【日本放医研2012年碳离子放疗临床结果小结】
作者：辻井博彦 鎌田正
日本千叶国立放射学研究所粒子研究中心（NIRS）
放射治疗(Radiotherapy, RT)的首要原则，是精确的给予靶区足够的剂量，同时最大限度的减少周围正常组织的损害。放疗的成功很大程度上依赖射线的性质，加速器、治疗计划及其他相关设备的性能。现代RT始于20世纪50年代，其标志是治疗用光子(X和γ射线)的能量到达百万电子伏特，使肿瘤的局部控制(local control, LC)得到了显着的提高。然而许多病人最终还是死于远处转移，提高LC是否能真正改善病人的长期生存是个问题。充分的证据表明许多恶性肿瘤的局部复发与远处转移相关。局部进展所致死亡的减少以及远处转移发生率的下降，是病人LC提高后长期生存也相应改善的两个原因(1)。
粒子射线如质子、碳离子与光子相比，能提供更佳的剂量学分布。碳离子的质量比质子重，其相对生物效应(relative biological effectiveness,RBE)更高，肿瘤控制率更好。周边正常组织的碳离子受照范围小，因而放射并发症的发生减少，程度减轻。
1、碳离子的特性：物理方面
与光子和快中子剂量随深度呈指数吸收的特性不同，粒子束的能量沉积随穿透深度而增加，在射程的末端，出现一个称为Bragg峰的锐利峰值。峰通常很窄，在80%的水平仅有数毫米；然而剂量很高，数倍于坪区剂量。粒子的射程由入射粒子的能量决定。
碳离子的剂量分布受粒子能量扩展和离散影响的程度比质子要轻。侧向剂量分布的锐利程度(半影)取决于库伦(Coulomb)散射，随粒子能量增加库伦散射减少，半影就相应减小(2)。与质子相比，碳离子在靶区侧方的剂量跌落更为迅速。与质子在峰值以后几乎没有剂量沉积不同，碳离子则有一点因核反应产生的碎片沉积的尾巴剂量。核碎片原子序数低，这一尾巴区域的生物效应很小。
肿瘤的形状和大小不尽相同，初始的Bragg峰非常狭窄和锐利，不能直接用于临床治疗。对这一狭窄的峰进行扩展来适合肿瘤的形状是必然的要求。有两种办法可以满足这种要求：用被动射束传递系统的射束散射方法(beam-scatteringmethod)(2,3)和用主动射束传递系统的射束扫描方法(beam-scanning method)(4)。在射束散射法中，狭窄的峰通过脊形滤过板(ridge filter)形成连续分布的扩展区域，这就是所谓扩展的Bragg峰(spread-outBragg peak, SOBP)，SOBP与肿瘤的大小相对应(图1)。物理剂量的跌落要达到在SOBP区域有等同的细胞杀灭即生物剂量相等的要求，并以此来设计脊形滤过板。为把SOBP精确的“放置”在肿瘤区域，还要组合使用位置调节器、光栅和剂量补偿器。射束扫描法则不然，通过加速器出束能量的调节或使用吸收体改变射束的穿透能力在靶区不同的深度动态移动峰的位置，以此精确的给予充足的适合靶区形状的剂量。
附图. 离子束的剂量分布。在体内电离密度和相对生物效应(RBE) 随深度增加。碳离子的峰区和坪区的RBE的相对比值比质子的相应比值要大。
碳离子的特性：生物方面
随粒子质量的增加，射束进入组织释放能量增大，被称为线性能量传递(linear energy transfer,LET)。光子、电子和质子是稀疏电离辐射，被称为低LET射线；快中子和碳离子是致密电离辐射，被称为高LET射线。用LET评估射线的生物效应，是基于LET增加RBE也增加的原因(6,7)。在这里RBE的定义是，照射条件包括分割次数和受照组织一致时， (产生相同生物效应)两种射线剂量的比。与中子射线的高LET在任何深度保持恒定不同，碳离子的LET随着入射深度逐步增加，在峰的区域达到最大值。从治疗的观点上看，这是一个非常有益的特性，因为碳离子的RBE随着肿瘤区域的深入，变得越大(图1)。
