#严浩翔[超话]#“耳机里是听腻了的歌，严浩翔是不努力就见不到的人”
“阿严，好想见你一面啊，我说的不是手机里的你”
“小少爷，即使你不在我身边，也要平平安安和幸福”
“严浩翔像光一样打进我平淡普通的青春里”
“遇见严浩翔，原本长满藤蔓和荆棘的心，开了一朵玫瑰”
“晚霞与玫瑰共绘浪漫，阿严是我藏在心里的爱意泛滥”
“日落是浪漫的代言河，严浩翔是我心动的代名词”
“我连一篇500字的作文都懒得写，就在这里给你写一大堆掏心窝子的话，你说我图什么呢？”
“严浩翔，干干净净放在心尖上的宝贝，平平安安，健康快乐就好”
“阿严，外界的声音都是参考，不喜欢我们就不参考”
“过去不该是伤疤，如果你愿意，记得打给尾号6208”
“在这暧昧横生的年代，我真的好爱严浩翔”
真的好想你啊…
“明年，小严就是大学生了，在这闭关期间，想他想得快发疯了”
“不求他发光发亮，只求他在发光的同时，注意自己的身体”
“光鲜亮丽的背后，是无穷的努力，阿严，有时候想到你的经历，真的会流泪”
“我真的真的好爱你啊…”
“打着追星的名号，对你动了真心，明知不可能，却还是傻傻地爱着你”
“阿严，我不怕万难，我只怕万难之后没有你”
“他的看我的眼神里满是深情，却唯独没有一丝爱意”
“太阳不是一时落山，我爱严浩翔也不是一时兴起”
“我因为我热爱的东西而感到快乐，那就足够了；即使可能因为热爱会难受，那也没关系”——严浩翔
“很荣幸能够成为你的春天，希望你能够很快拥抱那个美好的春天 ”——严浩翔
“最害怕时间不够吧，怕时间不够我进步，怕时间不够让我来给大家呈现自己”——严浩翔
“造谣辱骂本身就是错误的事情，希望大家不要这么去做。不论是现实中还是网络上，都要为自己说出的话负责”——严浩翔
“关上自己的房门 ，事情只能记一半，把笑脸留给他人，眼泪只给自己看”——严浩翔
“不管未来将会多么艰难，都要记得抬头看看在眼前的璀璨星海”——严浩翔
“我觉得你只要把事情做好的话，你想干什么都可以；但是事情没做好你就想去干别的事的话，我就会觉得是不是有点好高骛远”——严浩翔
“厚积薄发看我如何一鸣惊人，拿下胜利在努力的每个清晨”——严浩翔
“未来的严浩翔一定是最有担当最有责任感的人”——严浩翔
“活在当下，因为现在活得开心，以后肯定也不会差”——严浩翔
“我希望我能和你一起奔跑，即使受了伤，我出现了一些意外状况但没关系，你不用担心我，我依然能跟上你的脚步”——严浩翔
“学会做好自己，没有人会对你宽容”——严浩翔
“一些恐惧的东西，在你成长之后，其实都会被打破”——严浩翔
“我会把苦难当乐趣，既然选择这条路，我会一直走下去”——严浩翔
“活在当下，因为现在活的开心，以后肯定也不会差”——严浩翔
“我曾叛逆过迷茫过被贬低 但决心要闯出一番天地 我迷路在原地 朋友离我远去 我把苦难当乐趣 乐此不疲 暴雨之后总会有彩虹”——严浩翔
“惊讶我的说唱功底比是你好几倍 因为当我努力那些时候而你还在睡 怨天尤人上夭怎么会给你机会 把握在手只属于我所以你不配”——严浩翔
“阿严，世界欠我一个你，是世界欠的，是你”
“我深知这是我一个人的困局，那又如何，我愿意把整颗心都给严浩翔”
“阿严，世上美好的东西太多，立秋傍晚从河对岸吹来的风和笑起来要命的你”
“就是那个大哥哥，他叫严浩翔，是姐姐的整个世界”
“我没有及时止损的勇气，只想奋不顾身的去爱严浩翔”
“一定要文采斐然吗？我磕磕绊绊，叙意不清的语词也是爱啊，我真的很爱严浩翔”
“笨蛋阿严，下辈子记得牵紧我的手带我回家”
“阿严，如果世界听不明白，那我捂着耳朵继续爱你”
“阿严，听我把情话说完，带走我的思念吧”
