有新闻提到#我国报告输入首例BA.4感染者# ，今天的#微博健康公开课# 简单说说新冠病毒奥密克戎（Omicron）变异株的BA.4亚系。
【BA.4并不是，才出现】
其实BA.4亚系并不是最近才出来的，早在今年的1月10日就在南非被发现了（而后又在2月25日发现了BA.5[允悲]），而后直到5月份BA.4亚系感染已经占了南非阳性比例的35%，而BA.5在南非几个地区检测出来的占比是20%。
图2是自2021年11月以来不同Omicron亚系（BA.1、BA.2、B.3、BA.4、BA.5）以及Delta变异株在南非的占比情况。
简单来说，虽然有人认为BA.4和BA.5未来可能会取代现有的Omicron变异株的其他亚系，不过目前来看只有南非出现了这种趋势——全球69%的阳性来自于南非，其他国家只是检出了一些阳性而已。
用数字说话，除了南非之外，BA.4占比较高的国家分别为：奥地利（占全球病例的 7%）、英国（占全球病例的 6%）、美国（占全球病例的 5%）和丹麦（占全球病例的 3%）。
【BA.4没发现致病性更强】
从目前的信息来看，BA.4（和BA.5）与之前的BA.2相比并不会更容易导致重症的出现，因此至少从感染后的严重程度来看，或许并不用太过于担心。
然，坏消息就是BA.4和BA.5“似乎比之前的亚系更具有传染性”，且存在一种S基因缺失现象，可能导致PCR检测结果受到影响，同时仍存在之前几个变异株的麻烦特点：
一方面BA.4和BA.5像德尔塔（Delta）变异株一样具有L452R突变——这种突变能够导致病毒更具有传染性；另一方面，BA.4和BA.5具有F486V 突变导致其存在严重的免疫逃逸。
具体突变位置可以参考图3。
【疫苗比自然感染更有效】
虽然这样说可能会被质疑，但还是要提及这一点：疫苗要比自然感染更好。
在南非的研究发现，曾经被寄予厚望的Omicron（非BA.4和BA.5）感染后的血清产生的中和抗体对新的BA.4和BA.5的中和活性低了几倍，但疫苗接种者的中和抗体水平要比自然感染者要好些。
当然，每次说到这点的时候，可能会有人质疑相关研究并非国产疫苗，但至少从目前国产疫苗的各种真实世界研究来看，面对之前的几种变异株，国产疫苗在真实世界研究中的结果仍是安全有效，也不必太过妄自菲薄。
另外，疫苗打了总比不打踏实。
【应该如何看待BA.4（甚至BA.5）】
其实新的亚系出现后，各国虽然提高了关注级别，但也没有产生恐慌的情绪——一方面是Omicron的各种亚系导致的疾病严重程度并没有明显改变，另一方面是疫苗已经具有较好的覆盖，所以总体而言风险已经被大幅降低。
尽管如此，各个国家都仍旧对BA.4和BA.5进行严格监控，因为现在相关信息仍旧较少，需要更多的信息收集以了解这些其情况。
因此对于我国而言也是一样，一方面保持密切关注，另一方面继续提高疫苗和加强针的覆盖率，同时也在推动新的检测工具、药品和疫苗研究控制疫情。对于普通人而言，只要知道有新的变异株亚系就行了，不要被一些标题党吓着了。
新加坡的态度最淡定，前两天其卫生部长王乙康（Ong Ye Kung）就表示，BA.4和BA.5两种新的亚系“不足为奇”。
【BA.4并不是，才出现】
其实BA.4亚系并不是最近才出来的，早在今年的1月10日就在南非被发现了（而后又在2月25日发现了BA.5[允悲]），而后直到5月份BA.4亚系感染已经占了南非阳性比例的35%，而BA.5在南非几个地区检测出来的占比是20%。
图2是自2021年11月以来不同Omicron亚系（BA.1、BA.2、B.3、BA.4、BA.5）以及Delta变异株在南非的占比情况。
简单来说，虽然有人认为BA.4和BA.5未来可能会取代现有的Omicron变异株的其他亚系，不过目前来看只有南非出现了这种趋势——全球69%的阳性来自于南非，其他国家只是检出了一些阳性而已。
用数字说话，除了南非之外，BA.4占比较高的国家分别为：奥地利（占全球病例的 7%）、英国（占全球病例的 6%）、美国（占全球病例的 5%）和丹麦（占全球病例的 3%）。
【BA.4没发现致病性更强】
