特应性皮炎(AD)是一种炎症性皮肤病,其发病机理被认为是由遗传、免疫和环境因素共同作用所致,影响了全球多达5%的成人和20%的儿童。1,2常见的遗传因素包括丝聚蛋白结构蛋白、白细胞介素(IL)4受体和维生素D受体中的多态性。3-5 AD由多种免疫通路驱动,最常见的是Th2和Th22 T细胞亚群的激活。6共生菌和宿主免疫系统之间的串扰可调节AD的适应性和先天性免疫应答。720世纪70年代,Leyden等人首次在AD病变和正常皮肤周围发现了金黄色葡萄球菌;从那时起,对金黄色葡萄球菌在AD中作用的认识发生了急剧的变化。8,9 SA是公认的AD恶化剂;常从AD患者的皮肤中分离出来,并且在暴发期间会发现SA密度增加。10 2016年的一项Meta分析报告了AD患者中SA定植的综合患病率,皮损处为70%,非皮损处为39%,鼻部为62%。11最近,Kong等人12发现AD治疗和暴发与皮肤微生物多样性的变化密切相关。虽然目前的证据已证实SA在暴发期间增殖,并在表皮分解和炎症周期中发挥作用,但尚未确定其真正的因果关系。在此,我们将总结我们对SA毒力理解的演变及其在新兴AD治疗中的意义。

新兴的治疗方法
新兴的治疗方法正在评估其抗SA活性的有效性。研究显示,丝状透明颤菌裂解液乳膏会引发共生菌和SA定植的非显著性增加,SCORAD的显著降低。丝状透明颤菌降低SA定植的确切机制尚不清楚,但研究人员假定是由于免疫调节和AMP产生所致。140关于上述Rosignoli等人的研究,在一项针对31名成年AD患者的对侧未治疗病变的研究中,发现热处理的约氏乳杆菌显著降低了治疗靶点病变的SCORAD (p = 0.012)和SA负荷(p < 0.001)。141在一项针对54名儿童患者的随机、安慰剂对照试验中,与对照相比,发现含Aquaphilus dolomiae (ADE)的香脂能保留微生物多样性,同时能减少SCORAD、TEWL、干燥和瘙痒。142已证明ADE能抑制通常由SA在体外诱导的CD4+ T细胞增殖,但特异性抗SA机制尚不清楚。143研究表明,持续14天每日进行含乳酸菌的益生菌洗浴可显著降低SCORAD,SA定植约减少83%,且微生物群落的丰富性增加。144
玫瑰单胞菌的皮肤细菌移植治疗在一项针对10名成人和5名儿童AD患者的小型开放标签试验中显示了其疗效。治疗组的SA培养负荷(p < 0.05)、SCORAD (p < 0.05)、类固醇用量(p < 0.05)和瘙痒(p < 0.01)显著降低。145随访研究发现,玫瑰单胞菌会产生鞘脂,鞘脂在TNF2诱导的上皮修复和直接抑制SA中发挥作用。146,147 一项对5名接受自体微生物移植(由具有已知抗SA活性的人型葡萄球菌和表皮葡萄球菌(表1)组成)的AD患者进行的随机双盲安慰剂对照试验显示,SA定植显著减少(p = 0.0402)。72人型葡萄菌在1期双盲RCT试验中达到了安全性的主要终点,并且显著减少了AD患者皮损中的SA计数(p < 0.01)。148
AMPs是先天性免疫应答的组成部分,并已显示出抗SA活性。149目前有大量研究在体外和小鼠模型中研究了AMPs在SA和AD中的作用,但很少有研究调查AMPs在AD患者中抗SA的作用。一项针对41例成年AD患者的II期随机、双盲、安慰剂对照试验;DPK-060,一种人激肽原酶衍生的AMP,显示可减少SA定植;然而,它也减少了共生种群,因此这可能不是一种有效的疗法。此外,未观察到两组之间的EASI评分差异。150对80例轻中度AD患者进行的另一项II期随机、双盲、载体对照试验研究了奥米加南,一种合成indolicidin(来源于牛中性粒细胞)类似AMP。151,152奥米加南通过降低SA,增加多样性成功的治疗了生态失调,但未观察到显著的临床改善。152另一项与AD患者AMPs相关的研究是口服维生素D;在一项针对24名儿童AD患者的随机、双盲、安慰剂对照组的研究显示,它可显著降低SA定植(p = 0.002)、SCORAD (p = 0.028)和红斑指数。153可能的机制是通过刺激抗菌肽(一种重要的宿主AMP,在降低水平时与SA定植增加和疾病严重程度相关)。154表3汇总了AMP在人表皮中抗SA活性的其他相关研究,以及AMP在AD患者中的活性研究。
在一项针对54名成人AD患者的试验中,使用了一种抗IL-4Rα的生物制剂,也是第一个治疗AD的生物制剂,即dupilumab,发现其可降低SA丰度,同时增加微生物多样性,这表明其与抑制Th2炎症相关。此外,SA丰度的降低与较低的EASI和SCORAD评分显著相关(p < 0.001)。155正在进行第二次随机、平行分配、三盲试验,以评估dupilumab在治疗成人AD方面的疗效,该试验将皮肤微生物群作为主要结果进行研究。156对7例AD患者和10名健康志愿者进行的研究评估了在对侧肘前窝使用赋形剂乳膏进行的煤焦油治疗。使用煤焦油处理后,两组中均观察到微生物群组成向健康皮肤的剧烈转变,主要表现为丙酸杆菌增加和葡萄球菌减少。煤焦油通过激活角质形成细胞中的芳香烃(AHR)受体诱导AMP的产生,这表明其对恢复AD皮肤中的AMP水平具有有益作用。157在一项针对43名AD患者的研究者盲法交叉对照RCT研究中,发现与赋形剂浴油相比,每日一次的松树焦油浴油治疗1个月后,治疗暂停一个月,此后再开始新一个月的治疗,可显著降低SA定植和SCORAD(分别为p = 0.002和0.030)。158
近年来,噬菌体因其抗SA特性而被作为治疗手段进行研究。SaGU1是一种噬菌体,可感染从AD患者皮肤分离的多种SA,但不会杀死表皮葡萄球菌菌株。159在体外和AD样小鼠模型中,SaGU1可显著降低SA水平,同时还可减少小鼠组织病理学特征的表皮增厚。160噬菌体pSa-3与表面活性剂组合可促进SA聚集物的解离,显著降低了SA的体外聚集和在AD样小鼠模型中的皮肤细菌载量。161 Staphefekt SA.100是一种由噬菌体产生的重组内溶素,已在三个病例中成功的治疗了SA毛囊炎。162 在一项针对100名成人AD患者的双盲、赋形剂对照RCT试验中,Staphefekt SA.100显示出抗SA的活性,并致使EASI评分降低。