“对不起啊，阿严，你出道的时候没有一票是我投的，所以从今往后我的每一票都只会是你”
“如果你182左右、欧式大双、冷白皮、衣品好、教养高、会英语、会韩语、rap贼溜、喜欢太上老君、奥特曼、喜欢皮卡丘，那我对你无话可说”
“严浩翔，祝你快乐的人太多了，那就趁现在，祝我能陪你到每个结尾”
“下次去见阿严的时候记得穿白裙子，这样也算悄悄嫁给他一次了”
“阿严，有机会看樱花吧，一起邂逅这盛大的浪漫”
“该怎么形容严浩翔呢？是凌晨三点的海，还是闭上眼睛的爱？”
“山城的雾该散了，我们的冬天到了，我的意思是，严浩翔，我们该见面了”
“加拿大的狮子温柔至极，严浩翔的浪漫至死不渝”
“错过了拉小提琴的展逸文，就别再错过唱rap的严浩翔了”
“加拿大的狮子回来后仍是最初的王”
“严，她们都在为帅哥而尖叫，而我看向操场，觉得这时候你应该在我身边”
“我真的真的好想见你一面啊…”
“阿严，好想见你一面啊，我说的不是手机里的你”
“小少爷，即使你不在我身边，也要平平安安和幸福”
“严浩翔像光一样打进我平淡普通的青春里”
“遇见严浩翔，原本长满藤蔓和荆棘的心，开了一朵玫瑰”
“晚霞与玫瑰共绘浪漫，阿严是我藏在心里的爱意泛滥”
“日落是浪漫的代言河，严浩翔是我心动的代名词”
“我连一篇500字的作文都懒得写，就在这里给你写一大堆掏心窝子的话，你说我图什么呢？”
“严浩翔，干干净净放在心尖上的宝贝，平平安安，健康快乐就好”
“阿严，外界的声音都是参考，不喜欢我们就不参考”
“过去不该是伤疤，如果你愿意，记得打给尾号6208”
“在这暧昧横生的年代，我真的好爱严浩翔”
真的好想你啊…
“明年，小严就是大学生了，在这闭关期间，想他想得快发疯了”
“不求他发光发亮，只求他在发光的同时，注意自己的身体”
“光鲜亮丽的背后，是无穷的努力，阿严，有时候想到你的经历，真的会流泪”
“我真的真的好爱你啊…”
“打着追星的名号，对你动了真心，明知不可能，却还是傻傻地爱着你”
“阿严，我不怕万难，我只怕万难之后没有你”
“他的看我的眼神里满是深情，却唯独没有一丝爱意”
“太阳不是一时落山，我爱严浩翔也不是一时兴起”
“我因为我热爱的东西而感到快乐，那就足够了；即使可能因为热爱会难受，那也没关系”——严浩翔
“很荣幸能够成为你的春天，希望你能够很快拥抱那个美好的春天 ”——严浩翔
“最害怕时间不够吧，怕时间不够我进步，怕时间不够让我来给大家呈现自己”——严浩翔
“造谣辱骂本身就是错误的事情，希望大家不要这么去做。不论是现实中还是网络上，都要为自己说出的话负责”——严浩翔
“关上自己的房门 ，事情只能记一半，把笑脸留给他人，眼泪只给自己看”——严浩翔
“不管未来将会多么艰难，都要记得抬头看看在眼前的璀璨星海”——严浩翔
“我觉得你只要把事情做好的话，你想干什么都可以；但是事情没做好你就想去干别的事的话，我就会觉得是不是有点好高骛远”——严浩翔
“厚积薄发看我如何一鸣惊人，拿下胜利在努力的每个清晨”——严浩翔
“未来的严浩翔一定是最有担当最有责任感的人”——严浩翔
“活在当下，因为现在活得开心，以后肯定也不会差”——严浩翔
“我希望我能和你一起奔跑，即使受了伤，我出现了一些意外状况但没关系，你不用担心我，我依然能跟上你的脚步”——严浩翔
“学会做好自己，没有人会对你宽容”——严浩翔
“一些恐惧的东西，在你成长之后，其实都会被打破”——严浩翔
“我会把苦难当乐趣，既然选择这条路，我会一直走下去”——严浩翔
“活在当下，因为现在活的开心，以后肯定也不会差”——严浩翔
“我曾叛逆过迷茫过被贬低 但决心要闯出一番天地 我迷路在原地 朋友离我远去 我把苦难当乐趣 乐此不疲 暴雨之后总会有彩虹”——严浩翔
