【运行两周年，#中国天眼大成果登《自然》封面#】1月6日凌晨，《自然》杂志以封面文章形式发表了“中国天眼”（FAST）的最新成果。
在该成果中，中国科学院国家天文台研究员李菂等领导的国际合作团队，通过FAST平台，采用原创的中性氢窄线自吸收方法，首次获得原恒星核包层中的高置信度的塞曼效应测量结果。研究发现，星际介质具有连贯性的磁场结构，异于标准模型预测，为解决恒星形成三大经典问题之一的“磁通量问题”提供了重要的观测证据。#中国天眼重磅成果发布##中国天眼考虑1%观测时间对中小学生开放#
记者了解到，这是FAST产出的系列重大成果之一。自2020年1月11日通过国家验收至今，FAST已运行近两周年，基于超高灵敏度的明显优势，它已成为中低频射电天文领域的观天利器。
相关论文链接：
https://t.cn/A6JAu1Px
https://t.cn/A6MNMGUc
https://t.cn/A6JAu1PJ
https://t.cn/A6JAu1Pi
△ 又一重磅，挑战恒星磁场的标准模型
磁场在恒星、行星和生命的产生中发挥着重要作用，过程复杂。“磁通量问题”是恒星形成中经典三大难题之一，分子云的星际磁场强度测量是全球天文界的共性挑战。
恒星诞生于分子云中，分子云中的致密区域发生塌缩，最终形成恒星。恒星磁场的标准模型认为，在恒星形成的过程中，磁场和重力是相互抗衡的力量，在分子云密度高的地方，重力越大，磁场也越强。按照这一模型，一颗恒星的形成过程中，重力和磁场不断拉扯，以至于恒星的形成需要上千万年。
但是，要测量分子云的星际磁场强度并不是件容易的事。目前，可用于测量磁场强度的唯一手段就是“塞曼效应”。1896年，荷兰物理学家塞曼发现，把产生光谱的光源置于足够强的磁场中，磁场作用于发光体使光谱发生变化，一条谱线即会分裂成几条偏振化的谱线。根据光谱的变化，科学家就可以反推出磁场的强度。
但是，要探测分子云的塞曼效应却难度很大。“分子和磁场的作用普遍非常弱，塞曼效应也非常弱。”李菂说。
为了更好地测量出星际磁场，李菂团队另辟蹊径，原创出一种通过测量氢原子的谱线来测量星际磁场的方法——“中性氢窄线自吸收方法”。“原子对磁场的响应会比分子强，氢原子是宇宙中丰度最高的元素，广泛存在于宇宙的不同时期，也是不同尺度物质分布的最佳示踪物之一。”李菂说。
FAST为李菂等人提出的新方法创造了应用的机会。“FAST望远镜是探测暗弱中性氢源的利器。”李菂说。
通过FAST望远镜，他们测量了L1544 分子云包层的磁场强度，首次实现了原创的中性氢窄线自吸收方法塞曼效应的探测，也实现了利用原子辐射手段来探测分子云磁场的从0到1的突破。
研究人员发现，与标准模型的预测结果不同，星际介质从恒星外围的冷中性气体，到原恒星核，具有基本一致的、连贯性的磁场结构。“由此，我们将恒星形成的时间从上千万年减少到百万年。”李菂说。
这一研究成果引起了国际学者的关注。未参与此项研究的美国伊利诺伊大学教授理查德·克鲁切尔（Richard Crutcher）评价：“通过观测中性氢窄自吸收线的塞曼效应，FAST首次揭示了在恒星形成的早期阶段，磁压不足以阻止引力收缩，这与恒星形成的标准理论不一致。这一发现对于理解恒星形成的天体物理过程至关重要，并显示了 FAST 在解决重大天体物理问题方面的潜力。”
△ 运行两年，FAST产出一系列大成果
从2020年1月11日通过国家验收至今，两年来，来自FAST的好消息频传。仅2021年，FAST就产出了不少重要成果。
2021年10月14日，《自然》杂志发表了FAST获得迄今最大快速射电暴爆发事件样本的成果。快速射电暴（FRB）是宇宙中最明亮射电爆发现象，由于起源未知，它成为天文学研究的热点。国家天文台科研人员领导的国际合作团队，利用FAST对快速射电暴FRB121102进行观测，在约50天内探测到1652次爆发事件，获得迄今最大的快速射电暴爆发事件样本，超过此前本领域所有文章发表的爆发事件总量，这一成果还首次揭示出快速射电暴爆发率的完整能谱及其双峰结构。