从目前的信息来看，BA.4（和BA.5）与之前的BA.2相比并不会更容易导致重症的出现，因此至少从感染后的严重程度来看，或许并不用太过于担心。
然，坏消息就是BA.4和BA.5“似乎比之前的亚系更具有传染性”，且存在一种S基因缺失现象，可能导致PCR检测结果受到影响，同时仍存在之前几个变异株的麻烦特点：
一方面BA.4和BA.5像德尔塔（Delta）变异株一样具有L452R突变——这种突变能够导致病毒更具有传染性；另一方面，BA.4和BA.5具有F486V 突变导致其存在严重的免疫逃逸。
具体突变位置可以参考图3。
【疫苗比自然感染更有效】
虽然这样说可能会被质疑，但还是要提及这一点：疫苗要比自然感染更好。
在南非的研究发现，曾经被寄予厚望的Omicron（非BA.4和BA.5）感染后的血清产生的中和抗体对新的BA.4和BA.5的中和活性低了几倍，但疫苗接种者的中和抗体水平要比自然感染者要好些。
当然，每次说到这点的时候，可能会有人质疑相关研究并非国产疫苗，但至少从目前国产疫苗的各种真实世界研究来看，面对之前的几种变异株，国产疫苗在真实世界研究中的结果仍是安全有效，也不必太过妄自菲薄。
另外，疫苗打了总比不打踏实。
【应该如何看待BA.4（甚至BA.5）】
其实新的亚系出现后，各国虽然提高了关注级别，但也没有产生恐慌的情绪——一方面是Omicron的各种亚系导致的疾病严重程度并没有明显改变，另一方面是疫苗已经具有较好的覆盖，所以总体而言风险已经被大幅降低。
尽管如此，各个国家都仍旧对BA.4和BA.5进行严格监控，因为现在相关信息仍旧较少，需要更多的信息收集以了解这些其情况。
因此对于我国而言也是一样，一方面保持密切关注，另一方面继续提高疫苗和加强针的覆盖率，同时也在推动新的检测工具、药品和疫苗研究控制疫情。对于普通人而言，只要知道有新的变异株亚系就行了，不要被一些标题党吓着了。
新加坡的态度最淡定，前两天其卫生部长王乙康（Ong Ye Kung）就表示，BA.4和BA.5两种新的亚系“不足为奇”。
图一为原始株的免疫逃逸选择点位，图二是奥密克戎OmicronBA.1的，图三BA.2的。BA.2作为现在主要变体，根据图三给出的点位，有部分亚系在452和486选择上出现优势。现在最主要流行株BA.2.12.1(L452Q)和BA.4 BA.5(L452R/F486V)都具有符合图片的突变，所以BA.2的子系如果还有强势逃逸变体，基本有可能出现在346,444-446,499位出现突变的变体
OSU的病毒学家刘善虑等在bioRxiv上传了一篇很重要的BA.4，BA.5，BA.2.12.1三个新Omicron亚型的体外感染能力研究。这三个亚型尤其是BA.2.12.1正在全世界范围迅速传播，有可能会成为SARS-CoV-2的主要流行亚型。这项研究是自谢晓亮组的研究（https://t.cn/A6XyyOYE）后又一个对了解这三个目前在全世界逐渐传播开来的突变株重要的病毒学研究。
L452是上述3种新亚型的关键突变（https://t.cn/A66gxqam）。之前谢晓亮组的研究发现BA.2亚谱系，包括 BA.2.12.1与BA.1相比表现出增强的ACE2结合亲和力。相反，BA.4和BA.5由于F486V和R493Q两个向原始野生型的回复突变，而显示出最弱的受体结合活性。刘善虑组验证了该结论，研究通过应用BA.4，BA.5，BA.2.12.1等假病毒感染293T-ACE2和CaLu-3细胞系，发现BA.4，BA.5，BA.2.12.1感染293T-ACE2细胞能力增强，提示BA.4，BA.5，BA.2.12.1结合ACE2能力增强，从而解释了这些亚型的传播能力上升。但有意思的是，它们结合人肺腺癌细胞系CaLu-3，其感染能力下降，CaLu-3感染能力的下降可以解释其致病力的下降。
