#局麻药#,我每一名麻醉医师再熟悉不过的药物了。打上局麻药,几乎立竿见影的效果也让它被广泛应用于临床中的很多方面。

然而,这种药是怎么起效的?原本正常的神经传导,怎么就戛然而止了呢?更为神奇的是,这种效果是暂时的。过了一段时间,神经传导恢复如初。如果我们能深度了解,是否有可能更精准的应用于临床呢?或者说,破译了这个密码,是否有可能创造出新型局麻药?

想要知道这些内容,我们就得知道“电压门控钠通道”与局麻药的相互作用。

那么,什么是电压门控钠通道?

我们来了解一下:

以下三个问题,是打开这个疑问的关键!

1神经传导和电压控钠通道的电生理学

⑴静息膜电位(图5-3A)神经元的静息膜电位在-70~-60mV之间。Na-K泵活动时将3个

Na转运至细胞外协同转运2个K至细胞内。由此产生的离子失衡有利于Na被动扩散入胞,K被动扩散出胞。然而,尽管两种离子都存在浓度梯度,细胞膜在静息状态下对K更易渗透。这有利于K被动净流出细胞外,并在轴浆中留下相对过量的带负电的离子。由此在半通透性细胞膜上产生静息电化学浓度梯度。

说明:本文所列所有的“Na”以及“K”,均指钠离子和钾离子。

2.动作电位(图5-3B)神经冲动是由各种机械、化学或热刺激引发的瞬时膜去极化,它沿着轴突细胞膜传导形成动作电位。去极化主要是由Na沿着电化学梯度穿过电压门控Na通道快速流入细胞内介导产生的。电压门控Na通道跨越轴突膜,由一个α亚基和一个或两个变化的β亚基辅助组成。静息膜电位下,电压门控Na通道为关闭构象。刚开始去极化时,构象改变导致电压门控Na通道激活,使Na的通透性突然增加。由此产生的Na快速内流激动并开放其他的电压门控Na通道。这进一步加速了去极化,当达到膜阈电位时就触发产生动作电位。在去极化阶段,Na内流入轴浆并扩散至邻近的静息细胞膜,形成沿轴突传播的连续去极化波。尽管去极化波从激动的初始区域向两个方向传播,但是由于电压门控Na通道的失活,在脉冲之后形成绝对不应期。所以,冲动的传播是单向的。

3.复极(图5-3C和D)激活的电压门控Na通道在亳秒内通过另外的构象变化失活。这种快速失活过程是神经回路中重复激发动作电位和控制神经元兴奋性所必需的。由于Na内流的驱动力逐渐减弱,再加上电压门控Na通道失活,从而引起复极化。同时,膜去极化激活电压门控K通道。这引起K外向流动,再加上电压门控Na通道的失活,最终导致轴浆膜电位恢复至或者甚至超过其静息膜电位(超极化)。

4.综上所述,Na内流引起膜去极化;相反,K外流引起膜复极化。

下面,我们再来看一看局麻药是如何与电压门控通道相互作用的:

局麻药的典型结构由疏水基(通常为亲脂性芳香环)通过酰胺键或酯键连接叔胺基组成(图5-4)。

因为叔胺基可以接受一个质子成为一个带正电荷的季胺,所以局麻药能以中性(疏水基)或质子化(亲水基)的平衡状态存在。局麻药先必须通过轴浆膜以到达其结合位点。中性形式更容易穿过轴突膜,带电形式则负责作用于局麻药的结合位点(图5-4)。

局麻药通过与电压门控钠离子通道上α亚基的特定区域结合在轴浆膜发挥作用,抑制电压门控钠离子通道的激活,从而阻止由Na内流介导的膜去极化。

有两种途径可以到达结合位点:从胞内的通道孔(亲水端)或从旁边的脂质膜(疏水端)内横向进行(图5-4)。

随着局麻药用量的增加,与局麻药相结合的电压门控钠离子通道的比例升高,进一步阻止Na内流。随后,去极化率(对刺激的反应)降低,抑制达到膜阈电位。所以,动作电位的产生变得愈加困难。如果电压门控钠离子通道和局麻药充分结合,那么将抑制动作电位的产生和冲动的传导。