“FAST多科学目标巡天已经发现至少6例新快速射电暴，正在为揭示这一宇宙中神秘现象的机制、推进这一天文学全新的领域做出独特的贡献。”国家天文台副研究员王培说。
2021年5月，国内学术期刊《天文和天体物理学研究》发表了FAST持续发现毫秒脉冲星的成果。发现脉冲星是国际大型射电望远镜观测的主要科学目标之一，国家天文台研究员韩金林领导的FAST重大优先项目“银道面脉冲星快照巡天”在不到两年时间，累计观测了约620个机时，完成了计划搜寻天区的8%。澳大利亚科学院院士曼彻斯特（Manchester）教授评价“发现这么多脉冲星令人印象深刻”，“发现如此众多毫秒脉冲星，是一个显著的成就”。
“截至目前，该项目新发现279颗脉冲星，其中65个为毫秒脉冲星，在双星系统中的有22颗。”韩金林说。
2021年12月，国内学术期刊《中国科学》以封面及编辑点评文章形式发表了FAST开展多波段合作观测的成果。在这项成果中，国家天文台科研人员领导的国际合作团队，将FAST与高能波段的重要空间天文设施——费米伽马射线天文台大视场望远镜（Fermi-LAT）相结合，进行天地一体化协同和后随观测，发现了多颗脉冲星，多波段合作观测不仅开启了FAST脉冲星搜索新方向，而且打开了研究脉冲星电磁辐射机制的新途径，为研究中子星星族演化和探测引力波提供了更多样本。
△ 面向未来，观天利器正摩拳擦掌
FAST频繁产出大成果，与其运行效率和观测质量密不可分。“一年来，中科院深入贯彻落实总书记重要指示精神，全力做好FAST的开放运行和科学研究工作，在第一时间就成立了FAST科学委员会、时间分配委员会、用户委员会，统筹规划科技方向，遴选重大项目，制定数据开放的政策，充分发挥FAST的科技效果，促进重大科技成果产出。”中科院副院长、党组成员周琪院士说。
在体制机制的保障下，2021年，FAST的年观测时长超过5300小时，已远超国际同行预期的工作效率，为FAST科学产出起到重要支撑作用。
“2021年，FAST一半的机时用于优先和重大科学项目，45%的时间用于自由申请的项目，包括10%的时间用于国际开放项目，5%的时间用于应急观测。”中科院院士、国家天文台研究员武向平说，“FAST正在考虑面向全国中小学生开放1%的观测时间，目前相关申请、遴选方法仍在讨论之中。”
他介绍，FAST的优先科学目标包括研究快速射电暴的物理机制、搜寻脉冲星、利用脉冲星测时阵列探测引力波、通过21厘米中性氢辐射探测星系和宇宙大尺度结构，此外，FAST的另一使命是寻找地外文明，包括寻找第二地球、截获外星人通讯以及寻找生命分子。
2021年3月31日，FAST正式向全球开放共享，向全球天文学家征集观测申请。此次征集收到来自不同国家共7216小时的观测申请，最终14个国家（不含中国）的27份国际项目获得批准，并于2021年8月启动科学观测。“中国射电望远镜发展坚持走‘独立自主’与‘国际合作’的道路。”武向平说。
关于未来，武向平表示，FAST将在快速射电暴起源与物理机制、中性氢宇宙研究、脉冲星搜寻与物理研究、脉冲星测时与低频引力波探测等方向产出深化人类对宇宙认知的科学成果。https://t.cn/A6JAu1P6
在该成果中，中国科学院国家天文台研究员李菂等领导的国际合作团队，通过FAST平台，采用原创的中性氢窄线自吸收方法，首次获得原恒星核包层中的高置信度的塞曼效应测量结果。研究发现，星际介质具有连贯性的磁场结构，异于标准模型预测，为解决恒星形成三大经典问题之一的“磁通量问题”提供了重要的观测证据。#中国天眼重磅成果发布##中国天眼考虑1%观测时间对中小学生开放#
记者了解到，这是FAST产出的系列重大成果之一。自2020年1月11日通过国家验收至今，FAST已运行近两周年，基于超高灵敏度的明显优势，它已成为中低频射电天文领域的观天利器。
相关论文链接：
https://t.cn/A6JAu1Px
https://t.cn/A6MNMGUc
https://t.cn/A6JAu1PJ
https://t.cn/A6JAu1Pi
△ 又一重磅，挑战恒星磁场的标准模型
