#小柯机器人# 【同期Nature连发2篇论文!从基础研究到药物研发,李明团队发明“癌症环境免疫疗法”】
以免疫检查点阻滞(Immune Checkpoint Blockade, ICB)为代表的癌症免疫疗法(Cancer immunotherapy)的出现给癌症治疗领域带来革命性的变革。一些对传统化疗、放疗以及靶向治疗没有应答的癌症患者,在接受PD-1/PD-L1抗体或者是CTLA-4抗体治疗后,获得了非常理想的预后。

但是,大量的临床试验显示,除了部分非小细胞肺癌以及黑色素瘤等类别的癌症患者受益于免疫检查点疗法,绝大多数类型的癌症患者对免疫检查点疗法没有很好的应答[2-3]。因此,生命科学界以及医药界都在积极探寻新的肿瘤免疫疗法。

北京时间2020年10月21日晚23时,美国纪念斯隆凯特琳癌症研究中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的免疫学家李明教授在Nature杂志上发表两篇“背靠背”文章——“TGF-β suppresses type 2 immunity to cancer”和“Caner immunotherapy via targeted TGF-β signaling blockade in THCells”。

其中,一篇是基础性研究,另一篇是转化性研究。

据李明教授介绍,大多数免疫疗法,包括免疫检查点阻滞和CAR-T疗法,都以致力于激活免疫系统直接杀伤癌细胞为抗癌手段。但是,肿瘤的生长繁衍也需要一个支撑环境,或者说是“避风港”。比如,它们需要血管组织来提供营养。那么是否可以通过免疫靶向这些“避风港”来间接杀死癌细胞?李明教授团队的两篇Nature论文告诉我们这种想法是可行的。

我们知道,免疫系统能精确识别并清除有害病原体,但这并不是免疫系统保护机体免受病原体侵害的唯一途径。免疫系统也能通过促进受伤组织的愈合,从而阻止病原体在体内“生根”。免疫系统的这种促进组织愈合的功能同样也能运用到抗肿瘤上。

李明教授的团队发现,通过激活免疫细胞来启动癌细胞周围的组织修复,从而抑制肿瘤的生长。在此过程中,“滋养”癌细胞的血管组织会像树枝一样被“修剪”,从而导致癌细胞因饥饿而死亡。李明教授称这种疗法为“癌症环境免疫疗法 (Cancer Environment Immunotherapy)”。

为了理解伤口愈合过程是如何遏制癌症生长的,我们可以想象一个人被刀划伤其伤口愈合的过程。起先,受伤的地方会发生炎症反应——变红,变热且肿胀起来。在伤口愈合的这个阶段,血管组织会扩张到伤口附近且免疫细胞会聚集到伤口杀灭能引起感染的微生物且清除细胞碎片。但是之后,伤口会逐渐被新鲜组织所填充且炎症反应会消退。TGF-β是伤口愈合过程中一个重要的细胞分子,它会随着炎症周期而涨退。在因癌细胞生长所导致的组织损伤环境中,TGF-β持续存在且使癌细胞生长更加恶劣。

而李明教授团队之前的研究就发现,阻断免疫细胞T细胞上的TGF-β表达,会抑制肿瘤的发生[4-6]。李明教授团队想继续探索具体是哪种细胞在TGF-β信号阻断的情况下介导了癌细胞生长抑制的作用。他们起初怀疑是CD8+T细胞,也称作“杀手”细胞,介导了这一作用。但是,当他们用遗传学的方法在小鼠的CD8+T细胞上敲掉TGF-β受体的表达时,发现这对癌症生长并无影响。

接下来,他们想另外一种T细胞CD4+T细胞,也称作“辅助性”T细胞,是否能够阐释这种癌症生长抑制现象。果然,在小鼠的CD4+T细胞上敲掉TGF-β受体的表达时,小鼠肿瘤生长受到严重抑制。那么,CD4+T细胞是如何在TGF-β信号通路受阻的情况下控制癌症生长的呢?