局麻药与激活(开放)或失活(关闭)构象的电压门控钠离子通道紧密结合。由于局麻药到达结合位点有两种不同的途径,所以其亲和力也有所不同。局麻药引起浓度依赖的Na内流减少,以张力性抑制为特征,表现为开放构象的电压门控钠离子通道减少。

随着反复去极化,大量的电压门控钠离子通道处于激活或失活构象。因此,其可以与较低浓度的局麻药结合。另外,局麻药从其结合位点解离的速率要比从失活构象转换为静息构象的速率慢。因此,反复刺激导致与局麻药相结合的电压门控钠离子通道大量积聚,其结合呈频率依赖性。

本文主要内容来自于《实用区域麻醉与急性疼痛学》,随着麻醉亚专业的快速发展,神经阻滞已超出了传统区域麻醉的范畴,如产科麻醉、慢性疼痛学及其相关的神经阻滞等。因此,该书最新一版中增加了躯干阻滞、系统实践和急性疼痛学的相关内容。让麻醉科医生从容应对挑战!#血压##医生##麻醉MedicalGroup[超话]#

接种新冠疫苗,最重要的好处就是保护你自己,仅此而已。

诚然,对于群体而言高疫苗接种率对于塑造免疫屏障、降低病毒传播在社区中的传播风险以及降低医疗系统负担至关重要,不过人毕竟是自私的,一些人想着是「反正我感染风险不高因此没必要打疫苗」。

但实际上,接种疫苗最直接的受益是——保护了接种者本身。

1. 新冠疫苗对于全人群都有明确的保护作用,包括在中青年当中,许多国家和地区的真实世界研究都表明了这一点。包括最近的中国香港的真实世界研究和死亡个案统计,也表明了疫苗(尤其是加强接种)可降低中青年人的病死率。

疫苗接种后的中和抗体、T细胞以及各种记忆细胞,不仅可以保护你远离死神,更直接以及更可能出现的效果是让你在感染后没那么难受,以及降低长期症状出现的风险。目前对于接种了加强针的健康中青年人而言,突破性感染后的症状可能真的如某些人所说的「大号流感」(甚至如同普通感冒),但这并非是完全由于Omicron的毒性减弱所致,这更多是年轻体健加上疫苗带来的内外保护力。

在安全性方面,新冠疫苗的审核是非常严格的,甚至如果按照疫苗的审核标准,许多非处方药都是无法上市的,但这些药物我们已经广泛使用了。目前我们能看到的所有3期临床试验和大规模接种后的真实世界研究结果,都明确表明新冠疫苗的安全性。

目前的新冠疫苗的确不是完美的,比如抗体水平随着时间推移迅速降低(不像麻疹抗体长达三千年的半衰期),比如新变异体越来越强的免疫逃逸能力(如BA.2.12.1、BA.4和BA.5),这其中有些是疫苗本身的问题,有些是新冠病毒本身的特性所致。这也是为什么许多国家都在积极研发下一代疫苗,多价、新毒株专属或者全新技术路线的广谱疫苗,这些都是艰难但同样非常有必要的尝试。

2. 另外一点,关于目前「低发病率」与新冠疫苗接种必要性的关系。

在这里,我想让大家先看看其他疫苗的例子。目前强制接种的疫苗是一类苗,例如百白破、麻腮风、乙肝、脊灰等,这些疫苗都是孩子们必须接种的疫苗。而其中很多疫苗预防的疾病,发病率和死亡率都已经很低了。

例如麻疹,2021年中国发病人数552人,无人死亡;百日咳,发病9611人,死亡仅2人;白喉已经消除十几年了,野生脊灰更是消除一代人了。

所以发病率低和死亡率低并不构成不接种疫苗的理由,我们仍然必须给孩子们接种这些疫苗,因为我们不清楚这些传染病会不会死灰复燃。当疫情爆发时,再接种疫苗可能是来不及的,没有免疫的人是最危险的。