Tepper(8)和Goldstein(9)及其同事研究了不同离子的SOBP不同位置上单一和分次照射后空肠隐窝细胞存活率的RBE值。他们观察到随离子电荷(和质量)的增加，其的生物效应也相应增加。随离子质量的增加，首先观察到峰值区域RBE的增加，然后这种增加扩展到坪区。当不同种类的离子进行比较时，碳离子出现了一个特征性的最高的峰/坪区RBE比，这也被碳离子照射后皮肤的早期反应所证实 (10,11)。
因此碳离子束被认为有物理剂量分布和生物学效应的“最佳平衡”。这点燃了使用碳离子有效治疗体内光子放疗抵抗肿瘤的希望。
通常认为对低LET射线不敏感的肿瘤乏氧细胞的比例高，再氧合模式较差并且放射损伤的内在修复能力较强。增加LET能减少氧增强比(oxygenenhancement ratio, OER)，还减少细胞周期造成的放射敏感性的差异，因而高-LET射线可能使这些肿瘤受益。这提供了使用高LET的碳离子治疗癌症的理论基础。碳离子局部的RBE值可以高达2.0-3.5，这一值与许多因素相关，在治疗计划计算时要充分考虑。
2、碳离子的临床优势：治疗增益比提高
虽然高LET碳离子射线的RBE大于质子和光子等低LET射线的RBE，临床的兴趣点在于(碳离子射线)对肿瘤和正常组织不同效应的存在，对正常组织（的保护）更为看重。在这点上，使用碳离子射线可获得的生物学优势有：放射损伤的修复降低、组织的再增殖受抑、OER的减小和放射敏感性的细胞周期依赖减轻。这些特性在峰值区域时最为显著，结合物理剂量分布的优势，是与质子和光子比碳离子提高了治疗增益比的主要原因。
Batterman等(12)通过研究快中子照射后肺转移瘤的体积倍增时间和RBE值的关系，发现在体积倍增时间长的肿瘤中，快中子的RBE值也大，因此快中子对增殖缓慢的肿瘤如唾液腺肿瘤、前列腺癌和骨软组织肉瘤的RBE比光子要大。以唾液腺肿瘤为例，分割RT的RBE能达到~8.0，而多数正常组织后期损伤的RBE在3.0-3.5的范围。Laramore等(13)总结了快中子放疗能获益的肿瘤类型和其临床特点。这些总结对RBE值较大的碳离子射线同样适用。因此，碳离子能有效地治疗光子放疗抵抗局部进展的肿瘤以及位于关键脏器附近的肿瘤。
大分割的放疗
由于碳离子具备独特的物理和生物特性，使用其进行比常规光子放疗分割次数少的大分割放疗在理论上是可行的。快中子射线的实验证实增加每次分割剂量对肿瘤和正常组织都有降低RBE的趋势，但肿瘤下降的速度没有正常组织下降的快(14)。这些实验支持增加分割剂量，治疗增益比不降反升的假设。碳离子照射的实验也取得了类似的结果(11,15)，这为短程的碳离子大分割放疗的正确性提供了生物学理论基础。
剂量递增临床试验在日本国立放射医学研究所(NationalInstitute of Radiological Sciences, NIRS)已经取得了进展，(大分割)以已达到对I期的肺癌和肝癌，分割次数降低到分别为1次和2次的程度。即使是放疗疗程相对长的头颈部肿瘤、前列腺癌和骨软组织肉瘤，使用碳离子4周内完成16次的根治性放疗也成为可能。现在平均的分割次数和整个疗程的平均时间分别为13次和3周左右，毒性没有增加。
可能抑制转移
Ogata等(19)报道碳离子射线引起的DNA损伤，可能抑制肿瘤细胞的转移能力，抑制了体内实验中肺转移的发生。他们推测抑制转移的原因是碳离子照射双链断裂的DNA的产生比X线照射多。这一发现也被Tamaki等(20)和Akino等(21)所证实。这可能是碳离子的另一优势，当然需要进一步的实验验证。需要考虑的另一重要问题是中子和碳离子放疗后能否导致第二原发肿瘤的发生，然而临床随访资料目前仍欠缺，现在的数据尚不能说明两者是否关联。
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作者：辻井博彦 鎌田正
