国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”

  CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  近期,国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样,也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法更好的治疗效果。

  近日,南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。在实体瘤治疗方面,我国科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日,CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。

  CAR-T疗法这样对战肿瘤

  CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法,它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能,形成对抗肿瘤的“生力军”,从而达到消灭肿瘤的效果。

  “CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来,分离得到T细胞,然后在实验室里进行CAR-T的制备,制备完成后要进行大批量的扩增,得到大量的CAR-T后,再输回病人体内,来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。

  CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等,它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统,将它的潜能再次重建并释放出来,对肿瘤细胞的清除,理论上将达到更好的效果。

  目前,CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来,对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍,全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验,其中284个位于中国,仅次于美国,我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。

  然而,用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先,与药品不同,细胞制品需要培养,而且由于有生命周期,其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次,细胞产品生产批量通常较小,生产组织模式相对灵活,标准化相对困难。此外,安全性方面,细胞治疗的材料来源于人体,存在可能含有传染病病原体等风险。

  1月6日,国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录(征求意见稿)》意见的公告,旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产,培育细胞治疗领域健康发展的环境。

  肿瘤治疗“新贵”仍有待完善

  2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市,分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液,CAR-T产品在中国实现“破冰”。

  今年,传奇生物带来更好的治疗数据,经西达基奥仑赛治疗后总缓解率(经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例)为98%,完全缓解率为83%。有分析认为,这一结果让业界眼前一亮,优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma,后者的总缓解率为72%,完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体(CAR)的设计,资料显示,西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体,其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。

  创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。

  但在大范围的临床使用中,这些“新贵”本身的缺陷依旧存在,例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前,获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。

  关于CAR-T疗法的不足,中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方:一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法,要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤,CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”(CD19)的细胞,但人体内正常细胞也有“带痦子”的,B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上,病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。

  此外,更令不少癌友失望的是,CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤,没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破,需要解决诸多问题,其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外,CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制,能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。

  尽管实体瘤治疗没有成功先例,但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年,实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验,临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示,在这些试验中涵盖了很多技术探索,中国的研究数量仅次于美国。

  科济药业针对实体瘤(胃癌)的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示,我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存(治疗后,从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间),而其他疗法的这一数据为2个月,显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示,该靶点2016年才开始被广泛关注,我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。

  瞄准新靶点,领跑新赛道,我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验,有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。

  治疗肿瘤新方法不断问世

  “一直以来,小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释,这些药物在不断迭代和完善,目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。

  人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药,通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤,例如吉非替尼、伏美替尼等。

  “泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多,例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。

  一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来,耦合形成一个药物,它既有单抗的靶向性,也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍,药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合,进入细胞内,释放细胞毒素,杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。

  此外,与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法,近年来也不断成熟。例如,CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤,它与T细胞相比起效更快速,无需使用患者自己的细胞,可以使用异体NK细胞。

  2021年11月11日,国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。

  经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月,美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示,CAR-M可进入实体瘤中,在肿瘤环境中生存,并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。

  治疗肿瘤,创新疗法层出不穷,但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进,需要严谨、系统的临床试验,甚至是不断反复地磨合调整。

  “创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验,研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。

