心脏冠脉介入支架诞的选取步骤(下)
步骤3 支架精密加工
有了理想的材料与周密的设计,接下来是将材料变成支架。
最常见的支架加工技术是激光切割。将金属加工为非常光滑的金属管后,根据设计图纸使用高能量的激光照射金属管,照射之处金属熔化甚至直接汽化,再通过高压气流将这些废料吹走。由于激光导致的加热效应并不完全局限于切割部位,会对表面光滑度等造成影响,需要很复杂的后期处理来使之成为合格支架。

除激光切割外,还有一些技术被应用于支架制作。比如广泛应用于芯片制作的光蚀刻技术,利用电极放电能量的电蚀刻技术,利用电镀技术一层一层铸出支架的电铸技术,或通过模具将金属铸造为支架、将金属丝编织焊接为支架等。但因为各种原因,这些技术不如激光切割使用广泛。更多的新技术正在尝试使用中,比如大热的3D打印技术,尽管在制造支架时存在困难,但未来仍存在广阔的应用前景。
步骤4 选择抗增殖药物
支架放置在血管中,逐渐被内皮细胞覆盖是好事,可以大大减少支架作为异物促进血栓形成的风险。但如果新生内膜长得太厚,就会导致支架内再狭窄。保持支架内血栓与支架内再狭窄的平衡很难。
裸金属冠脉支架刚被发明时,新生内膜爬的很快,支架内再狭窄非常常见。为了应对再狭窄,支架梁上开始使用抗增殖药物,但太强的抗增殖效果又影响内皮化,因此频繁出现支架内血栓。当前使用的支架全都是新一代药物洗脱支架(DES),平衡了支架内再狭窄与支架内血栓的风险,使得总体风险最低。
应用在冠脉支架的抗增殖药物主要有2大类, mTOR抑制剂与紫杉醇。
最早发现的mTOR抑制剂是雷帕霉素(rapamycin,又称为sirolimus),因发现于复活节岛(Rapa Nui)而得名,而mTOR(mammalian target of rapamycin)的名字又来自于雷帕霉素。mTOR抑制剂的作用机制比较复杂,主要靠抑制从G1期进入S期而抑制增殖。早期雷帕霉素支架的代表产品是Cypher,相比裸金属支架大大降低了支架内再狭窄风险,但因支架内血栓风险高已被淘汰。现在仍有很多支架在使用雷帕霉素,但聚合物涂层技术已与Cypher大大不同,在下一节中会提到。
基于雷帕霉素的几种新型mTOR抑制剂均以-limus结尾:依维莫司(everolimus)、佐他莫司(zotarolimus)与百奥莫司(biolimus A9)。这几种新药脂溶性更好、转移效率更高,对内皮化的影响更小,同时也没有丢掉优秀的抑制新生内膜增殖的特性。依维莫司永久涂层支架是新一代DES中研究最多的,再狭窄与支架内血栓风险均较低,可以称为“金标准”。近年很多支架被证明效果不劣于依维莫司永久涂层支架,今后会不会有更理想的支架、依维莫司永久涂层支架是否能继续作为“金标准”仍未可知。
紫杉醇(paclitaxel)因分离自太平洋紫衫(Taxus brevifolia)而得名。紫杉醇的主要作用机制是在细胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解,导致细胞无法分裂。最早的紫杉醇支架直接以紫衫树命名(Taxus),与Cypher同样的原因已经见不到了。现在紫杉醇主要用在药物球囊上,因为紫杉醇相比雷帕霉素脂溶性好、转移效率高、喷涂工艺简单,绝大多数药物球囊(DCB)使用紫杉醇,但近年也有DCB尝试雷帕霉素。
步骤5 覆盖聚合物涂层
聚合物是抗增殖药物储存的溶剂,绝大多数支架都需要覆盖聚合物涂层来储存抗增殖药物。除储存外,聚合物涂层也决定了抗增殖药物的释放速度。目前涂层主要分为3类,永久涂层、可降解涂层与无涂层。涂层所用材料的中文名称非常复杂,下文中仅用英文简写。
早期永久涂层支架的血栓风险除了抗增殖药物以外,涂层生物相容性差也是重要原因。Cypher与Taxus两款DES的鼻祖分别使用了SIBS与PEVA+ PBMA作为涂层,均为永久聚合物涂层,然而两者的涂层均会缓慢引起炎症并增加血栓风险。在药物释放上,Cypher的涂层可以保证雷帕霉素在前30天释放80%,Taxus的复杂涂层则保证紫杉醇在前10天仅释放<10%,剩余的药物终身缓慢释放。
新一代永久聚合物涂层采用的BioLinx、PVDF-HFP等生物相容性较好,可以大大改善内皮愈合并减轻炎症。金属表面容易形成血栓,永久聚合物涂层还可以起到隔绝金属与血液的作用。尽管聚合物永久存在,但抗增殖药物很快就会耗竭,比如PVDF-HFP涂层在置入第1天就会释放25%的依维莫司,1个月内释放75%,4个月时基本完全释放;而BioLinx涂层在60天内释放85%的佐他莫司,180天基本完全释放。
可降解涂层使用聚合乳酸与PLGA等可在体内降解的聚合物,最快的可以在2个月内降解,慢的可能需要9-15个月,早在聚合物降解前抗增殖药物就已经释放完毕(1-4个月)。永久涂层的药物完全释放并不是真正意义上的“完全”,因为聚合物仍会持续微剂量释放药物,可能促进新生动脉粥样硬化与内皮愈合不良。可降解涂层在一些病理研究中优于新一代永久涂层,但在现有的临床研究中效果与永久涂层效果类似,可能需要更长时间的随访来观察涂层降解是否有额外获益。
近年出现的无涂层支架不使用聚合物,需要特殊设计以携带药物,对支架所用的材料及加工技术要求非常高。现有的技术可以在支架梁靠近血管壁的一侧打上大孔或微孔来放置药物,还有些支架的特殊技术允许直接在金属表面涂抹药物。除难以携带药物外,无涂层还存在药物迅速流失的问题,需要使用特殊手段以减缓药物释放。几种无涂层支架在临床研究中的效果与新一代永久涂层支架类似,与可降解涂层一样,无涂层设计是否具有额外获益一样未知。