日本千叶国立放射学研究所粒子研究中心（NIRS）
放射治疗(Radiotherapy, RT)的首要原则，是精确的给予靶区足够的剂量，同时最大限度的减少周围正常组织的损害。放疗的成功很大程度上依赖射线的性质，加速器、治疗计划及其他相关设备的性能。现代RT始于20世纪50年代，其标志是治疗用光子(X和γ射线)的能量到达百万电子伏特，使肿瘤的局部控制(local control, LC)得到了显着的提高。然而许多病人最终还是死于远处转移，提高LC是否能真正改善病人的长期生存是个问题。充分的证据表明许多恶性肿瘤的局部复发与远处转移相关。局部进展所致死亡的减少以及远处转移发生率的下降，是病人LC提高后长期生存也相应改善的两个原因(1)。
粒子射线如质子、碳离子与光子相比，能提供更佳的剂量学分布。碳离子的质量比质子重，其相对生物效应(relative biological effectiveness,RBE)更高，肿瘤控制率更好。周边正常组织的碳离子受照范围小，因而放射并发症的发生减少，程度减轻。
1、碳离子的特性：物理方面
与光子和快中子剂量随深度呈指数吸收的特性不同，粒子束的能量沉积随穿透深度而增加，在射程的末端，出现一个称为Bragg峰的锐利峰值。峰通常很窄，在80%的水平仅有数毫米；然而剂量很高，数倍于坪区剂量。粒子的射程由入射粒子的能量决定。
碳离子的剂量分布受粒子能量扩展和离散影响的程度比质子要轻。侧向剂量分布的锐利程度(半影)取决于库伦(Coulomb)散射，随粒子能量增加库伦散射减少，半影就相应减小(2)。与质子相比，碳离子在靶区侧方的剂量跌落更为迅速。与质子在峰值以后几乎没有剂量沉积不同，碳离子则有一点因核反应产生的碎片沉积的尾巴剂量。核碎片原子序数低，这一尾巴区域的生物效应很小。
肿瘤的形状和大小不尽相同，初始的Bragg峰非常狭窄和锐利，不能直接用于临床治疗。对这一狭窄的峰进行扩展来适合肿瘤的形状是必然的要求。有两种办法可以满足这种要求：用被动射束传递系统的射束散射方法(beam-scatteringmethod)(2,3)和用主动射束传递系统的射束扫描方法(beam-scanning method)(4)。在射束散射法中，狭窄的峰通过脊形滤过板(ridge filter)形成连续分布的扩展区域，这就是所谓扩展的Bragg峰(spread-outBragg peak, SOBP)，SOBP与肿瘤的大小相对应(图1)。物理剂量的跌落要达到在SOBP区域有等同的细胞杀灭即生物剂量相等的要求，并以此来设计脊形滤过板。为把SOBP精确的“放置”在肿瘤区域，还要组合使用位置调节器、光栅和剂量补偿器。射束扫描法则不然，通过加速器出束能量的调节或使用吸收体改变射束的穿透能力在靶区不同的深度动态移动峰的位置，以此精确的给予充足的适合靶区形状的剂量。
附图. 离子束的剂量分布。在体内电离密度和相对生物效应(RBE) 随深度增加。碳离子的峰区和坪区的RBE的相对比值比质子的相应比值要大。
碳离子的特性：生物方面
随粒子质量的增加，射束进入组织释放能量增大，被称为线性能量传递(linear energy transfer,LET)。光子、电子和质子是稀疏电离辐射，被称为低LET射线；快中子和碳离子是致密电离辐射，被称为高LET射线。用LET评估射线的生物效应，是基于LET增加RBE也增加的原因(6,7)。在这里RBE的定义是，照射条件包括分割次数和受照组织一致时， (产生相同生物效应)两种射线剂量的比。与中子射线的高LET在任何深度保持恒定不同，碳离子的LET随着入射深度逐步增加，在峰的区域达到最大值。从治疗的观点上看，这是一个非常有益的特性，因为碳离子的RBE随着肿瘤区域的深入，变得越大(图1)。