“惊讶我的说唱功底比是你好几倍 因为当我努力那些时候而你还在睡 怨天尤人上夭怎么会给你机会 把握在手只属于我所以你不配”——严浩翔
“阿严，世界欠我一个你，是世界欠的，是你”
“我深知这是我一个人的困局，那又如何，我愿意把整颗心都给严浩翔”
“阿严，世上美好的东西太多，立秋傍晚从河对岸吹来的风和笑起来要命的你”
“就是那个大哥哥，他叫严浩翔，是姐姐的整个世界”
“我没有及时止损的勇气，只想奋不顾身的去爱严浩翔”
“一定要文采斐然吗？我磕磕绊绊，叙意不清的语词也是爱啊，我真的很爱严浩翔”
“笨蛋阿严，下辈子记得牵紧我的手带我回家”
“阿严，如果世界听不明白，那我捂着耳朵继续爱你”
“阿严，听我把情话说完，带走我的思念吧”
“对不起啊，阿严，你出道的时候没有一票是我投的，所以从今往后我的每一票都只会是你”
“如果你182左右、欧式大双、冷白皮、衣品好、教养高、会英语、会韩语、rap贼溜、喜欢太上老君、奥特曼、喜欢皮卡丘，那我对你无话可说”
“严浩翔，祝你快乐的人太多了，那就趁现在，祝我能陪你到每个结尾”
“下次去见阿严的时候记得穿白裙子，这样也算悄悄嫁给他一次了”
“阿严，有机会看樱花吧，一起邂逅这盛大的浪漫”
“该怎么形容严浩翔呢？是凌晨三点的海，还是闭上眼睛的爱？”
“山城的雾该散了，我们的冬天到了，我的意思是，严浩翔，我们该见面了”
“加拿大的狮子温柔至极，严浩翔的浪漫至死不渝”
“错过了拉小提琴的展逸文，就别再错过唱rap的严浩翔了”
“加拿大的狮子回来后仍是最初的王”
“严，她们都在为帅哥而尖叫，而我看向操场，觉得这时候你应该在我身边”
“我真的真的好想见你一面啊…”
#bts[超话]# 昨天到今天经过各方人员的努力，我终于搞清楚了事情的原委@My_Minimoni https://t.cn/A6tsBwNP
1.图1-4一共是11张卡，不是我们的所谓的go抽的，是她的朋友去抽的，请问你昨天自己说的你打Uber亲自去抽的卡，路费都不够，是怎么来的？靠幻想吗？
2. 一共12张卡 111233345556 ，代抽自己的是5所以拿走一张5换了7 ，自留了（可以理解，但是这个不该提前说一下吗）变成11张卡11123334556 ，但是给我们看的只有十张卡是1112333456（自己拿走了5），你挺会打算的啊（这个我不挂，因为是另一个go，人家也没做错什么）
3.图5-6:在我们的事情发生之后（就是说我倒卖5卡），有一个买家在群里想看看抽签小程序结果截图，她单独私聊发截图说6还在可以重新抽？？？？怎么我早上深情呼唤6被谁抽到了不理我？
4. 图5-6:抽签被抽走5张卡之后，余12336关掉抽签告诉该买家（买了4张卡）你的是1233 6被别人抽到了（这里自己拿走6）…你可真会打算（还好你的如意算盘没打好）
5. 图5和图7:答应该买家可以3换5，并且该买家表示可以收5 go在群里还说她扣掉的5卡会500卖 但go扣掉5卡以后没有第一时间询问买家换5和收5 而是在别的群出卡，你怎么不缺钱不是吗，不是说的送朋友吗？怎么给你750元的都是朋友吗？
6.图8-10你给我说你只有几个小时的时间里，没有时间帮我寄卡，要回加拿大，我同意了，然后跟另一个人你就是下午4点的飞机，你怎么练了分身术吗？一天飞两次？
你是代抽（勉强这样称呼），不是卖卡的人，我自己抽到的5，你发现可以更高价卖，你就冠冕堂皇的扣我的卡，怎么你卖5卡不说你参与了高价倒卖的过程了？在别的群说我是你熟人，帮我买卡，利用你赚钱，卖惨，看样子5卡是我指定了吗？全过程私藏5卡 私藏6卡 扣15卡 倒卖5卡，你做齐了啊，加拿大这么教育你的吗，你可真是太会了….