由特拉維夫大學和希伯來大學組建的聯合科研團隊進行的一項最新研究揭示橄欖樹被馴化最早考古學證據:研究人員分析了位於約旦河谷“Tel Zaf”銅石並用時代的考古遺址出土的“木炭殘餘部分”,並且確定它們源自橄欖樹材質。 由於橄欖樹不是在約旦河谷自然生長的樹木,這似乎意味著當地居民在大約7,000 ybp期間有意識的種植了這些樹種。

按照科研人員的理解,木材是古代世界的‘塑料’ 製品。它被廣泛使用用於建築、製造工具和家具,以及作為必要生活能源。這就是為什麼需要確認考古遺址出土的樹木殘餘部分的作用,比如壁爐中的木炭,這是了解當時的自然環境中生長的樹木種類的關鍵所在,尤其是當人類開始種植或者馴化果樹之時。

在實驗室的儀器幫助下,科研人員確定來自“Tel Zaf”考古遺址的“木炭殘餘”來自橄欖樹和無花果樹枝幹。 事實上,橄欖樹自然生長於如今以色列地區,但是它們並屬於約旦河谷的野生物種。這意味著有人將它們引進到約旦河谷“Beit She'an”以南“Tel Zaf”——有意識的將種植知識和橄欖樹本身帶到其自然棲息地之外的地方重新培育。在考古植物學領域,這通常被認為是無可爭議的物種馴化證據。換言之,科研人員似乎可以確認“Tel Zaf”考古遺址所在的史前大型村莊擁有橄欖樹被馴化的最早考古學證據。於此同時,科研人員還發現了許多“無花果幼枝的殘存部分”。無花果樹確實在約旦河谷自然生長,但是它的枝條作為“柴火或者工具與家具的原物料的經濟價值不大,所以人們沒有理由大量收集並且帶到史前定居點裡面。顯然,這些無花果樹枝是經過人為刻意修剪之後的結果,而這種方法沿用至今,以便提高果樹的產量。

果樹的馴化需要經歷很多年的培育過程,因此衹適合富足的社會經濟形態,與“掙扎求生”的狩獵採集社會無關。雖然,這些樹種在種植之後僅僅需要3-4年就會結出果實,但是這些果樹需要大量的“初始投入”,然後才能長期存活;因此,它們對擁有土地並且能夠將其傳承後代的居民而言,具有重大的經濟和社會意義——這些“步驟”似乎表明了一個複雜社會形態的開始。而且,這些很有可能是“Tel Zaf”定居點的居民用來交易的產品來源,比如橄欖、橄欖油和無花果乾等,而這些“交易商品”的保質期很長。這可能促成了長途貿易的發展,從而積累了物質財富 ,甚至可能是當地的“課稅”初期階段的冒芽——逐步將當地居民轉變為一個由所謂“行政體系”支持的社會經濟等級制度的社會形態的一部分。