磁场在恒星、行星和生命的产生中发挥着重要作用，过程复杂。“磁通量问题”是恒星形成中经典三大难题之一，分子云的星际磁场强度测量是全球天文界的共性挑战。
恒星诞生于分子云中，分子云中的致密区域发生塌缩，最终形成恒星。恒星磁场的标准模型认为，在恒星形成的过程中，磁场和重力是相互抗衡的力量，在分子云密度高的地方，重力越大，磁场也越强。按照这一模型，一颗恒星的形成过程中，重力和磁场不断拉扯，以至于恒星的形成需要上千万年。
但是，要测量分子云的星际磁场强度并不是件容易的事。目前，可用于测量磁场强度的唯一手段就是“塞曼效应”。1896年，荷兰物理学家塞曼发现，把产生光谱的光源置于足够强的磁场中，磁场作用于发光体使光谱发生变化，一条谱线即会分裂成几条偏振化的谱线。根据光谱的变化，科学家就可以反推出磁场的强度。
但是，要探测分子云的塞曼效应却难度很大。“分子和磁场的作用普遍非常弱，塞曼效应也非常弱。”李菂说。
为了更好地测量出星际磁场，李菂团队另辟蹊径，原创出一种通过测量氢原子的谱线来测量星际磁场的方法——“中性氢窄线自吸收方法”。“原子对磁场的响应会比分子强，氢原子是宇宙中丰度最高的元素，广泛存在于宇宙的不同时期，也是不同尺度物质分布的最佳示踪物之一。”李菂说。
FAST为李菂等人提出的新方法创造了应用的机会。“FAST望远镜是探测暗弱中性氢源的利器。”李菂说。
通过FAST望远镜，他们测量了L1544 分子云包层的磁场强度，首次实现了原创的中性氢窄线自吸收方法塞曼效应的探测，也实现了利用原子辐射手段来探测分子云磁场的从0到1的突破。
研究人员发现，与标准模型的预测结果不同，星际介质从恒星外围的冷中性气体，到原恒星核，具有基本一致的、连贯性的磁场结构。“由此，我们将恒星形成的时间从上千万年减少到百万年。”李菂说。
这一研究成果引起了国际学者的关注。未参与此项研究的美国伊利诺伊大学教授理查德·克鲁切尔（Richard Crutcher）评价：“通过观测中性氢窄自吸收线的塞曼效应，FAST首次揭示了在恒星形成的早期阶段，磁压不足以阻止引力收缩，这与恒星形成的标准理论不一致。这一发现对于理解恒星形成的天体物理过程至关重要，并显示了 FAST 在解决重大天体物理问题方面的潜力。”
△ 运行两年，FAST产出一系列大成果
从2020年1月11日通过国家验收至今，两年来，来自FAST的好消息频传。仅2021年，FAST就产出了不少重要成果。
2021年10月14日，《自然》杂志发表了FAST获得迄今最大快速射电暴爆发事件样本的成果。快速射电暴（FRB）是宇宙中最明亮射电爆发现象，由于起源未知，它成为天文学研究的热点。国家天文台科研人员领导的国际合作团队，利用FAST对快速射电暴FRB121102进行观测，在约50天内探测到1652次爆发事件，获得迄今最大的快速射电暴爆发事件样本，超过此前本领域所有文章发表的爆发事件总量，这一成果还首次揭示出快速射电暴爆发率的完整能谱及其双峰结构。
“FAST多科学目标巡天已经发现至少6例新快速射电暴，正在为揭示这一宇宙中神秘现象的机制、推进这一天文学全新的领域做出独特的贡献。”国家天文台副研究员王培说。
2021年5月，国内学术期刊《天文和天体物理学研究》发表了FAST持续发现毫秒脉冲星的成果。发现脉冲星是国际大型射电望远镜观测的主要科学目标之一，国家天文台研究员韩金林领导的FAST重大优先项目“银道面脉冲星快照巡天”在不到两年时间，累计观测了约620个机时，完成了计划搜寻天区的8%。澳大利亚科学院院士曼彻斯特（Manchester）教授评价“发现这么多脉冲星令人印象深刻”，“发现如此众多毫秒脉冲星，是一个显著的成就”。
“截至目前，该项目新发现279颗脉冲星，其中65个为毫秒脉冲星，在双星系统中的有22颗。”韩金林说。
2021年12月，国内学术期刊《中国科学》以封面及编辑点评文章形式发表了FAST开展多波段合作观测的成果。在这项成果中，国家天文台科研人员领导的国际合作团队，将FAST与高能波段的重要空间天文设施——费米伽马射线天文台大视场望远镜（Fermi-LAT）相结合，进行天地一体化协同和后随观测，发现了多颗脉冲星，多波段合作观测不仅开启了FAST脉冲星搜索新方向，而且打开了研究脉冲星电磁辐射机制的新途径，为研究中子星星族演化和探测引力波提供了更多样本。