这个人我必须要狠狠挂死你，还好意思在别的群里说我利用你，拿你赚钱，还真的是又当又立，必须要把你的微博再挂一次！
1.图1-4一共是11张卡，不是我们的所谓的go抽的，是她的朋友去抽的，请问你昨天自己说的你打Uber亲自去抽的卡，路费都不够，是怎么来的？靠幻想吗？
2. 一共12张卡 111233345556 ，代抽自己的是5所以拿走一张5换了7 ，自留了（可以理解，但是这个不该提前说一下吗）变成11张卡11123334556 ，但是给我们看的只有十张卡是1112333456（自己拿走了5），你挺会打算的啊（这个我不挂，因为是另一个go，人家也没做错什么）
3.图5-6:在我们的事情发生之后（就是说我倒卖5卡），有一个买家在群里想看看抽签小程序结果截图，她单独私聊发截图说6还在可以重新抽？？？？怎么我早上深情呼唤6被谁抽到了不理我？
4. 图5-6:抽签被抽走5张卡之后，余12336关掉抽签告诉该买家（买了4张卡）你的是1233 6被别人抽到了（这里自己拿走6）…你可真会打算（还好你的如意算盘没打好）
5. 图5和图7:答应该买家可以3换5，并且该买家表示可以收5 go在群里还说她扣掉的5卡会500卖 但go扣掉5卡以后没有第一时间询问买家换5和收5 而是在别的群出卡，你怎么不缺钱不是吗，不是说的送朋友吗？怎么给你750元的都是朋友吗？
6.图8-10你给我说你只有几个小时的时间里，没有时间帮我寄卡，要回加拿大，我同意了，然后跟另一个人你就是下午4点的飞机，你怎么练了分身术吗？一天飞两次？
你是代抽（勉强这样称呼），不是卖卡的人，我自己抽到的5，你发现可以更高价卖，你就冠冕堂皇的扣我的卡，怎么你卖5卡不说你参与了高价倒卖的过程了？在别的群说我是你熟人，帮我买卡，利用你赚钱，卖惨，看样子5卡是我指定了吗？全过程私藏5卡 私藏6卡 扣15卡 倒卖5卡，你做齐了啊，加拿大这么教育你的吗，你可真是太会了….
这个人我必须要狠狠挂死你，还好意思在别的群里说我利用你，拿你赚钱，还真的是又当又立，必须要把你的微博再挂一次！
国产CAR-T产品向实体瘤下“战书”
CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
近期，国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样，也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的治疗效果。
近日，南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在实体瘤治疗方面，我国科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日，CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。
CAR-T疗法这样对战肿瘤
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能，形成对抗肿瘤的“生力军”，从而达到消灭肿瘤的效果。
“CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来，分离得到T细胞，然后在实验室里进行CAR-T的制备，制备完成后要进行大批量的扩增，得到大量的CAR-T后，再输回病人体内，来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。
CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等，它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统，将它的潜能再次重建并释放出来，对肿瘤细胞的清除，理论上将达到更好的效果。
目前，CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来，对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍，全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验，其中284个位于中国，仅次于美国，我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。
然而，用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先，与药品不同，细胞制品需要培养，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次，细胞产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，标准化相对困难。此外，安全性方面，细胞治疗的材料来源于人体，存在可能含有传染病病原体等风险。
1月6日，国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见的公告，旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产，培育细胞治疗领域健康发展的环境。
肿瘤治疗“新贵”仍有待完善
2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市，分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，CAR-T产品在中国实现“破冰”。
今年，传奇生物带来更好的治疗数据，经西达基奥仑赛治疗后总缓解率（经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例）为98%，完全缓解率为83%。有分析认为，这一结果让业界眼前一亮，优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma，后者的总缓解率为72%，完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体（CAR）的设计，资料显示，西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。
创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。