作為7,200ybp至6,700ybp期間的“一個大型史前村莊”,“Tel Zaf”考古遺址出土具有庭院的大型房宅,每座屋宅都有幾個用於儲存農作物的糧倉,其儲存能力是每一個當地家庭日常消耗卡路里的20倍。顯然,這裏是儲存居民“巨額財富”的所在。此外,“Tel Zaf”大型史前村莊的居民“財富”還體現於其製作精美的陶器上面,手繪技藝精湛。不過,值得關注的是,研究團隊還發現考古遺址中從遠方貿易所得的物件:來自美索不達米亞的歐貝德文化的陶器、來自安納托利亞的黑曜石、來自高加索地區的銅錐等等。

總的來說,這些考古發現似乎表明,研究團隊不僅在“Tel Zaf”考古遺址發現了世界上最早關於果樹被馴化的考古學證據,而且還探索出一些最早的能夠表明行政程序的開始的“印記”。這些發現表明了個人財富積累的早期形態, 以及由其延伸而形成一個複雜的多層次社會形態的“早期階段”:伴隨著農民階級,以“文書和商人階級”為補充。

除了造影,诊断“小柳-原田病”还有哪些检查?

小柳-原田病(Vogt-Koyanagi-Harda,VKH),是涉及眼睛、听觉、神经和皮肤多系统的疾病综合征。眼部表现为严重的双眼全葡萄膜炎,同时伴渗出性视网膜脱离。

临床上眼底镜和眼底荧光血管造影(FA)是最常用的检查方法,除此之外,还有一些检查可以帮助我们诊断,今天春梅医生就介绍一下。

B超和超声生物显微镜

VKH的B超主要表现为:后部脉络膜弥漫性增厚,低回声至中度回声;后极部或下方浆液性视网膜脱离;玻璃体混浊;巩膜或巩膜后壁增厚影像。与此超声表现相似的疾病有:巩膜炎、结核、结节病、白血病和淋巴瘤等,注意鉴别诊断!

超声生物显微镜典型表现:睫状体脉络膜脱离。这直接解释了在VKH疾病早期,我们经常观察到的浅前房表现。

光学相干断层扫描

光学相干断层扫描(Optical coherence tomography,OCT)对VKH视网膜浆液性脱离的病理学研究有重要意义。VKH的OCT检查我们可以观察到两种类型的视网膜脱离:“真正的浆液性视网膜脱离”和“视网膜内囊肿”。

所谓“囊肿”,是一种视网膜层间积液,发生在光感受器内节和外节之间。这种腔内积液在治疗后比视网膜下积液消退更早。在VKH急性期,视网膜内层至外界膜(ELM)似乎没有发生明显的结构改变,而ELM与RPE之间的区域则表现为增厚和脱离。

Yamaguchi等医生提出,急性期的视网膜下液似乎被炎症诱发的“纤维隔”,分隔成多个腔室。形成多个类似“染色池”的结构,这种结构在VKH的FA中经常可以见到。

腰椎穿刺

腰椎穿刺虽然不是常规用于诊断的检查,但在小柳原田病中脑脊液异常已被证实。Ohno医生的报告显示,80%以上的患者出现以淋巴细胞为主的脑脊液细胞增多症。

脑脊液胞饮在1周内发生,并在8周内消退。脑脊液中85%的淋巴细胞为OKT11+,65%为OKT4+。并在该疾病患者的脑脊液中发现了含有黑色素的巨噬细胞。

电生理检查

对于VKH患者,电生理检查是非诊断性的。多焦点视网膜电图(mfERG)是一种客观评价黄斑功能的方法,近年来主要用于一些医疗机构对VKH患者的跟踪和指导治疗。

磁共振成像

因为磁共振成像(MRI)可将巩膜与脉络膜区分开来,主要用于VKH与原发性巩膜疾病的鉴别。MRI还可以用来检测亚临床状态的VKH眼部和中枢神经系统疾病,因为脉络膜增厚即使在眼底和FA正常时也能通过MRI诊断出来。

眼底自发荧光

Vasconcelos-Santos医生等人提出的眼底自发荧光(Fundus autofluorescence, FAF)是一种对慢性VKH患者进行敏感、无创跟踪观察的好方法。

Koizumi医生和同事的报告指出,急性VKH患者在蓝光和近红外荧光下表现出高自发荧光。但这些异常最终确认是非特异性的,并且已经在各种与RPE相关的疾病中报道过,例如年龄相关的黄斑变性、中心性浆液性脉络膜视网膜病变以及炎症等。
参考文献:

1. Diagnosis & Treatment of Uveitis Second Edition (2013). C Stephen Foster. Albert T Vitale
2. Ryan’s Retina (2018). Andrew P. Schachat

图示:急性小柳原田病OCT表现
视网膜下和视网膜内液体聚积
图片来自《Diagnosis & Treatment of Uveitis》


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