结语
从原材料到1枚支架诞生,需要精心的设计与高超的加工手段。除了本文中说到的制造过程外,后期进行大规模临床研究必不可少,只有临床研究中证明安全有效后获得CFDA的批准,冠脉医生才能使用到它。
不断进化的支架技术固然重要,但做好冠心病的预防、避免支架更加重要,正所谓“不治已病而治未病”,我们也期待有更为先进的技术取代“支架”,让患者得到更加完美的“介入治疗”。
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【连载一】《华严经疏钞玄谈》1

大方广佛华严经疏钞会本卷第一

《疏》卷一之一 《钞》卷一至卷三之一
唐清凉山大华严寺沙门澄观撰述
钞序:至圣垂诰,镜一心之玄极;大士弘阐,烛微言之幽致。虽忘怀于诠旨之域,而浩瀚于文义之海。盖欲寄象系之迹,穷无尽之趣矣!斯经文理不可得而称也。晋译秘典,贤首颇得其门;唐翻灵篇,后哲未窥其奥。澄观不揆肤受,輙阐玄微。偶溢九州,遐飞四海。讲者盈百,咸叩余曰:“大教趣深,疏文致远,亲承旨训,仿佛近宗。垂范千古,虑惑高悟。希垂重剖,得睹光辉。”顺斯雅怀,再此条理,名为《随疏演义》。昔人云:人在则易;人亡则难。今为此释,冀遐方终古,皆若面会。然繁则倦于章句;简则昧其源流。顾此才难,有惭折中。意夫后学,其辞不枝矣。
总叙名意(疏序)·标举宗体
疏序:往复无际,动静一源,含众妙而有余,超言思而迥出者,其唯法界欤!
钞:将释此《疏》,大分为四:一、总叙名意;二、“归命”下,归敬请加;三、“将释”下,开章释文;四、《疏》末一偈谦赞回向,为顺经文有四分故。若顺序、正、流通判者,则合前二为序分,开章为正宗,谦赞为流通,为《疏》三分。
今初,总叙名意,即是《疏序》,亦名教迹。粗分有四,细科为十。
言有四者,一、通叙法界为佛法大宗;二、“剖裂”下,别叙此经,以申旨趣;三、“是以菩萨搜秘”下,庆遇由致,激物发心;四、“题称《大方广》”下,略释名题,令知纲要,亦为顺经四分故。
言细科为十者,顺无尽故。一、标举宗体;二、“剖裂”下,别叹能诠;三、“故我”下,教主难思;四、“湛智”下,说仪周普;五、“虽空空”下,言该本末;六、“其为”下,旨趣玄微;七、“若夫”下,成益顿超;八、“真可”下,结叹弘远;九、“顾惟”下,感庆逢遇;十、“题称”下,略释名题。
今初,“往复无际”至“其唯法界欤”,文有五句,言意多含,略为四意:一、约三大释,二、约本末释,三、明法界类别,四、总彰立意。
今初,约三大释者,意明法界具三大故。初句明用,次句明体,次句明相,次句融拂,末句结属。
今初,用大,即“往复无际”是也。往者,去也,起也,动也。复者,来也,灭也,静也。无际有二:一、约广多无有际畔,此就事用;二、约绝于边际,据即事同真。
何法往复?略有三义:一、双约迷悟说,二、唯就妄说,三、返本还源说。
今初,谓迷法界而往六趣,去也,动也;悟法界而复一心,来也,静也。皆法界用也。迷则妄生;悟则妄灭。然真有二义:一约随缘,迷则真随于妄,则真灭妄生;悟则妄灭归真,则真生妄灭。二约不变,迷悟、生灭来往纷然,真界湛若虚空,体无生灭。此义在下体中。
言“无际”者,迷来无始故,即无初际;悟绝始终,即无后际。
二、唯约妄说,复有二义:一竖论去来,过去无始,未来无终,无初后际;二约横说,妄念攀缘,浩无边际。上二皆约广多无际。若约绝际,妄无妄源,竖无初际。既无有始,岂得有终?故绝后际。《中论》云:“大圣之所说,本际不可得,生死无有始,亦复无有终。”“若无有始终,中当云何有?是故于此中,先后共亦无。”横寻妄心,不在内外,故亦无际。是以远公云:“本端竟何从,起灭有无际,一毫涉动境,成此隤山势。惑相更相承,触理自生滞,因缘虽无主,开途非一世。”即其义也。
三、约返本还源说。对其初义,初义是总;第二约妄,唯往非来。今此唯复,复本源故,斯即静义。故《周易·复卦》云:“复其见天地之心乎?”然往必复,《易·泰卦》云:“无往不复,天地际也。”就此一义,自有往复。故《文殊师利所说不思议佛境界经》中善胜天子问文殊师利言:“云何名修菩萨道?”文殊初说双行之行,次云:“复次,天子!有往有复,名修菩萨道。云何名为有往有复?观诸众生心所乐欲,名之为往;随其所应,而为说法,名之为复。自入三昧,名之为往;令诸众生得于三昧,名之为复。自行圣道,名之为往;而能教化一切凡夫,名之为复。自得无生忍,名之为往;令诸众生皆得此忍,名之为复。自以方便出于生死,名之为往;又令众生而得出离,名之为复。心乐寂静,名之为往;常在生死,教化众生,名之为复。自勤观察往复之行,名之为往;为诸众生说如斯法,名之为复。修空、无相、无愿解脱,名之为往;为令众生断于三种觉观心故,而为说法,名之为复。坚发誓愿,名之为往;随其誓愿,拯济众生,名之为复。发菩提心,愿坐道场,名之为往;具修菩萨所行之行,名之为复。是名菩萨往复之道。”
释曰:上来十对,皆上句自利为往,往涅槃故;下句利他为复,复于生死,化众生故。虽有往复,总为返本还源,复本心矣。此中无际亦有二义:一、菩萨行海,广无际也;二、一一称真,深无际也。
然上三义,皆法界用矣。