△ 面向未来，观天利器正摩拳擦掌
FAST频繁产出大成果，与其运行效率和观测质量密不可分。“一年来，中科院深入贯彻落实总书记重要指示精神，全力做好FAST的开放运行和科学研究工作，在第一时间就成立了FAST科学委员会、时间分配委员会、用户委员会，统筹规划科技方向，遴选重大项目，制定数据开放的政策，充分发挥FAST的科技效果，促进重大科技成果产出。”中科院副院长、党组成员周琪院士说。
在体制机制的保障下，2021年，FAST的年观测时长超过5300小时，已远超国际同行预期的工作效率，为FAST科学产出起到重要支撑作用。
“2021年，FAST一半的机时用于优先和重大科学项目，45%的时间用于自由申请的项目，包括10%的时间用于国际开放项目，5%的时间用于应急观测。”中科院院士、国家天文台研究员武向平说，“FAST正在考虑面向全国中小学生开放1%的观测时间，目前相关申请、遴选方法仍在讨论之中。”
他介绍，FAST的优先科学目标包括研究快速射电暴的物理机制、搜寻脉冲星、利用脉冲星测时阵列探测引力波、通过21厘米中性氢辐射探测星系和宇宙大尺度结构，此外，FAST的另一使命是寻找地外文明，包括寻找第二地球、截获外星人通讯以及寻找生命分子。
2021年3月31日，FAST正式向全球开放共享，向全球天文学家征集观测申请。此次征集收到来自不同国家共7216小时的观测申请，最终14个国家（不含中国）的27份国际项目获得批准，并于2021年8月启动科学观测。“中国射电望远镜发展坚持走‘独立自主’与‘国际合作’的道路。”武向平说。
关于未来，武向平表示，FAST将在快速射电暴起源与物理机制、中性氢宇宙研究、脉冲星搜寻与物理研究、脉冲星测时与低频引力波探测等方向产出深化人类对宇宙认知的科学成果。https://t.cn/A6JAu1P6
#自我觉察#
我发现，其实D博是一个中性词，站在个人的角度，它可以是负的，可以是正的，但是站在国J的角度，它就是一个产业，所以，无论是什么，都没有绝对的对立面。
而我因为郑曾沉迷于D博，让生活过得十分潦倒，入不敷出，导致我们双方家庭都因此负债累累，生活困顿，而积累下不少负面的种子。
宇宙接受了我不少负面的信息，然后反复让我体验负面的记忆，所以让我对DB格外敏感排斥。
然而我现在需要对这部分的记忆负起百分之百的责任去清理Ta，因为这不仅仅只是我一个人的记忆，还有更多家庭因为DB而产生的负面记忆。
从现在起，我知道，我批判指责质疑…都没有任何意义，而我只需要对此清理，不断的说“谢谢你，我爱你”即可。
我相信金钱的自性，我也相信我自己值得被宇宙宠爱，绝对不会因为DB而压倒我，更不会再把力量给Ta。
曾经我一度觉得我斗不过Ta，但现在我觉得，没有什么比我的内在更有力量。
而我并非要击垮谁而行动，只是单纯地放下对它的批判，不再重播负面的记忆让我体验、以及更多的家庭体验。
只要恢复内心的平静，哪怕现在郑还在对它有瘾，我也能平淡看待。
因为金钱是爱，而我就是爱本身，我从未失去过什么，哪怕失去过，未来也会以我意想不到的方式，加倍的利息回到我身边。
POI
我发现，其实D博是一个中性词，站在个人的角度，它可以是负的，可以是正的，但是站在国J的角度，它就是一个产业，所以，无论是什么，都没有绝对的对立面。
而我因为郑曾沉迷于D博，让生活过得十分潦倒，入不敷出，导致我们双方家庭都因此负债累累，生活困顿，而积累下不少负面的种子。
宇宙接受了我不少负面的信息，然后反复让我体验负面的记忆，所以让我对DB格外敏感排斥。
然而我现在需要对这部分的记忆负起百分之百的责任去清理Ta，因为这不仅仅只是我一个人的记忆，还有更多家庭因为DB而产生的负面记忆。
从现在起，我知道，我批判指责质疑…都没有任何意义，而我只需要对此清理，不断的说“谢谢你，我爱你”即可。
我相信金钱的自性，我也相信我自己值得被宇宙宠爱，绝对不会因为DB而压倒我，更不会再把力量给Ta。