  来源:科技日报

农村是现在好多人向往的地方,农村人朴实、善良,空气也是很好的,让大城市里的人现在都回农村发展,而农村剧现在也很受人们的追捧。
说到农村剧我就不提一个人“农村剧一姐”但是也有喜欢称她为“励志姐”王茜华,她演的 最多的是农村戏,内容都很励志正能量真的是很深入人心。
王茜华如何与艺术结缘
王茜华出生于1970年陕西西安,西安是一个历史名城,现在被评选为“世界十大名城古都”之一。
小时候的王茜华就喜欢表演,在电影院长大,看完电影就跟小朋友演一遍,后来父亲发现她比较喜欢文艺,父亲从报纸上看西安艺校招生的时候,就找人给王茜华做辅导,学小品、练朗诵,经过不懈的努力最终进入了艺校,毕业后被分配到西安儿艺,在这期间还出演《牛子厚与富连城》 电视剧《和平年代》和张丰毅和林永健合作,因为个子高的原因,童剧里只能演大人,为了寻找更广泛的空间,工作一年的王茜华在1996年报考了上海戏剧学院,在面试表演中王茜华以优异的成绩,得到老师的一致好评,进入上海戏剧学院在校期间因为成绩优异还多次获得奖学金。
王茜华第一次触电兴奋到睡不着觉
《古今大战秦俑情》导演张艺谋,去学校找演员的时候看上王茜华,当时学校不让拍戏、电影,王茜华又不舍这次机会的就偷偷请假去了,拍戏的时候王茜华特别认真,也觉得神圣极了,拍了一个星期,晚上拍完白天也睡不着,却在里面只显了一秒钟,这也给了她第一次触电的机会。
也因为这一次的接触,让在读大学期间的王茜华一度还想辍学,觉得年龄比较大在不成名就没有机会,想去当一个北漂,但是老师的一番话让她又让她获得了动力(我不是把你当明星招,而是当艺术家招的)有了这四年的在舞台上的磨练表演功底,毕业后她得到北京人艺的老师赏识(人生艺术的殿堂),成为了一句话剧演员,而第一次登台的经历,对王茜华来说重要又难忘。
2001年王茜华因一部戏红遍大江南北
毕业后的王茜华,很幸运的遇到了他的恩人张晓春导演,和孙涛合作拍摄的《当家的女人》饰演女主角张菊香,每一个镜头都是真实的从不用替身,比如背砖、担水、为了角色拼尽全力,就是这样认真敬业的精彩的表演深受观众喜爱,让王茜华一举摘得飞天优秀女演员大奖,成为红遍大江南北的当红明星,不知道大家是否记得王茜华也上过春晚的舞台,和孙涛合作小品《摊上事儿了》对此事,王茜华对孙涛很是感谢。
当红王茜华在接受访谈的时候,谈到他对角色的理解的时候,说到自己是城乡结合部的,爷爷奶奶是农村的,寒暑假会回去待一段时间,就是有了这段时光,让她对农村有了很深的印象,演戏全凭着小时候那段记忆,才能驾驭农村戏。
从这部戏火了之后,王茜华就再也跟农村剧分不开了,《镇长》和《女人的村庄》,斩获电视金鹰奖,每一部都把角色诠释的近乎完美,给观众留下了很深的印象,被称为中国的傲骨贤妻。
王茜华想过转型但是没有成功
出演这么多农村剧的王茜华,也想转型突破一下自己,从这个“农村专业户”的框架走出来,导演却说农村媳妇有收视把握,大家也都很喜欢你,城里人就不一定受大家喜爱,但是王茜华还是想改变一下,结果可想而知,王茜华性格也是很要强的人,为了尝试新的角色,她开始不接农村戏,结果还是不尽人意,不是没人找就是被替角,从那之后就打消了这个念头。
从艺多年谈人生两次巨大打击
看着从艺多年一帆风顺,实则不然,王茜华在一次节目中说到,有两次换角色第一次是97年《北方的故事》中,原定是王茜华演出 ,在苦练角色一个星期后,接到通知女主角换成梅婷,只因梅婷为戏退学感动了导演,第二次是《军歌嘹亮》,同样为苦练剧角色,减肥锻炼身体到只吃黄瓜西红柿,可还是被无情的换成陈小艺,原因是没有陈小艺名气大,多年后提到当时的状况,王茜华还是忍不住落泪。
从艺多年后王茜华,首次谈到从艺中的经历