Tepper(8)和Goldstein(9)及其同事研究了不同离子的SOBP不同位置上单一和分次照射后空肠隐窝细胞存活率的RBE值。他们观察到随离子电荷(和质量)的增加，其的生物效应也相应增加。随离子质量的增加，首先观察到峰值区域RBE的增加，然后这种增加扩展到坪区。当不同种类的离子进行比较时，碳离子出现了一个特征性的最高的峰/坪区RBE比，这也被碳离子照射后皮肤的早期反应所证实 (10,11)。
因此碳离子束被认为有物理剂量分布和生物学效应的“最佳平衡”。这点燃了使用碳离子有效治疗体内光子放疗抵抗肿瘤的希望。
通常认为对低LET射线不敏感的肿瘤乏氧细胞的比例高，再氧合模式较差并且放射损伤的内在修复能力较强。增加LET能减少氧增强比(oxygenenhancement ratio, OER)，还减少细胞周期造成的放射敏感性的差异，因而高-LET射线可能使这些肿瘤受益。这提供了使用高LET的碳离子治疗癌症的理论基础。碳离子局部的RBE值可以高达2.0-3.5，这一值与许多因素相关，在治疗计划计算时要充分考虑。
2、碳离子的临床优势：治疗增益比提高
虽然高LET碳离子射线的RBE大于质子和光子等低LET射线的RBE，临床的兴趣点在于(碳离子射线)对肿瘤和正常组织不同效应的存在，对正常组织（的保护）更为看重。在这点上，使用碳离子射线可获得的生物学优势有：放射损伤的修复降低、组织的再增殖受抑、OER的减小和放射敏感性的细胞周期依赖减轻。这些特性在峰值区域时最为显著，结合物理剂量分布的优势，是与质子和光子比碳离子提高了治疗增益比的主要原因。
Batterman等(12)通过研究快中子照射后肺转移瘤的体积倍增时间和RBE值的关系，发现在体积倍增时间长的肿瘤中，快中子的RBE值也大，因此快中子对增殖缓慢的肿瘤如唾液腺肿瘤、前列腺癌和骨软组织肉瘤的RBE比光子要大。以唾液腺肿瘤为例，分割RT的RBE能达到~8.0，而多数正常组织后期损伤的RBE在3.0-3.5的范围。Laramore等(13)总结了快中子放疗能获益的肿瘤类型和其临床特点。这些总结对RBE值较大的碳离子射线同样适用。因此，碳离子能有效地治疗光子放疗抵抗局部进展的肿瘤以及位于关键脏器附近的肿瘤。
大分割的放疗
由于碳离子具备独特的物理和生物特性，使用其进行比常规光子放疗分割次数少的大分割放疗在理论上是可行的。快中子射线的实验证实增加每次分割剂量对肿瘤和正常组织都有降低RBE的趋势，但肿瘤下降的速度没有正常组织下降的快(14)。这些实验支持增加分割剂量，治疗增益比不降反升的假设。碳离子照射的实验也取得了类似的结果(11,15)，这为短程的碳离子大分割放疗的正确性提供了生物学理论基础。
剂量递增临床试验在日本国立放射医学研究所(NationalInstitute of Radiological Sciences, NIRS)已经取得了进展，(大分割)以已达到对I期的肺癌和肝癌，分割次数降低到分别为1次和2次的程度。即使是放疗疗程相对长的头颈部肿瘤、前列腺癌和骨软组织肉瘤，使用碳离子4周内完成16次的根治性放疗也成为可能。现在平均的分割次数和整个疗程的平均时间分别为13次和3周左右，毒性没有增加。
可能抑制转移
Ogata等(19)报道碳离子射线引起的DNA损伤，可能抑制肿瘤细胞的转移能力，抑制了体内实验中肺转移的发生。他们推测抑制转移的原因是碳离子照射双链断裂的DNA的产生比X线照射多。这一发现也被Tamaki等(20)和Akino等(21)所证实。这可能是碳离子的另一优势，当然需要进一步的实验验证。需要考虑的另一重要问题是中子和碳离子放疗后能否导致第二原发肿瘤的发生，然而临床随访资料目前仍欠缺，现在的数据尚不能说明两者是否关联。
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