悟彻诸天
尽破藩篱
洗星净月
光华大千

我们做平台,一定要先悟彻诸天,只有悟彻诸天,才不受眼前各种信息干扰,才能尽破藩篱,坚定推进既定战略。

当代三大趋势:个体崛起、平台多元化、区块链诞生。

个体崛起是因为流量去中心化,流量掌握在每一个人的手机里。今天一个人一部手机就可以创业,不管概念如何推陈出新,它都意味着“个体崛起”的全新时代的到来。它叫微商也好,叫社交电商也好,叫通证电商也好,怎么叫都离不开消费者“当家作主”的趋势!

通证电商之所以领先于社交电商,在于它用通证的模式进一步实现了消费者当家作主,让平台与个体共同创业、共享未来!

平台是未来新型的商业组织形态。天下大势,分久必合,合久必分。平台多元化将是大势所趋,未来将百花齐放,百家争鸣。

“平台+个人”是新的组织形式,而区块链通证是与之相匹配的新型生产关系。传统股份制公司激励模式已经无法适应时代需求,因此区块链技术和通证模式应时而生。

通证经济、通证电商不是我们一家人的发明,而是世界大潮。谁率先践行,率先实施,率先落实到位,谁就会获得时代的巨大奖赏。我们因此敢为天下先!

个人崛起的背景是移动互联网普及应用,实现了人与人之间随时随地的链接。平台崛起的背景是个人崛起,个人依托平台进行创业,希望得到平台最大限度的共享。区块链通证崛起的背景是“平台+个人”需要解决长久良性的分配合作,建立新型生产关系。

今天,在诸葛亮战斗过的“天府之国”,刘老师东施效颦,谈谈“星链三策”:

1.鼓励个人崛起,扶持手机创业,普及通证应用,实施共建共享,让一部分人先富起来,最终实现共同富裕。

2.创新平台模式,从C端切入,逐步走向B端,打造新的B端生态;从线上切入,逐步走向线下,结合LBS定位,实现无缝链接,快速响应,重塑商品流通,打破消费边界。

3.引领通证经济,把实的做虚,把虚的做实。避开社交电商平台的烧钱模式,突破固有思维,创新商业模式。把别人看不见的,率先显现出来;把别人看得见正在犹豫观望的,果断先做出来!利益众人者必得众人之心,得人心者必得未来!


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