有几年很摇摆,别人演一部演就大红大紫了,自己演了那么多农村戏,为什么别人连她叫什么都不知道呢就是脸熟,说的都剧中角色名字,“这不是二柱媳妇嘛 这不是那张菊香嘛 ”都喜欢的不行了就是不知道她叫什么,后来慢慢的自己就想明白了,自己的职业就是演员,职责就是演戏,把戏演好就很好,不一定非得让别人知道你是谁,到后来就慢慢享受这个过程,这是也是大家对她的认可,只要大家喜欢,她就一直演,演到老,演到演不动为止,连主持人都夸赞,这才是真正的艺术家。
事业上的王茜华相对来说也是非常成功的,感情的道路是否也是一路平坦呢?
王茜华有过两次婚姻
第一个老公是“海归”德国留学生,叫周京,父母是北京的教授,人长的也非常帅气,相识后两人相谈甚欢,没多久就结婚,因为中西文化的差异,让这段婚姻就很快走到了尽头。
第一段婚姻结束后,让王茜华对感情变得谨慎小心,她开始专心发展自己的事业,直到遇到第二任丈夫沈航,也是这个男人成就了现在的王茜华。
沈航原名沈行,毕业于中央戏剧学院,是一名演员也是一名导演,导演的作品有《岁岁年年柿柿红》《黄大妮》《九九》等优秀作品。
两人也是因戏结缘,2009年和沈航首次合作《胡杨的女人》两人当时见面还发生下一段小插曲,当同事介绍说这是王茜华,而沈航就好不屑看了她一眼,就让王茜华对沈航印象特别不好,觉得这个人孤傲不好相处。
而让她对沈航另眼相看是在拍戏的时候,七八月份还穿着厚厚蒙古袍,都热的不行而沈航却一点不吝啬他的力气,把脸贴在土地上蹭来蹭去,看到这儿让王茜华大为吃惊,觉得这个人拍戏怎么这么玩命 ,就是如此敬业的沈航,让王茜华对沈航有了新的认识,二人因戏生情,在剧中有一段是王茜华拿着哈达唱着歌的桥段,从那开始沈航被王茜华所吸引,喜爱上这个女人,从剧中走到现实。
但两人的感情也出现了短暂的冷淡期,王茜华决定分开冷静一下,分开四个月后王茜华最后还是觉得追回沈航,当即跑到沈航剧组去探班,最终感动了沈航,2011年相识快两年,这一年王茜华步入不惑之年,对于这段来之不易的感情王茜华倍感珍惜,在剧组拍摄记录现场的时候,王茜华说到到现在心里还是有一个疙瘩,就是很遗憾自己没穿过婚纱,现场王茜华大胆问沈航,导演你在生活中有没有办过婚礼,而沈航回了她一句,“多说工作上的事,少说私人的事”。随后还是给了王茜华一个肯定的答案是,肯定要办一定会办,让现场的王茜华高兴的止不住大笑,随后也调侃自己,“借你们的机器我终于有一个承诺了”。两人就这样走到现在,2011年两人结婚,就是现在提到老公,王茜华也是一脸的甜蜜,觉得老公太招人了。
婚后王茜华也为丈夫生下了一生儿女,成为人生的赢家,被丈夫宠着幸福的生活着,但事业上两人还互相帮衬着,王茜华为支持老公,推掉了和王学坼合作的《姥爷的抗争》,而参演沈航导演的《保卫子孙》王茜华在里面饰演的周小容本来戏份就少,被严苛的老公又删减了好多,这让王茜华很是生气,现场大喊,“我以后再也不当他的演员”。
而就在你觉得圆满幸福的时候,老天爷总会给你一个意外,王茜华身体每况愈下病了,在拍《小麦进城》的时候,好多网友就说了王茜华是为戏增肥了还是发胖,在一次采访中王茜华做出了回应,是消化系统受损,得了甲状腺,药物治疗中才一直发胖。
在最近一部戏《岁岁年年柿柿红》中的形象,已经回恢复了好多,看起来依然很漂亮,并承诺粉丝还会在拿出好的农村剧呈现给大家
如今50岁的王茜华,在丈夫和家人的照顾下,被宠成了小公主,积极健身逐渐恢复成往日的模样,结婚九年浪漫不减当年,如同现在的青年小夫妻似的,若不是王茜华的努力,也许也没有这段浪漫爱情的开始,这样的幸福属实让人羡慕啊!

【筹建中的新大学,已获支持建国家“双一流”!】

近日,深圳市人民政府发布《关于印发大鹏新区国民经济和社会发展第十四个五年规划和二〇三五年远景目标纲要的通知》。

文件提到,整合全市高校海洋学科资源,吸引国内外知名海洋院校开展合作办学,加快推进深圳海洋大学组建工作;支持深圳海洋大学建设世界一流大学和一流学科。

(via:深圳市政府)


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