李明教授和他的团队发现这些细胞是通过促进肿瘤组织的伤口愈合过程来实现抗肿瘤目的的。在这个过程中,为肿瘤组织提供营养的血管组织生长模式被重塑,且血管周围形成一堵致密的“保护墙”,从而阻止癌细胞摄取营养物质。

这些研究结果,发表在第一篇Nature论文上,作者显示在CD4+T细胞上阻断TGF-β信号通路,能够激活强大的伤口愈合反应,从而阻止癌细胞的生长。但是,如果肿瘤的生长已经形成,是否通过阻断TGF-β信号通路依然能够阻滞肿瘤生长?在第二篇Nature论文中,李明教授团队回答了这个问题。

他们设计了一种抗体药物,这种药物既能够结合TGF-β,又能够结合辅助性T细胞。他们命名这种双特异性抗体药物为4T-Trap,并发现其能够显著抑制小鼠的肿瘤生长。很多TGF-β抑制剂被尝试过其抗肿瘤效果,但是一直以来都没实现临床上的成功,其原因可能是TGF-β功能很丰富,作用太广泛,通过药物完全抑制它可能会有很大的副作用。而4T-Trap能直接且特异性地靶向CD4+T细胞上的TGF-β信号通路,因此副作用大大的减少。并且,4T-Trap能够特异性地进入肿瘤导流淋巴结,在那里拮抗肿瘤抗原呈递过程中所激活的CD4 T细胞TGF-β信号通路,而这些都是普通TGF-β抑制剂所不能实现的。

如果说CD4辅助性T细胞比CD8杀伤性T细胞在抗肿瘤作用上更加关键,很多学者会觉得很奇怪。因为CD8杀伤性T细胞是当下研究的热点,且大家都有一种固有思维,认为T细胞介导的抗肿瘤作用,都是CD8杀伤性T细胞介导的,而不是CD4辅助性T细胞。而这种CD4辅助性T细胞介导的抗肿瘤作用,打破了这种固有思维,也让大家重新认识到CD4辅助性T细胞在肿瘤免疫中的作用。

李明教授指出,他们研究中关于肿瘤与伤口愈合的关系并非是完全首创。事实上,在1980年中期,癌症学家Harold Dvorak就在著名的《新英格兰医学》杂志上发表论文且指出肿瘤实质上就是“不能愈合的伤口”[7], 这与他们的发现不谋而合。肿瘤通过组织损伤早期引发的炎症反应和血管新生来促进其生长,而当血管完整扩张到损伤组织时,肿瘤却永远不会进入到伤口愈合的后期。而通过阻断辅助性T细胞上的TGF-β信号通路,我们可以让肿瘤完整地完成伤口愈合过程。通过回顾前人的研究,他们的发现回应了之前的猜想,这也是一项令人激动的回归性研究。

最后,李明教授指出,这种癌症环境免疫疗法,很可能是一类新型的癌症疗法,是对现有癌症疗法的一种重要补充。目前,他正在联合纪念斯隆凯特琳癌症中心的医生们一同将这种疗法推向临床。

后记:两篇论文的研究分别由纪念斯隆凯特琳癌症研究中心李明教授课题组的博士后Ming Liu和Shun Li(李顺)完成。其中,李顺博士已于今年秋天在中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所建立自己的实验室,将继续在肿瘤免疫领域开疆扩土,诚挚欢迎各位青年才俊加盟。

相关论文信息:
DOI:10.1038/s41586-020-2836-1
DOI:10.1038/s41586-020-2850-3
https://t.cn/A6b3PUQ0

#金蝶案例分享# 风起云涌,精益求精——看求精电气乘风而进,破浪前行

从机械化到电气化,从自动化到数字化,技术的变革,带动产业的革新。人工智能、云计算、大数据和物联网正在与智能制造深度融合,创新驱动着产业的转型升级。全球新一轮科技革命和产业变革加速演进,智能经济正蓬勃发展,立足于产品的基础上,探索研发楼宇智能化智能电网、智能城市配网、工业4.0,从原来传统的人工操控升级为设备无需人员值守、操作远程控制、信息物联传输及大数据的管理是未来的发展趋势。