而以上这些疾病,发病人数远远低于现在的新冠。我还记得今年二月份香港疫情爆发时,我有一些香港的同学和朋友都在问我给孩子打哪种疫苗更好一些(而不是之前问的「有没有必要打疫苗」),正如年初时很多人不会预料到几个月后,疫情会在最主要的几个大城市爆发——远超前两年的爆发。

很多人只会在危险来临时恐惧,这也许是人性使然。

3. 我家的大人都已经都接种了三针疫苗,我家宝宝也接种了几乎所有二类疫苗。在过去数十年间,疫苗接种是最便宜的医学干预措施,它比任何其他药物或疗法都挽救了更多生命。就像Nature在去年底的文章里说的「The vaccination of so many in such a short space of time, so soon after the unparalleled rapid development of the vaccines, has saved huge numbers of lives and is a triumph for science and research.」

(在如此短的时间内、在疫苗无与伦比的快速发展之后,这么多的人接种了新冠疫苗,拯救了大量的生命,这是科学和研究的胜利)

最后,我希望大家明白的一点是,基于我们目前掌握的传染病学知识和对新冠病毒的研究,我们是没有可能根除这个病毒的,在短期之内(1~2年)其毒性由于突变降低至季节性流感水平也是很难的。面对这个病毒,你要么是从疫苗接种中获得免疫力,要么从自然感染中获得免疫力(或者两者兼得),你要做出自己的选择。

但这不会是一个困难的选择,因为你小时候已经做过几十次了。

接种疫苗,保护自己。

#庄医生的疫情笔记##微博新知博主#

【#稳经济# 王国刚:经济下行条件下如何稳经济?】1、稳增长是稳住经济的重要内容,去年12月中央经济工作会议指出今年的经济工作总方针是稳字当头,稳中求进,强调“疫情要防住,经济要稳住,发展要安全”。

稳增长是稳住经济基本盘的基础,经济增长内含于经济高质量发展之中。有些人认为经济增长和经济高质量发展是对立矛盾的关系,这是不对的。因为任何的质变都是在量变中产生,即量变是质变的基础,同时质变蕴含于量变之中。离开了经济增长,要实现高质量发展是很困难的,只有在稳住经济增长的过程中才能调结构,才能深化供给侧结构性改革。

稳增长是稳就业的前提。按照目前的估算,GDP每增长1个百分点就可以提供新增就业岗位200万个,因此,要新增就业岗位1100万个,就需要保证GDP增长5.5%。今年的就业形势比去年的压力大,要解决这一难题,应以稳增长为前提。如果经济继续下滑,稳就业面临的压力将会更重。

稳增长是稳物价的基础,只有通过不断的供给侧结构性改革才能为稳物价提供物质基础。如果解决不了该问题,仅靠货币政策和财政政策是不够的,因为基础在于创造财富和供给。从该角度进行分析,要实现稳增长还需要一系列的政策与之配合。不过,三四月份的消费增长率在下行,预计往后几个月还将继续下行,仅靠拉动消费需求恐怕是不够的,或者难度非常大,由此,需要充分发挥投资在稳增长中的关键性作用。

2、投资助力稳增长

谈到投资,首先需要解决理念问题。最近十多年来,一些人对投资的功能存在误解。如果不能有效地转变观念,梳理清理念问题,把投资当做权宜之计,就将出现大的差误和折腾。
从经济学常识上来说,经济发展是由投资来推动。在推进经济增长的过程中,如果没有投资,扩大不了生产能力、就业岗位等,经济就难以增长。马克思认为,扩大再生产是人类再生产的本质。扩大生产是指施行投资过后,使得下一轮再生产在前一轮再生产的基础上扩大了,而不是简单的再生产。从历史角度来说,没有投资,没有扩大再生产,也就没有经济社会的进步。每个时期的投资规模扩大、投资结构优化、投资技术水平提高都直接决定了随后经济社会发展中物质资料的数量、质量和效能,强化了经济社会发展的后劲和潜力,因此要正确认识投资。