曾经我一度觉得我斗不过Ta，但现在我觉得，没有什么比我的内在更有力量。
而我并非要击垮谁而行动，只是单纯地放下对它的批判，不再重播负面的记忆让我体验、以及更多的家庭体验。
只要恢复内心的平静，哪怕现在郑还在对它有瘾，我也能平淡看待。
因为金钱是爱，而我就是爱本身，我从未失去过什么，哪怕失去过，未来也会以我意想不到的方式，加倍的利息回到我身边。
POI
Nature：免疫检查点的十年之旅，惊天动地！
1968年，Ingegerd Hellström、Karl Hellström及其同事观察到，从癌症患者血液中分离的淋巴细胞可以对从相同患者中分离的癌细胞作出反应。于是研究人员推测，某些对抗因子可能会阻断免疫淋巴细胞在体内的破坏作用。我们现在对癌细胞的免疫反应有了更复杂的了解，可以在免疫稳态和自我耐受的更大背景下了解这些现象。免疫应答的激活和衰减受多种途径控制，1995年Goodnow及其同事提出“多个和不同的检查点的存在可以使体细胞获得性突变导致自身抗体产生失控的风险最小化，类似于检查点在细胞周期中最小化肿瘤形成的作用”。Pardoll随后在癌症治疗的背景下使用了“免疫检查点”一词，Korman、Peggs和Allison创造了“检查点阻断”一词来描述靶向免疫衰减途径的癌症疗法。Goodnow最初的免疫检查点概念相当广泛，包括了自我耐受的缺失和非缺失机制；然而，随着时间的推移，检查点阻断这一短语已更狭义地应用于特异性阻断T细胞上激活减弱受体的药物，就是我们当前的术语。
其中第一个T 细胞减弱受体是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)，1996年，Leach、Krummel和Allison表明，小鼠CTLA4抗体可以诱导移植的同基因肿瘤的免疫排斥反应。在1975年的一篇论文中Allison及其同事重点关注佐剂改善对肿瘤抗原的免疫反应中发现，用来自待治疗肿瘤的修饰细胞刺激免疫反应是一种有前景的癌症免疫治疗方法。2011年，抗CTLA4抗体ipilimumab成为首个成功的癌症免疫检查点阻断(ICB)疗法。在这一批准后的十年中，阻断第二种免疫学检查点通路的多种药物已获批，即由程序性细胞死亡1(PD1)及其配体PDL1介导的通路。ICB目前是多种适应症的标准治疗，并且是一线免疫疗法，广泛延长了癌症患者的生存期。
自2011年ipilimumab获批以来，FDA又批准了7种ICB治疗性mAb，用于广泛的不同癌症适应症。目前认为PD1/PDL1通路是许多不同癌症中免疫应答的关键检查点，PD1/PDL1阻滞剂作为单药治疗或与CTLA4阻滞剂联合治疗或与化疗或靶向治疗联合治疗已成为一线标准用药，包括转移性黑色素瘤、肺、肾、肝、头颈部癌、三阴性乳腺癌(TNBC)等癌症。
ICB的临床探索在许多情况下继续进行，包括新辅助治疗。手术肿瘤切除后的Ipilimumab治疗（Q3W×4，随后每月给药10 mg/kg）导致无复发生存期增加10.5%，中位随访5.3年后，Ipilimumab优于安慰剂。然而，因为其优越的获益和不良事件发生率的降低，nivolumab/pembrolizumab的辅助治疗使用已取代了ipilimumab的使用。
2005年，研究人员首次联合抗CTLA4和抗PD1的小鼠肿瘤实验。这些实验表明，当两种抗体同时给药时，在多种肿瘤模型中可以实现有效的肿瘤排斥反应。此外，研究人员还表明，一种抗体相对于另一种抗体的剂量可以改变，预测潜在的剂量递减。
2009年，在联合用药的剂量递增研究中对首例癌症患者进行了治疗。从最早接受治疗的患者中发现深度缓解，因此出现了一项III期研究，将ipilimumab和nivolumab联合用药（ipilimumab，3 mg/kg Q3W×4和nivolumab，3 mg/kg Q3W）与ipilimumab或nivolumab单药治疗方案进行了比较。在5年随访中，观察到联合治疗的长期生存率为52%，而nivolumab组为44%，单用ipilimumab组为26%。目前ipilimumab和nivolumab联合治疗已被批准用于多种给药方案中的6种不同适应症。