01/

危中寻机,方向比速度更重要

剑指市场,我国制造业正处于转型升级的关键阶段,有很多传统的制造业内部电算化和联网化尚未完成,无论是设备的智能化升级,还是IT端和OT端的协同都尚未大规模展开,即使一些引入智能设备的企业,也仅停留在初级应用阶段。很多相关企业在生产分工中还处于中低端环节,如电气制造企业目前面临生产成本上升,生产效率低这些问题亟需解决。

广东求精电气有限公司创建于1998年,是一家专业从事生产与销售机电总包工程、消防工程、电力工程设计咨询、高低压成套产品和智能配电设备等的现代化综合性企业。2015年被认定为国家高新技术企业。求精电气先后与西门子、ABB、施耐德等大型上市集团开展技术合作,与中建材、碧桂园、时代地产等行业龙头企业结成了战略合作同盟。

(图一:求精电气工厂井然有序)

谈到求精电气的发展,求精电气总经理叶兴说道:“求精电气所处的是电力行业,安全是行业的生命线,为了践行安全、品质的理念,公司就确定精益求精的企业文化理念,让全体员工始终按照这个标准去要求自己。正是基于这样的理念,我们每年超过30%的业绩增长,年产值超过5个亿,连续三年都是全国地产行业供应商10强,公司规模员工也达300多人。”

求精电气所在的电力行业,具有明显的行业特色:一是产品的非标准化生产,由于每个客户的需求都不一样,所以针对每个客户产品都是非标准化生产,对生产的难度加大了。二是产品的交货周期长,由于客户需求复杂,电气行业大部分产品的交货很困难,从产品设计到产品生产完成,整个生产流程,需要1-2个月的时间,而且还有后期的维护工作长达好多年。三是电气产品要求安全系数高,由于产品涉及到电力传输,产品安全是第一位,为了保证产品的质量,需要严格的产品的质检体系,以及过硬的技术支持。

面对行业发展拐点,作为电气配套行业的引领者和倡导者——广东求精电气公司,对行业趋势与方向进行了深度思考以及精准把握。

看求精电气是如何打通数据脉络,将制造型企业的静默资产设备实现数字化,使之变成有效的可监控、可利用的“数据信息”,同时将电气产品用一种数字化的方式把纵向行业的工匠精神,以及专业技术工人的经验知识传承延续下去,助力企业腾云直上。

(图二:管理焕然一新)

02/

KIS云·旗舰版云端赋能,助力云上之路

1.系统支撑,企业管理一体化

困境场景化:以前求精电气的数据都是纸质化管理或者Excel表管理,当公司人员离职流动时,便会对数据的不确定性和安全性造成很大的隐患。

KIS云旗舰版价值:采用金蝶KIS云·旗舰版后,员工管理的数据不是跟着人走,而是永远停留在这儿。接手工作的人可以根据数据的资料,马上就可以对接上,很好的稳定了企业的数据资源。特别是随着公司业绩发展向好,对系统支撑的需求也是越来越越高,通过云端系统支撑,求精电气实现了远程办公,远程数据查询等,大大的提升了企业的工作效率。

(图三:一体化管理体系)

2.数据驱动,库存管理精细化

困境场景化:求精电气的产品有10KV、24KV中置柜、环网柜、充气柜、低压柜、低压三箱类及高低压元器件、母线槽等产品,产品种类繁多,需要从各种不同的供应商购买零部件。仓库的管理是一件异常繁琐的工作。从成品管理方面来讲,业务范围也遍布全国,针对客户有西门子、ABB、施耐德及自研的解决方案,客户群体有像国家电网、南方电网、房地产、医疗、钢铁、石化、建筑、交通轨道等。成品的管理有互相交叉,非标准化的特点,给公司的仓库管理工作带来很大困扰。

