白血病治愈率80%?日本的这款新药没那么神

2019-09-06 15:08:52 来源: 科技日报 作者: 于紫月

近日,一篇关于日本攻克白血病的文章广泛传播,文章称日本东京诺华制药研发成功了一种特效药,能够治疗白血病。

“诺贝尔医学生理学奖获得者,本庶佑教授接受采访称,日本宣布白血病已经攻克!并且,已被列入日本医保,患者只需负担医疗费的30%甚至更少!”“这款名为‘Kymriah’的特效药的问世,直接将白血病原本只有20%的治愈率提升至80%!堪称医疗界的奇迹。”文章说。

Kymriah真的能像文章中所说的那样能攻克白血病吗?其治疗原理是什么?我国有没有类似的将昂贵药纳入医保的案例?

适应症范围有限

“Kymriah实际上是一种靶向CD19的基因修饰的CAR-T细胞免疫疗法,最初是美国宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的。早在2017年,美国食品和药物管理局(FDA)已批准其上市。”北京清华长庚医院血液肿瘤科主任医师李昕权在接受科技日报记者采访时表示。

CAR-T细胞即嵌合抗原受体T细胞,通过采集患者外周血单个核细胞并分离出T细胞,再采用基因重组技术将目标抗原靶点的单链抗体片段与T细胞活化基序结合形成质粒,通过慢病毒、γ逆转录病毒载体等方法将质粒传导至T细胞,使T细胞表面表达嵌合抗原受体,生成能够与靶点特异性结合的CAR-T细胞。最后通过静脉注射入患者体内杀伤肿瘤。简单来讲,就是体外给T细胞装配一个能够寻找白血病细胞的“导航”系统,成为“升级版”的T细胞送入体内,精准打击目标,完成细胞免疫治疗。

作为人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品,Kymriah最开始主要被用于治疗25岁以下复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病(ALL)的患者。2018年5月,Kymriah第二个适应症获批,用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者(先前接受过两次或以上的系统治疗)。

淋巴瘤暂且不论,我们来看看白血病这个“大家族”。据卫生学大辞典,按病程白血病分为急性白血病和慢性白血病;按细胞形态可分为单核细胞性、粒细胞性及淋巴细胞白血病等。Kymriah擅长的是B细胞急性淋巴性白血病,且附“复发”或“难治”限定类型。针对其它不同类型白血病或肿瘤的CAR-T细胞治疗还在探索研究中。

李昕权认为,Kymriah的问世无疑是部分白血病治疗的进步。白血病的现代治疗是综合性,包括化疗、造血干细胞移植及目前探索的细胞免疫治疗等。CAR-T细胞治疗有其适应症范畴,并不是可以代替其它治疗,复发或难治ALL经CAR-T细胞治疗后,也还需要继续接受造血干细胞移植治疗,才可能保持疗效。因为任何一种药物和疗法都有其适应症范围,Kymriah也不例外,如果说目前单独采用该疗法,即认为“攻克了白血病”,缺乏科学依据。

缓解率≠治愈率

在细胞免疫疗法领域,有一个案例令人十分振奋。

2012年,白血病患者艾米丽在医院接受了尚在临床试验阶段的CAR-T细胞免疫治疗,成了全球首个采用该疗法治疗的白血病儿童,那一年,她6岁。治疗期间,艾米丽出现了严重高烧、血压下降、肺充血等一系列治疗副作用的症状,但最终却奇迹般地恢复了健康。至今已经过去7年,艾米丽依然健康,白血病并未复发,她成为全球首个CAR-T细胞免疫疗法的获益者,更为人们在CAR-T细胞疗法领域探索的道路上注入了一剂强心剂。

但是,很多患者远没有艾米丽幸运。Kymriah的CAR-T细胞免疫疗法“治愈率”,并不是期望的那样高,坊间流传的80%的治愈率有点言过其实。

科技日报记者从FDA官网了解到,在临床试验中,63位白血病患者接受了Kymriah的治疗,3个月后,总缓解率为83%,即52位患者的病情得到了缓解。但是,缓解率不等于治愈率,缓解率指病情在一定时间内得到相应控制,而治愈率是指治疗期内平均每百名治疗患者中,经医生判定为治愈的人数,或可理解为某种疾病可治愈的概率。可见“Kymriah治愈率80%”的说法,缺乏科学依据,也无从考证。

人们对任何新的治疗技术渴求之心可以理解,但不得不承认,作为一颗“新星”,CAR-T细胞疗法还有很多不确定因素有待探索。

上海交通大学生命科学技术学院研究员凤晓锋曾在公开发表的期刊论文中表示,CAR-T在治疗血液肿瘤方面已经取得了瞩目的成就,但即使已经批准上市的Kymriah和Yescarta(另一种CAR-T产品),也无法避免其CAR-T治疗中所产生的副作用可能对患者带来的危害,以及疗效的不确定性,如脱靶效应。目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症(CRS)、神经毒性、全身性过敏反应等。其中CRS是CAR-T细胞治疗中最常见的副作用,而严重的CRS可以致人死亡。现在已知Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热和缺氧等。

