，雷公藤甲素的疗效是由氧化应激途径介导的。雷公藤甲素可通过增加ROS和降低GSH水平来诱导大鼠肾上皮细胞NRK-52E的氧化应激。同时，研究发现雷公藤甲素可以通过影响Nrf2和SLC7A11来诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中，雷公藤甲素通过抑制癌细胞中Nrf2的表达和转录活性来增加癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。雷公藤甲素作为一种有效的Nrf2抑制剂，在患者源性异柠檬酸脱氢酶1突变的胶质瘤细胞中表现出选择性的细胞毒性。雷公藤甲素抑制了GCLC、GCLM和SLC7A11的表达，破坏了GSH代谢，并与异柠檬酸脱氢酶1突变体新形态活性衍生的ROS建立了合成致死作用。Minnelide是雷公藤甲素的水溶性前药，在各种临床前癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。
雷公藤红素是一种苯醌甲基三萜，也是从雷公藤中分离出的活性天然产物（图2），具有治疗多种疾病的潜力，包括抗类风湿关节炎、抗氧化和抗癌作用。雷公藤红素可能通过增加ROS水平诱导细胞凋亡和自噬来抑制癌症的生长，或直接与抗氧化酶过氧化物还蛋白-2结合，导致ROS依赖的内质网应激（ERS）、线粒体功能障碍和胃癌细胞凋亡。雷公藤红素可以诱导ERS和C/EBP同源蛋白积累，同时激活转录因子，从而诱导细胞凋亡。雷公藤红素处理的人乳腺癌细胞MCF-7通过ROS-PKC-AMP通路诱导细胞凋亡；通过激活JNK诱导ROS的积累，进而启动线粒体介导的凋亡。雷公藤红素诱导的ROS可以激活许多信号通路，如涉及MAPK家族成员的信号通路，包括p38、JNK和ERK12，进一步诱导细胞凋亡。研究发现雷公藤红素诱导乳腺癌和结肠癌细胞凋亡，其特征是内质网和线粒体空泡化。雷公藤红素可诱导细胞线粒体功能障碍，破坏线粒体膜，促进Cyt-c释放，激活caspase-3和Bax的表达，从而诱导细胞凋亡。
雷公藤乙素是一种存在于雷公藤中的二萜内酯类化合物，通过p38和ERK/MAPK信号通路通过ROS介导的内质网应激诱导细胞凋亡表现出潜在的化疗作用（图2）。
结论
关于补充还是抑制抗氧化剂来调节ROS，仍存在相当大的争议。一些研究者假设，补充抗氧化剂可以用于预防癌症，同时通过防止毒副作用来增强化疗和放疗，然而这些理论都没有得到可靠的临床和实验数据的支持。近年的研究集中在通过线粒体ROS途径诱导细胞凋亡。线粒体ROS对T细胞的激活至关重要，增强线粒体活性和ROS的产生，通过效应/记忆T细胞的扩张，与程序性细胞死亡蛋白1阻断的杀瘤活性协同作用，从而达到抗癌作用。在本文中，重点综述了雷公藤在氧化应激诱导触发癌症细胞凋亡过程中的作用，提供了一种新的抗癌机制。 https://t.cn/EwXZcV2
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