KIS云旗舰版价值:采用金蝶KIS云·旗舰版后,通过云产品的仓库管理功能,可先将公司的仓库按功能划分为材料仓库,成品仓库。接着,在系统上建立起规范化的仓库管理流程:从采购入库时,按批号、类型、产品等进行分类入库登记,并详细记录各类产品的库存数量。在生产领用时,按需求数量,在系统里提起领用审批流程,有效的监控零部件的领用。产成品生产后,可以按订单情况,客户需求进行管理,以便按需求进行出货。而且还可以随时盘点即时库存情况、批次管理、呆滞料分析等,做到库存管理明明白白。

(图四:高效盘点,数据更准确)

通过以上系统的使用,给求精电气的人力资源起到一定的价值,之前好多的工作需要人工去完成,现在用了软件以后,人员可以适当的减少,或者解放了基础的人力工作,发挥人力的管理、创新能力,用更多的时间去解决企业迫切要解决的问题。谈到使用的金蝶KIS云·旗舰版的感受,广东求精电气副总经理田敬磊说道:“在金蝶KIS云的使用过程中,比以往的工作效率方面提升了很多,以前我们跑数据干什么东西的话,每个部门要去问,去了解,定期交报表。现在我们把各部门在金蝶KIS云上连接起来以后,有些数据连贯性的推导,一次性就解决了,来龙去脉很容易看得到,不用去查找去问,我们大家做事也都按规矩来做,反而觉得更轻松了,以前做事需要找你,甚至求着你拿单来看,现在不用了,直接在系统上就可以解决了,所有的人是从被动变成了主动。”

(图五:打破信息孤岛)

-结语-
大数据江湖烽火正起,
企业需要有勇于创新魄力,
和脚踏实地的实干精神,
才能将自己锻造成拥有神兵利器的战神,
从而所向披靡、无坚不摧、
屹立于江湖不倒。
观大势谋全局,谋定而后动,
厚积而薄发,
数字化转型的过程是持续的,
并非一朝一夕,一蹴而就,
金蝶将持续关注小微企业的成长,
通过金蝶小微云产品赋能企业,
推动业务创新,
助力企业重构数字战斗力,
努力迎接大数据浪潮的挑战!