副作用所带来的不仅仅是疗效的风险。CAR-T细胞免疫疗法领域的生产者、曾经的三驾马车之一的朱诺公司,就因为在相关临床试验中,有5名患者出现了脑水肿死亡事件而不得不终止其项目,从而落后于其两大竞争对手诺华和风筝制药公司。

“CAR-T产品都属于个体化治疗产品,需要利用患者自身的T细胞进行工程化培养后,才能生产出药品。这类产品相较于传统药品,生产过程更加繁琐、质量控制更加不易、生产操作的要求更高,且临床应用中对不良反应的管理也非常关键,对监管部门而言难度也更大。”上海药品审评核查中心高级工程师王冲撰文表示。

医保才是“神药”

“白血病被攻克”的新闻一石激起千层浪,其中Kymriah被日本纳入医保也成了网友们热议的话题。

据相关媒体报道,Kymriah收费高达3349万日元(约合人民币227万元),日本今年5月宣布正式将Kymriah纳入医保后,患者需承担费用降至41万日元(约合人民币2.8万元),极大地缓解了采用该药患者的经济压力。

那么,我国有没有将类似的昂贵药纳入医保的案例?答案是肯定的。相关专业人士介绍,仅在2017年公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录(2017年版)》第二批谈判结果中,就有15种昂贵抗癌药进入了国家医保目录。纳入医保的昂贵药价格均大幅度下降。例如,既往单支2万元左右的440mg曲妥珠单抗,在新医保目录中的“医保支付标准”(定价)为7600元,5000元左右的100mg贝伐珠单抗,新支付标准为1998元,由基本医疗保险基金和参保人员共同支付,因此,参保人实际需支付的费用还将进一步“缩水”。

近年来,我国一些省市还实施了补充医疗保险等制度进一步丰富医保体系,重点解决基本医疗保险难以解决的临床需要、疗效精准的贵重药品、医用耗材,切实解决医疗所需。以青岛为例,早在2017年推行补充医疗保险之初,纳入保障的特殊药品和耗材就涵盖了41种,包括治疗恶性肿瘤、罕见病及高致残率疾病的多种药品耗材。这些原本高昂的药费,大部分被纳入了医疗保险。

很多时候,医保才是真正的“神药”。

“最强生物”敲响警钟 在太空中也需要垃圾分类

近日,“地球微生物水熊虫可能定居月球”的报道引发了人们的高度关注。据报道,4个月前,以色列首个登月探测器“创世纪”号登月失败,撞向月球并在那片遥远而广袤的土地留下了原本用于实验的水熊虫样本。

此前曾有学者指出,水熊虫是地球上最“难以毁灭”的物种,能在小行星撞击等所有可能的天文灾难中幸存下来。

虽然多位专家在接受媒体采访时表示,月球上的这批水熊虫样本想要生长和繁殖基本不可能。但这仍给我们日益活跃的空间探测敲响了警钟——来自地球的垃圾可能要先人一步在月球“建立基地”了。

事实上,不仅是月球,凡是卫星、探测器能够到达的地方,也将面临同样的风险。人们越来越重视地面垃圾的分类处理,那么太空垃圾怎样分类?又该怎么处理?

一小块碎片就足以致命

“传统意义上的太空垃圾就是空间碎片,也就是太空中无用人造物体,包括卫星、探测器、载人飞船、火箭末级的残骸等。”清华大学航天航空学院教授宝音告诉科技日报记者,空间碎片既可按照轨道高度分为低轨、中轨、高轨碎片,也可按照体积大小分类。由于相对速度极高,甚至能达到子弹速度的几倍、几十倍,它们的危害非常大。微米级颗粒的撞击就能导致卫星上的光学镜头损坏,毫米、厘米以上的碎片足以击穿航天器,造成致命破坏。

“从广义上讲,微生物等人类航天活动带到太空中的其他污染物也可以算作太空垃圾。”宝音认为。

记者了解到,无论是空间碎片还是微生物,都可能给人类探索太空带来不小的麻烦。据报道,目前人类可以监测到的太空范围内直径超过10厘米的碎片已经近两万个。作为人造航天器的典型代表,国际空间站自建成以来就一直在防范被碎片击中。仅在2014年3月至4月间,其至少进行了两次变轨规避碎片,以图“自保”。不过,防不胜防,2016年5月,国际空间站的舷窗仍然被撞出了一个直径7毫米的坑。