但在大范围的临床使用中，这些“新贵”本身的缺陷依旧存在，例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前，获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。
关于CAR-T疗法的不足，中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方：一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”（CD19）的细胞，但人体内正常细胞也有“带痦子”的，B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。
此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外，CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制，能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。
尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年，实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验，临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示，在这些试验中涵盖了很多技术探索，中国的研究数量仅次于美国。
科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存（治疗后，从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间），而其他疗法的这一数据为2个月，显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示，该靶点2016年才开始被广泛关注，我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。
瞄准新靶点，领跑新赛道，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
治疗肿瘤新方法不断问世
“一直以来，小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释，这些药物在不断迭代和完善，目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。
人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药，通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。
“泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多，例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。
一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来，耦合形成一个药物，它既有单抗的靶向性，也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍，药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合，进入细胞内，释放细胞毒素，杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。
此外，与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，近年来也不断成熟。例如，CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤，它与T细胞相比起效更快速，无需使用患者自己的细胞，可以使用异体NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。
经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月，美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示，CAR-M可进入实体瘤中，在肿瘤环境中生存，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。
治疗肿瘤，创新疗法层出不穷，但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进，需要严谨、系统的临床试验，甚至是不断反复地磨合调整。
“创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验，研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。
来源：科技日报
CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。通过瞄准新靶点并持续跟踪，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
近期，国内研发力量不仅为中国新药创制的国际化做出榜样，也给出了肿瘤嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法更好的治疗效果。
近日，南京传奇生物与美国强生公司合作的CAR-T产品西达基奥仑赛获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。在实体瘤治疗方面，我国科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041在全球范围内率先获得FDA、中国国家药监局、加拿大卫生部的临床试验批准。近日，CT041在我国进行的确证性Ⅱ期临床试验在北京肿瘤医院完成首例患者入组。
CAR-T疗法这样对战肿瘤