除CTLA4和PD1外，其他受体也备受关注，例如LAG3。LAG3于1990年被发现为CD4同系物，被定义为CD4 + T细胞活化的负调控因子。纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)是一种由肿瘤细胞和肝细胞表达的可溶性蛋白，最近被报道为LAG3的负调控配体。单独的LAG3阻断对恢复体内耗竭的LCMV反应性T细胞几乎没有作用，同样，在小鼠模型中几乎没有抗肿瘤活性，然而LAG3阻断在两个模型中均改善了抗PD1/PDL1的作用。另一个家族nectin家族由激活受体CD226及其主要的负调控对应T细胞免疫受体(TIGIT)组成。
其他负性调节受体，如PVRIG和CD96，也可能影响该通路。nectin家族的配体包括CD155（也称为脊髓灰质炎病毒受体）和PVRL2（也称为nectin-2）。其他负性调节受体及其配体包括NKG2A/HLA-E、TIM3/PS、ILT2/HLA-G、PSGL1/VISTA等。
T细胞上的活化受体也作为免疫治疗的靶标进行了广泛研究，如CD137激动剂抗体、TNFRSF4、GITR（也称为TNFRSF18）、CD27（也称为TNFRSF7）和ICOS，表现出优异的活性。然而，人体中激动剂并未表现出显著的临床活性。缺乏疗效的原因包括：激动剂活性不足、活化所需的剂量和方案探索不足、靶受体下调、可能导致T细胞凋亡的过度活化等。
ICB代表了除手术、放疗、化疗和靶向治疗以外的癌症治疗的第五大支柱。ICB的发现和发展建立在对肿瘤免疫学科学认识的基础上。目前肿瘤学的研究工作和临床开发集中在如何增强其治疗效果。传统药物与ICB联合应用，ICB的联合应用都是未来治疗癌症的重要趋势，随着更多的靶点发现，未来治疗癌症的手段更加多种多样！
参考文献：
Korman, A.J., Garrett-Thomson, S.C. & Lonberg, N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial. Nat Rev Drug Discov (2021).
1968年，Ingegerd Hellström、Karl Hellström及其同事观察到，从癌症患者血液中分离的淋巴细胞可以对从相同患者中分离的癌细胞作出反应。于是研究人员推测，某些对抗因子可能会阻断免疫淋巴细胞在体内的破坏作用。我们现在对癌细胞的免疫反应有了更复杂的了解，可以在免疫稳态和自我耐受的更大背景下了解这些现象。免疫应答的激活和衰减受多种途径控制，1995年Goodnow及其同事提出“多个和不同的检查点的存在可以使体细胞获得性突变导致自身抗体产生失控的风险最小化，类似于检查点在细胞周期中最小化肿瘤形成的作用”。Pardoll随后在癌症治疗的背景下使用了“免疫检查点”一词，Korman、Peggs和Allison创造了“检查点阻断”一词来描述靶向免疫衰减途径的癌症疗法。Goodnow最初的免疫检查点概念相当广泛，包括了自我耐受的缺失和非缺失机制；然而，随着时间的推移，检查点阻断这一短语已更狭义地应用于特异性阻断T细胞上激活减弱受体的药物，就是我们当前的术语。
其中第一个T 细胞减弱受体是细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)，1996年，Leach、Krummel和Allison表明，小鼠CTLA4抗体可以诱导移植的同基因肿瘤的免疫排斥反应。在1975年的一篇论文中Allison及其同事重点关注佐剂改善对肿瘤抗原的免疫反应中发现，用来自待治疗肿瘤的修饰细胞刺激免疫反应是一种有前景的癌症免疫治疗方法。2011年，抗CTLA4抗体ipilimumab成为首个成功的癌症免疫检查点阻断(ICB)疗法。在这一批准后的十年中，阻断第二种免疫学检查点通路的多种药物已获批，即由程序性细胞死亡1(PD1)及其配体PDL1介导的通路。ICB目前是多种适应症的标准治疗，并且是一线免疫疗法，广泛延长了癌症患者的生存期。