而在2015年,美国国家航空航天局(NASA)发现国际空间站中广泛存在葡萄球菌、泛球菌、芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌等微生物。航天员长期在太空生活免疫力下降,多次出现呼吸道、皮肤、结膜等感染情况,而且病菌在空间环境中易发生突变,致病性、传染性可能上升。此外,微生物过多将在航天器电路板、仪表盘和宇航服上形成生物膜,腐蚀相关材料,严重威胁在轨运行安全,缩短航天器服役时间。

在太空垃圾分类有心却无力

美国空间碎片专家凯斯勒的研究结果显示,按照目前的增长速度估算,如不采取任何措施,仅仅数十年后,空间碎片数量将达到发生链式撞击效应的临界值,近地空间将充满高速运行的各种碎片,人类将永久失去进入太空、利用太空的机会,太空移民将成为一个永远无法完成的梦想。“因此,各国早就认识到了空间碎片的危害性,并且制定了一系列的太空准则,减缓碎片的产生速度。”宝音介绍。

例如,2007年联合国和平利用外层空间委员会通过《空间碎片减缓准则》,提出了减少空间碎片产生、避免航天器分离解体,以及清除退役航天器等短期和长期措施。具体而言共有7条:从设计上限制航天器入轨后分离传感器罩等装置;避免航天器在运行阶段出现分裂解体事故;合理规划航天任务,采取规避等措施避免发射碰撞;避免在轨航天器故意自毁、有意分离解体等有害活动;减少航天器剩余能源,降低分离解体可能性;航天器应在任务结束后安全、受控离轨;特别限制航天器任务结束后对地球同步轨道的干扰。

针对近年来微小卫星产业发展迅猛的情况,曾有业内专家建议,微小卫星最好携带推进模块,以便在其服役寿命结束之时操控离轨。宝音对此表示认同,建议应尽量减少没有推进设备的微小卫星发射。

“除了减缓空间碎片产生,各国专家还针对性地提出了很多主动清理技术。”宝音介绍,比如通过机械臂抓捕、发射“渔网”网住、用“鱼叉”叉住等方式将碎片移出有用轨道,送入大气层或人类目前不会用到的轨道“墓地”;从地面发射激光、甚至向太空发射大型透镜聚集能量烧毁太空碎片;还有人设想可从空间站发射机器人,拆除废弃卫星、收集空间碎片,再飞回空间站将有用和无用的太空垃圾分开处理。

但是,这些方法在实行时都要消耗燃料,难以清除数以万计的空间碎片。2016年,宝音课题组提出了一种碎片清理发动机概念,通过将捕获的碎片研磨为带电颗粒或者转化为等离子体喷出,为航天器的提供轨道机动的动力,去捕获下一个碎片,采用这种“以战养战”的方式使其不受燃料制约,大量清除空间碎片。该成果获得《麻省理工科技评论》报道并被誉为一种颠覆性方案。

“不过,这些方法仍面临一些技术上的难题,尚没有进入工程实用阶段。”宝音说。

保护宇宙就是保护地球

相比空间碎片,科学家们对地球生物污染太空的关注要早得多。1957年苏联发射第一颗人造卫星后,1958年国际科学联合会理事会(ICSU)就发起成立了宇宙探测污染委员会(CETEX)和空间研究委员会(COSPAR)。CETEX提出需要保护地外生命体,COSPAR则下设“行星保护”分委会,研究怎样在开展深空探测时,避免地球和地外天体间出现交叉生物污染。1959年,联合国和平利用外层空间委员会(COPUOS)成立,之后推出《外层空间条约》,规定“对月球及其它天体的探索,应以避免其受到地球生物污染为前提”。

1964年,COSPAR出版了最早的行星保护政策草案,要求各国探测器应采用灭菌技术,降低地外天体探测活动中地球生物污染探测目标的可能性。1984年,COSPAR将探测任务分为5类,规定了不同任务的行星保护要求。之后,NASA、欧洲空间局(ESA)以及日本宇宙航空研究开发机构(JAXA)等都建立了自己的行星保护机制,严格执行国际标准。其中,1975年NASA发射的“海盗号”(Viking)火星探测器,用于行星保护的经费甚至占到探测器总研制经费的近25%。

当然,行星保护的第一的目的是防止探测器从太空带回“神秘”微生物给地球生态系统造成难以估量的后果;第二目的才是避免地球的微生物污染地外天体。

地球上的微生物无处不在,航天器在生产和测试过程中都可能沾染并最终带上太空。为此,NASA在探测器组装前会使用干热消毒法对各部件、分系统消毒,减少微生物数量。而在之后的装配、测试环节将继续实施严格的防控手段防止二次污染。比如在满足标准的洁净室或无菌装配间中组装并在生物屏蔽室中储存等。

记者 于紫月

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