CAR-T疗法是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法，它通过对T细胞加装体外基因元器件或重启其免疫杀伐功能，形成对抗肿瘤的“生力军”，从而达到消灭肿瘤的效果。
“CAR-T疗法首先要将病人的血液抽出来，分离得到T细胞，然后在实验室里进行CAR-T的制备，制备完成后要进行大批量的扩增，得到大量的CAR-T后，再输回病人体内，来杀伤肿瘤细胞。”中国工程院院士、中国医学科学院肿瘤医院教授徐兵河简要介绍了CAR-T疗法的实施过程。
CAR-T疗法的成功之处在于“借力打力”。相较于传统的手术、药物、放射性治疗等，它用的是原本就负责“清除异己”的免疫系统，将它的潜能再次重建并释放出来，对肿瘤细胞的清除，理论上将达到更好的效果。
目前，CAR-T疗法是治疗白血病效率最高的方法。近年来，对CAR-T的研究也一直被寄予厚望。徐兵河介绍，全球有1297个临床试验中心具有CAR-T研究的经验，其中284个位于中国，仅次于美国，我国很多的公司和医院都在做CAR-T方面的研究。
然而，用这种“活的药品”实施救治并不像理论描述的那样顺利。首先，与药品不同，细胞制品需要培养，而且由于有生命周期，其活性、有效性等都因时间而异。如何实现培养的标准化、操作的规范化、做好质量控制等都是获批上市前必须解决的问题。其次，细胞产品生产批量通常较小，生产组织模式相对灵活，标准化相对困难。此外，安全性方面，细胞治疗的材料来源于人体，存在可能含有传染病病原体等风险。
1月6日，国家药监局发布了公开征求《药品生产质量管理规范—细胞治疗产品附录（征求意见稿）》意见的公告，旨在通过完善的制度规范CAR-T产品的生产，培育细胞治疗领域健康发展的环境。
肿瘤治疗“新贵”仍有待完善
2021年有两款CAR-T产品接连在中国上市，分别为复星医药的阿基仑赛注射液和药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液，CAR-T产品在中国实现“破冰”。
今年，传奇生物带来更好的治疗数据，经西达基奥仑赛治疗后总缓解率（经过治疗病情完全缓解和部分缓解病人总数占总病例数的比例）为98%，完全缓解率为83%。有分析认为，这一结果让业界眼前一亮，优于已经获批上市的同款CAR-T产品Abecma，后者的总缓解率为72%，完全缓解率为28%。这一数据优势或得益于嵌合抗原受体（CAR）的设计，资料显示，西达基奥仑赛含有4-1BB共刺激结构域和两个BCMA靶向单域抗体，其靶向癌细胞的综合能力得到大大加强。
创新让我国企业的CAR-T产品成为名副其实的肿瘤治疗“新贵”。
但在大范围的临床使用中，这些“新贵”本身的缺陷依旧存在，例如细胞因子风暴加剧病情、治疗效率不高、价格昂贵等。当前，获批上市的CAR-T产品的数目一直保持在个位数。
关于CAR-T疗法的不足，中国工程院院士、中国科学技术大学生命科学学院教授田志刚打了一个比方：一个能治好B细胞淋巴瘤的CAR-T疗法，要去杀死带着CD19“特征”的B细胞淋巴瘤，CAR-T就像拿着疑犯画像的搜查小分队追查脸上“带痦子”（CD19）的细胞，但人体内正常细胞也有“带痦子”的，B细胞淋巴瘤被干掉的同时正常细胞也会一起被杀死。“这种情况使得在临床上，病人不得不输入免疫球蛋白以维持生命。”田志刚说。
此外，更令不少癌友失望的是，CAR-T疗法针对的都是血液、淋巴系统的肿瘤，没有对实体肿瘤治疗成功的例子。CAR-T疗法要在实体瘤中有所突破，需要解决诸多问题，其中解决CAR-T如何进入组织致密的实体瘤内部是最为关键的问题。此外，CAR-T进入后会不会被肿瘤微环境抑制，能不能识别肿瘤细胞等问题均需要进一步深入研究。
尽管实体瘤治疗没有成功先例，但研究者并没有停止探索。“从数据中可以看到2010—2019年，实体瘤领域有178种细胞基因疗法、491项临床试验，临床试验每年的平均增长率为16.1%。”徐兵河表示，在这些试验中涵盖了很多技术探索，中国的研究数量仅次于美国。
科济药业针对实体瘤（胃癌）的CAR-T产品CT041目前的数据十分亮眼。北京大学肿瘤医院副院长沈琳教授表示，我们从已披露的CT041的早期数据中观察到了超过5个月无进展生存（治疗后，从临床确定部分缓解至病灶重新活跃的时间），而其他疗法的这一数据为2个月，显示了CT041良好的治疗前景。这样的成绩仍旧得益于创新。CT041瞄准的是一个名为Claudin18.2的靶点。资料显示，该靶点2016年才开始被广泛关注，我国研发团队对这一新靶点快速反应、持续追踪。
瞄准新靶点，领跑新赛道，我国已有多个CAR-T产品开启了治疗实体瘤的临床试验，有望实现CAR-T疗法治疗实体瘤零的突破。
治疗肿瘤新方法不断问世
“一直以来，小分子靶向药是肿瘤药物研发中的主流。”徐兵河解释，这些药物在不断迭代和完善，目前有不少针对特定靶点的药物已经研发到了第四代。
人们熟知的“替尼”药物属于小分子靶向药，通过对肿瘤细胞中的信号传导通路进行抑制治疗肿瘤，例如吉非替尼、伏美替尼等。
“泛癌种治疗的靶向药现在研究得比较多，例如已经获批上市的罗拉替尼可以针对不限癌种的NTRK突变进行治疗。”徐兵河说。
一种“一箭双雕”的新型药物也在持续研发中。“把细胞毒素和单克隆抗体连接起来，耦合形成一个药物，它既有单抗的靶向性，也有细胞杀伤作用。”徐兵河介绍，药物与肿瘤细胞表面特异的抗原结合，进入细胞内，释放细胞毒素，杀伤肿瘤细胞。在临床上可以降低药物的毒副作用。
此外，与CAR-T疗法原理相似的CAR-NK、CAR-M等细胞疗法，近年来也不断成熟。例如，CAR-NK疗法是用CAR基因修饰NK细胞来杀伤肿瘤，它与T细胞相比起效更快速，无需使用患者自己的细胞，可以使用异体NK细胞。
2021年11月11日，国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。
经CAR修饰后的巨噬细胞被称为CAR-M。去年3月，美国某生物医药公司对于CAR-M细胞的临床研究显示，CAR-M可进入实体瘤中，在肿瘤环境中生存，并特异性吞噬表达抗原的癌细胞。
治疗肿瘤，创新疗法层出不穷，但从实验室走向临床仍需要大量的技术创新和工艺改进，需要严谨、系统的临床试验，甚至是不断反复地磨合调整。
“创新药研发离不开药物机理的完善和临床医生的试验，研究者、申报方、机构、临床医生、监管部门保持更顺畅的沟通、交流将促进抗肿瘤新药的研发上市。”徐兵河说。
来源：科技日报
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