自2011年ipilimumab获批以来，FDA又批准了7种ICB治疗性mAb，用于广泛的不同癌症适应症。目前认为PD1/PDL1通路是许多不同癌症中免疫应答的关键检查点，PD1/PDL1阻滞剂作为单药治疗或与CTLA4阻滞剂联合治疗或与化疗或靶向治疗联合治疗已成为一线标准用药，包括转移性黑色素瘤、肺、肾、肝、头颈部癌、三阴性乳腺癌(TNBC)等癌症。
ICB的临床探索在许多情况下继续进行，包括新辅助治疗。手术肿瘤切除后的Ipilimumab治疗（Q3W×4，随后每月给药10 mg/kg）导致无复发生存期增加10.5%，中位随访5.3年后，Ipilimumab优于安慰剂。然而，因为其优越的获益和不良事件发生率的降低，nivolumab/pembrolizumab的辅助治疗使用已取代了ipilimumab的使用。
2005年，研究人员首次联合抗CTLA4和抗PD1的小鼠肿瘤实验。这些实验表明，当两种抗体同时给药时，在多种肿瘤模型中可以实现有效的肿瘤排斥反应。此外，研究人员还表明，一种抗体相对于另一种抗体的剂量可以改变，预测潜在的剂量递减。
2009年，在联合用药的剂量递增研究中对首例癌症患者进行了治疗。从最早接受治疗的患者中发现深度缓解，因此出现了一项III期研究，将ipilimumab和nivolumab联合用药（ipilimumab，3 mg/kg Q3W×4和nivolumab，3 mg/kg Q3W）与ipilimumab或nivolumab单药治疗方案进行了比较。在5年随访中，观察到联合治疗的长期生存率为52%，而nivolumab组为44%，单用ipilimumab组为26%。目前ipilimumab和nivolumab联合治疗已被批准用于多种给药方案中的6种不同适应症。
除CTLA4和PD1外，其他受体也备受关注，例如LAG3。LAG3于1990年被发现为CD4同系物，被定义为CD4 + T细胞活化的负调控因子。纤维蛋白原样蛋白1(FGL1)是一种由肿瘤细胞和肝细胞表达的可溶性蛋白，最近被报道为LAG3的负调控配体。单独的LAG3阻断对恢复体内耗竭的LCMV反应性T细胞几乎没有作用，同样，在小鼠模型中几乎没有抗肿瘤活性，然而LAG3阻断在两个模型中均改善了抗PD1/PDL1的作用。另一个家族nectin家族由激活受体CD226及其主要的负调控对应T细胞免疫受体(TIGIT)组成。
其他负性调节受体，如PVRIG和CD96，也可能影响该通路。nectin家族的配体包括CD155（也称为脊髓灰质炎病毒受体）和PVRL2（也称为nectin-2）。其他负性调节受体及其配体包括NKG2A/HLA-E、TIM3/PS、ILT2/HLA-G、PSGL1/VISTA等。
T细胞上的活化受体也作为免疫治疗的靶标进行了广泛研究，如CD137激动剂抗体、TNFRSF4、GITR（也称为TNFRSF18）、CD27（也称为TNFRSF7）和ICOS，表现出优异的活性。然而，人体中激动剂并未表现出显著的临床活性。缺乏疗效的原因包括：激动剂活性不足、活化所需的剂量和方案探索不足、靶受体下调、可能导致T细胞凋亡的过度活化等。
ICB代表了除手术、放疗、化疗和靶向治疗以外的癌症治疗的第五大支柱。ICB的发现和发展建立在对肿瘤免疫学科学认识的基础上。目前肿瘤学的研究工作和临床开发集中在如何增强其治疗效果。传统药物与ICB联合应用，ICB的联合应用都是未来治疗癌症的重要趋势，随着更多的靶点发现，未来治疗癌症的手段更加多种多样！
参考文献：
Korman, A.J., Garrett-Thomson, S.C. & Lonberg, N. The foundations of immune checkpoint blockade and the ipilimumab approval decennial. Nat Rev Drug Discov (2021).
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