一种新型FLT3 / AXL抑制剂Gilteritinib（ASP2215）：联合阿扎胞苷治疗急性髓细胞白血病的临床前评估

研究背景
FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）是急性髓性白血病（AML）中最常见的突变基因之一。 FLT3中的激活突变（例如在近膜结构域中的内部串联重复（ITD））存在于大约25-30％的新诊断的AML病例中。在目前的阿糖胞苷（AraC）和蒽环类药物（柔红霉素[DNR]或伊达比星[IDR]）的诱导化疗治疗后，携带FLT3-ITD突变的AML患者的预后较差。阿扎胞苷（Aza）是不适合强化化疗的AML患者的治疗选择。 Gilteritinib是酪氨酸激酶FLT3 / AXL的一种新型小分子抑制剂，目前正处于治疗FLT3突变阳性AML的3期开发阶段，包括FLT3-ITD突变患者。在之前的临床前研究中，与联合化疗相比，当与AraC和DNR或IDR联合使用时，gilteritinib已显示出优异的抗肿瘤效果。在这里，我们报告了gilteritinib联合Aza对抗FLT3-ITD突变阳性AML的临床前抗白血病活性。

研究方法：在含有FLT3-ITD突变的MV4-11细胞中研究单独的gilteritinib和与Aza组合的抗肿瘤作用。 通过流式细胞术使用膜联蛋白V染色检测细胞凋亡; 通过蛋白质印迹分析评估PARP切割。 通过Western印迹评估抗凋亡蛋白表达。 此外，在MV4-11-异种移植裸鼠中评价组合抗肿瘤作用，每天一次，口服吉利替尼3mg / kg，单独给药21天，同时每日一次静脉注射阿扎，3mg / kg，持续5天。 还在MV4-11异种移植的裸鼠中研究了药代动力学参数。 在第21天使用Student's t-检验评估联合治疗与单独使用gilteritinib和联合治疗与单独Aza的抗肿瘤作用的统计学差异。

研究结果：通过膜联蛋白V阳性细胞的增加，确定了吉替替尼处理48小时导致MV4-11细胞中细胞凋亡的诱导。当联合使用时，gilteritinib增强了Aza诱导的膜联蛋白V阳性细胞的增加。吉替替尼还降低了抗凋亡蛋白如MCL-1，BCL2L10和存活蛋白的表达，据报道，在24小时治疗后，这些蛋白在化疗敏感性中具有重要作用。结合膜联蛋白结果，在gilteritinib处理后，在MV4-11细胞中也观察到PARP裂解的增加;用gilteritinib和Aza共同处理的细胞显示出PARP裂解的进一步增加。在用MV4-11细胞异种移植的小鼠中，口服gilteritinib（3mg / kg /天）抑制肿瘤生长71％;单独的Aza没有抑制肿瘤生长。在第21天，双联组合组中的肿瘤体积（94％生长抑制）显着小于每个单独治疗组（图）。在组合组中没有注意到对体重，行为或腹泻的明显影响。与单一治疗观察到的浓度相比，联合治疗中使用的gilteritinib或Aza的血浆浓度没有显着增加。

结论：Gilteritinib治疗增加了Aza诱导的细胞凋亡，部分原因是体外抗凋亡蛋白表达减少。 在所使用的非临床模型中，与单独的每种药剂相比，gilteritinib与Aza组合显示出优异的抗肿瘤功效。 这些发现支持gilteritinib与Aza联合作为FLT3-ITD突变阳性AML的潜在治疗方法的发展。

【成功案例】
患者自述鼻塞头痛既往史3年，药物治疗多次反复；经熟人介绍到我院治疗，#深圳友谊医院耳鼻喉科# 经检查诊断为过敏性鼻炎，鼻窦炎，伴鼻中隔偏曲[衰]面对如此复杂的病情，贾主任确定了十分详细的微创综合方案，由李主任亲自操刀[太开心]:在局麻下行鼻中隔矫正术，筛前神经阻滞；同时，双中、下鼻甲DNR等离子消融术，手术十分成功[鲜花]为主任们精湛的医术点赞[赞]

和我一起看#豪斯医生# S1E09
动静脉血管畸形（arteriovenous malformation）
这集豪斯有点皮出天际 不过我喜欢[喵喵]
两种态度的导师这集对比很明显啊 敲个警钟 态度再好 不训练你 出错后让你担责的老师也不要跟哦
以及对于签署DNR的患者要不要救的解答
外加各行各业的精英总是单身的原因[doge]
总之 相对医学干货知识 这集更多想进行医学伦理输出 蛮精彩的