【每日論文打卡+35】
《論曹操與魏晉玄學》
——張廷銀
曹操對人才觀念的重新認定以及他率先啟用的重才輕德的用人制度,直接使一批足智多謀者迅速取得了政治的和學術的顯赫地位,從而借助于比較優越的生活條件和學術條件,非常自由地對傳統學術思想及方法予以反思和改造,並將才與性之關係及相互比量,定為攻克堡壘的突破口。
同時,曹操對人的才能或才智的特意強調與例外渴求,又極大地激發了人們從學術上對人的價值地位和人我關係作進一步的思考,並使這種思考的過程與結果很快上升到了抽象化、哲理化的層次。
一、曹操用人政策的反傳統意義
歷來格外關注曹操不拘一格的用人政策,固然在於他在當時的動亂時代顯示出了對人材的格外渴求心理,然而,其中所顯示的重才輕德傾向恐怕更值得人們注意。
曹操不但在政治上對劉漢政權予以改造和顛覆,在識鑒標準及人生價值觀上,也對秦漢以來的理論體系進行了較大的變革,他這一種反傳統或改造傳統的精神,本身就給以反叛漢代學術的面目出現的魏晉玄學以很強的啟示意義和榜樣作用。
二、曹操之後才與德的地位升降
曹操的“唯才是舉”口號以及才德軒輕的實際行為,在三國鼎立的局面形成以後就基本結束了,但它們所產生的影響卻並沒有因此而結束,只不過與曹操的重才輕德相反,官方所持態度此時變為重德輕才。
三、玄學之士的才德落差
歷史上評論玄學思想及玄學之士,一般都不會少了一個“浮”字—學術呈現為遊辭浮說,為人表現出浮誕輕薄。
玄學之士把浮華情性帶入其所從事的學術活動中,熔鑄出了學術的浮豔特徵,而學術活動的浮豔風格,反過來又進一步培養了玄學名士的人格情性。
何晏、王弼、阮籍、稽康以及“太和浮華案”的主角,都是歷史公認的玄學之士,而且是玄學的倡導者和早期拓展者,他們雖然不一定在口頭上或理論上公開標榜過才情、才氣之至高無上性,可是他們在現實生活中所表現出的俊逸才華與其行為風格上的浮豔放蕩,卻的確足以令人感覺到他們對其先天才情的充分依侍和無限高揚,從而呈現為玄學之士才高行薄或才俊德“劣”的奇怪現象。
只有先天具備了聰穎夙慧的才情素質,並張揚這一素質,才有可能超越常規的限制,不但在行為上突破禮教法制的約束,而且在思維及思想上掙脫慣性定勢的影響,以自己超前的領悟力去別開一片奇異的精神天地。
用他們自己的話說,就是“非夫淵靜者不能與之閑止,非放達者不能與之無吝,非至精者不能與之析理。”
所以,當我們津津於玄學家們的玄思妙論時,我們不應該忘記他們在提出這樣的理論見解時,正渾身充溢了高超的才華,以一副舍我其誰的果敢氣概,撞擊著關於人生和宇宙的一道道幽邃大門。
還是侯外廬主編的(中國思想通史》說得好:
“名流名勝之所以能走向學術,在我們看來,有一點是確為不可忽視的變化,即漢末魏晉以來的人物,大體上都是被當時反對者指斥的所謂高門子弟’、`浮華少年’、`當今年少’、`荒教廢業’而`輕毀禮法’的後起之秀。”
“他們少不更事的幻想,的確可以跳出了皓首窮經的圈子,別尋玄遠的抽象概念世界。”
我們今天如果要在玄學名士與重才輕德之間劃上一條連線,那麼由前者到後者是完全可以改為等號的。
假如還要追間這種現象的政治根源,曹巫以至兩晉的重德輕才的選官制度顯然要首先被排除掉,而曹操“唯才是舉”的用人政策,則是一個十分重要的因素。
四、玄學體系中的才性之辯
關於才性關係的論述,始于魏晉玄學之先聲—(人物志》。
在該書中,劉邵總結了前人關於人的心理組成的種種論述,提出了較為系統的才性理論和識鑒才性的種種方法。
不過,在他的理論體系中,才雖然指才能,但性卻指性情。
在劉邵的人物心理思想體系中,才與性最終還是取決於與人的性情相聯繫的才能。此前為人們所普遍注意的道德層面上的“德行”,在這裡已經沒有多大的成分了。
由此發韌,魏晉玄學尤其是正始玄學對才與性的問題展開了空前的大討論。
不僅對才、性於人的個體及社會作用表現出了極大的關注,而且對各自所指向的內涵也了給予了全方位的界說。
其中,第一種情形是將才性對舉,這時的“性”頗具有形而上的“性質”指向。
第二種情形是“才”與“性”相對出現,這時的“性”雖然依舊是通常意義上的“德性”、“品性”概念,可是,才和性的存在形態卻出現了很耐人尋味的方式。
二者儘管同處於實體化的運行層面,但在運行過程中則常常會出現違逆相斥、此高彼低的反差情況。
屬 玄學體系的才性論辯,其實仍是曹魏時期才與德孰先孰後、有無聯繫的繼續,在根源上與曹操具有很密切的聯繫。
曹操的人才制度與觀點,便通過“才性之辯”這根紐帶,不期然地與整個魏晉玄學產生了千絲萬縷的聯繫。
其中最重要的則是,他的重才輕德思想首先從政治制度上為放達之士的崛起創造了良好的條件,而他沖決傳統、打破常規的行為,又為學術文化超越具體、尋求玄遠的作法開闢了有益的先例。
魯迅先生在稱讚曹操為改造文章的祖師爺時,或許就同時包含了對他也間接改造了一代學風的肯定。


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