一些人认为投资和消费相对立,如果强调投资作用就会挤占消费,如果要提升消费就必须弱化投资,这是一个很奇怪的观点。现在的95%以上的消费品是工业制成品,是前期投资的结果;即便是农产品,无论是粮食、瓜果还是水产也都是前期投资的结果,没有投资,消费品从何而来?各个企业展开投资,自然要进行社会调研,如果某种消费品严重供过于求,他们就不会投资这些产品,而找市场上供不应求的产品进行投资,所以投资结果也就提升了人们的消费结构。

也有人认为投资和创新是一对矛盾,认为投资就是在原有技术上大外延式扩大再生产,好似创新活动不需要资金支持便能允许。实际上,大量核心技术的创新,有的需要十年、二十年甚至三十年的时间,在这长时间的过程中,需要大量的长期投资支持。如果没有足够的长期资金支持,这些关键性核心技术的研发将难以维持下去。要研发关键性核心技术,就必须要有能够激发长期投资的机制,所以,二者不是矛盾对立而是相辅相成的。

还有人认为,投资必然促进经济过热,要防止经济过热就必须抑制投资。历史上的确有过这种现象。改革开放四十多年以来,也有过投资过热引致经济过热的情形,但中国并不一直在经济过热中发展。投资对经济发展、经济增长起到了积极的作用,对于它可能发生的过热问题,我们当时都及时采取了一些政策,所以重要的是调整思路。

稳增长的角度方面,从投资对GDP的贡献率来看,大致上投资率每提高1个百分点对GDP的贡献率就达到0.4个百分点,所以当务之急是加快投资。一些人谈到投资就认为是增加了生产能力,由于中国的消费品市场总体上已是买方市场,他们就认为既然供过于求,也就不该投资了。实际上,从投资的结果看,投资有三种情形:第一种是生产性投资,投资的结果是形成生产能力;第二种是消费性投资,投资的结果是形成消费对象和消费条件;第三种是基础设施投资,是提供公共品为主。

2021年12月中央经济工作会议提出,要超前进行基础设施投资,但在现实中,提升人们消费水平、消费质量的产品以及服务仍然是严重供不应求,例如,道路、医院、学校、养老等等。在这些方面加快投资,就是创造消费条件和消费对象,它不增加生产能力但却能拉动消费,所以在这个角度也应该为投资正名。大家应该把投资弄清楚,正如马克思所讲的,人类再生产的本质是扩大再生产,是通过不断扩大再生产才有了人类经济社会的发展。

3、建立支持投资的金融长效机制

要使得投资能够有效的展开,从中国的角度来讲,这不是一个短期的事情,更不是权宜之计,因此需要讨论怎么建立支持投资的金融长效机制,其中包括以下三点:

一是要加快推进天使基金的发展。天使基金在创业投资中经常用到,但种子基金严重缺乏。“种种子”就是把人们的灵感变成摸得着、看得见的东西——如图纸、模型、文件等。没有种出大量的种子,创业就会失去抓手,只有种出来种子,把种子变成现实的产品,通过各种实验才能实现产业化,但中国种种子的机制还差得非常远。因此,要加快推进天使基金发展的投资,否则要解决关键性核心技术,我们只能停留在解决现在已经看到的关键性核心技术,而难以去把握已经想到的,但现在还看不到的关键性核心技术,要达到并跑和领跑是很困难的。

二是推进长期债券发展。目前企业发债、地方政府发债、中央政府中央财政发债等大部分都是中期的,二十年、三十年、五十年以上的很少。要实现跨周期调节,要长期的高质量发展,就需要长期资金。国民经济要长期稳定发展,企业就需要有长期资金和长期资产,这仅靠银行贷款是解决不了的,由此需要推进长期债券市场发展。

三是推进地方股权市场发展。目前,地方政府财力吃紧,这种情况下就要发挥好地方股权市场的作用,卖掉一些地方国有企业的股权来缓解地方政府财力不足,解决应该解决的各种的急难愁盼问题。只有在这种条件下,才能够通过发挥投资的关键性作用来实现稳增长,否则有了钱而不用于投资,先去解决急难愁盼的事,发挥投资的关键性作用就将成为一句空话。


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