研究进一步评估了疫苗接种者的血清，发现3剂mRNA疫苗接种者的血清对D614G中和滴度NT50为2633，对Delta为700，对Omicron BA.1为976，对BA.2为933，对BA.4和BA.5为647，对 BA.2.12.1为826，这和之前多个研究的结论一致，即3剂BNT162b2或者mRNA-1273接种对Omicron及其亚型依然十分有效。而非常有意思的是，Delta突变株的感染者血清对Delta中和滴度NT50为5916，对Omicron BA.1为214，对BA.2为205，但是对BA.4和BA.5为717，对 BA.2.12.1为652，这提示Delta感染者血清可以中和携带有Delta突变株关键突变L452的BA.4，BA.5，BA.2.12.1，但却相对难以有效中和不含L452的BA.1和BA.2。
Omicron具有很强的促细胞融合作用，可以使细胞更易形成病毒感染后的合胞体（https://t.cn/A6JS388O）。含有L452的BA.4，BA.5，BA.2.12.1具有更强的促细胞融合作用。另外，Spike（刺突蛋白）的蛋白剪切更为彻底，这可能是因为S1/S2亚基更容易分离和脱落（无furin突变，有待验证）。
这项研究确认了BA.4，BA.5，BA.2.12.1有更强结合ACE2，更强细胞融合和蛋白加工能力，这解释了这三种亚型的传播能力在Omicron上进一步上升。另外，这三种亚型和BA.1，BA.2的交叉中和并不显著，进一步解释了它们为何会取代BA.1，BA.2。但我反复强调，病毒要在传播能力、致病性和免疫逃逸之间建立适应性。这项研究和谢晓亮组的研究为了解三个潜在主要流行亚型，BA.4，BA.5，BA.2.12.1的病毒学特征和预测其流行病学特性具有重要意义。
L452是上述3种新亚型的关键突变（https://t.cn/A66gxqam）。之前谢晓亮组的研究发现BA.2亚谱系，包括 BA.2.12.1与BA.1相比表现出增强的ACE2结合亲和力。相反，BA.4和BA.5由于F486V和R493Q两个向原始野生型的回复突变，而显示出最弱的受体结合活性。刘善虑组验证了该结论，研究通过应用BA.4，BA.5，BA.2.12.1等假病毒感染293T-ACE2和CaLu-3细胞系，发现BA.4，BA.5，BA.2.12.1感染293T-ACE2细胞能力增强，提示BA.4，BA.5，BA.2.12.1结合ACE2能力增强，从而解释了这些亚型的传播能力上升。但有意思的是，它们结合人肺腺癌细胞系CaLu-3，其感染能力下降，CaLu-3感染能力的下降可以解释其致病力的下降。
研究进一步评估了疫苗接种者的血清，发现3剂mRNA疫苗接种者的血清对D614G中和滴度NT50为2633，对Delta为700，对Omicron BA.1为976，对BA.2为933，对BA.4和BA.5为647，对 BA.2.12.1为826，这和之前多个研究的结论一致，即3剂BNT162b2或者mRNA-1273接种对Omicron及其亚型依然十分有效。而非常有意思的是，Delta突变株的感染者血清对Delta中和滴度NT50为5916，对Omicron BA.1为214，对BA.2为205，但是对BA.4和BA.5为717，对 BA.2.12.1为652，这提示Delta感染者血清可以中和携带有Delta突变株关键突变L452的BA.4，BA.5，BA.2.12.1，但却相对难以有效中和不含L452的BA.1和BA.2。
Omicron具有很强的促细胞融合作用，可以使细胞更易形成病毒感染后的合胞体（https://t.cn/A6JS388O）。含有L452的BA.4，BA.5，BA.2.12.1具有更强的促细胞融合作用。另外，Spike（刺突蛋白）的蛋白剪切更为彻底，这可能是因为S1/S2亚基更容易分离和脱落（无furin突变，有待验证）。
这项研究确认了BA.4，BA.5，BA.2.12.1有更强结合ACE2，更强细胞融合和蛋白加工能力，这解释了这三种亚型的传播能力在Omicron上进一步上升。另外，这三种亚型和BA.1，BA.2的交叉中和并不显著，进一步解释了它们为何会取代BA.1，BA.2。但我反复强调，病毒要在传播能力、致病性和免疫逃逸之间建立适应性。这项研究和谢晓亮组的研究为了解三个潜在主要流行亚型，BA.4，BA.5，BA.2.12.1的病毒学特征和预测其流行病学特性具有重要意义。
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