氧化应激是肿瘤一个重要的诱发因素和病理特征,活性氧的相对过量,与癌症直接相关。研究表明,急性和高浓度的活性氧可导致DNA损伤并诱导细胞凋亡,中等浓度的活性氧可诱导暂时性或永久的细胞周期阻滞和细胞分化,慢性和低水平的活性氧则会促进细胞有丝分裂和增殖,增加基因组的不稳定性,进一步导致肿瘤和癌症的发展。由于癌细胞在消除活性氧方面的效率较低,且对活性氧的敏感性高于正常组织,因此活性氧可以选择性地杀死癌细胞。因此,“氧化促进疗法”的概念已经发展起来。研究表明,增加肿瘤微环境中活性氧浓度可抑制大鼠的肿瘤。

自20世纪70年代以来,雷公藤作为免疫抑制剂广泛应用于临床,在治疗自身免疫性疾病方面表现出良好的疗效。雷公藤的许多抗癌成分可直接引起细胞凋亡,因此其抗癌作用引起了研究者的广泛关注,雷公藤如何参与氧化应激的诱导,触发癌细胞凋亡的作用?

氧化应激和抗氧化系统

活性氧有许多类型,如O2−和过氧化氢;三电子态的;处于初级激发态的单线态氧。为了应对氧化应激,内部抗氧化剂(如GSH)增加,抗氧化酶系统(如过氧化氢酶)激活,以去除产生的ROS或活性氮(RNS),以防止氧化应激损伤。抗氧化和抗氧化酶系统,如超氧化物歧化酶、非酶促抗氧化剂以及与抗氧化剂相互作用的调节因子,包括氧化应激反应的核心传感器核因子E2相关因子2(Nrf2)。高浓度的Nrf2能抵抗氧化应激下ROS诱导的损伤。在生理条件下,Nrf2受Keap1调控,当ROS/RNS增加和氧化应激发生时,Nrf2迅速与Keap1-Nrf2复合物分离并进入细胞核,与下游的多重效应靶基因结合,促进下游基因如NQO1、GSR、HO-1、HMOX1、GCLC、GCLM和SLC7A11的转录。因此,在氧化应激过程中,许多Nrf2靶基因表达上调,以维持细胞存活、分裂甚至癌变。

氧化应激与癌症

活性氧参与电子转移,在调节信号传导、分化、细胞损伤和死亡中发挥关键作用。活性氧水平受到细胞抗氧化防御系统的严格调控。当受到有害刺激时,氧/氮自由基的产生增加,导致活性氧和活性氮的积累,破坏了正常的氧化还原平衡。此外,抗氧化能力的降低可能会导致氧化应激;还原/氧化GSH比值或NADPH/NADP+比值的失衡也会导致氧化应激并增加活性氧。

活性氧可以以一种矛盾的方式影响癌症的进展,或刺激肿瘤的形成,支持癌细胞的转化和增殖,或促进细胞凋亡。在低、中水平上,活性氧可能通过作为信号分子或促进DNA的突变来促进肿瘤的形成。高浓度的活性氧/活性氮则可通过凋亡信号调节激酶1、JNK和p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路促进肿瘤细胞的凋亡。脱离细胞基质可诱导高水平的活性氧,这对转移性癌细胞迁移到远处器官的过程来说是一个挑战。高浓度的活性氧可激活癌细胞凋亡、坏死和自噬,从而限制癌症进展。

氧化应激在雷公藤抗癌活性中的作用

雷公藤的化学成分包括二萜、三萜、倍半萜和生物碱。

雷公藤的组成部分调节多种细胞信号通路。

1972年首次分离出来的雷公藤甲素是雷公藤成分中研究最多的(图2),具有强大的抗肿瘤、免疫抑制和抗炎特性。近年来研究发现,雷公藤甲素诱导的氧化应激可导致细胞凋亡,然而,雷公藤甲素诱导细胞凋亡的机制是复杂的。有研究表明,雷公藤甲素的疗效是由氧化应激途径介导的。雷公藤甲素可通过增加ROS和降低GSH水平来诱导大鼠肾上皮细胞NRK-52E的氧化应激。同时,研究发现雷公藤甲素可以通过影响Nrf2和SLC7A11来诱导肿瘤细胞凋亡。在肺癌细胞中,雷公藤甲素通过抑制癌细胞中Nrf2的表达和转录活性来增加癌细胞对抗肿瘤药物的敏感性。雷公藤甲素作为一种有效的Nrf2抑制剂,在患者源性异柠檬酸脱氢酶1突变的胶质瘤细胞中表现出选择性的细胞毒性。雷公藤甲素抑制了GCLC、GCLM和SLC7A11的表达,破坏了GSH代谢,并与异柠檬酸脱氢酶1突变体新形态活性衍生的ROS建立了合成致死作用。Minnelide是雷公藤甲素的水溶性前药,在各种临床前癌症模型中具有强大的抗肿瘤活性。

雷公藤红素是一种苯醌甲基三萜,也是从雷公藤中分离出的活性天然产物(图2),具有治疗多种疾病的潜力,包括抗类风湿关节炎、抗氧化和抗癌作用。雷公藤红素可能通过增加ROS水平诱导细胞凋亡和自噬来抑制癌症的生长,或直接与抗氧化酶过氧化物还蛋白-2结合,导致ROS依赖的内质网应激(ERS)、线粒体功能障碍和胃癌细胞凋亡。雷公藤红素可以诱导ERS和C/EBP同源蛋白积累,同时激活转录因子,从而诱导细胞凋亡。雷公藤红素处理的人乳腺癌细胞MCF-7通过ROS-PKC-AMP通路诱导细胞凋亡;通过激活JNK诱导ROS的积累,进而启动线粒体介导的凋亡。雷公藤红素诱导的ROS可以激活许多信号通路,如涉及MAPK家族成员的信号通路,包括p38、JNK和ERK12,进一步诱导细胞凋亡。研究发现雷公藤红素诱导乳腺癌和结肠癌细胞凋亡,其特征是内质网和线粒体空泡化。雷公藤红素可诱导细胞线粒体功能障碍,破坏线粒体膜,促进Cyt-c释放,激活caspase-3和Bax的表达,从而诱导细胞凋亡。

雷公藤乙素是一种存在于雷公藤中的二萜内酯类化合物,通过p38和ERK/MAPK信号通路通过ROS介导的内质网应激诱导细胞凋亡表现出潜在的化疗作用(图2)。

结论
关于补充还是抑制抗氧化剂来调节ROS,仍存在相当大的争议。一些研究者假设,补充抗氧化剂可以用于预防癌症,同时通过防止毒副作用来增强化疗和放疗,然而这些理论都没有得到可靠的临床和实验数据的支持。近年的研究集中在通过线粒体ROS途径诱导细胞凋亡。线粒体ROS对T细胞的激活至关重要,增强线粒体活性和ROS的产生,通过效应/记忆T细胞的扩张,与程序性细胞死亡蛋白1阻断的杀瘤活性协同作用,从而达到抗癌作用。在本文中,重点综述了雷公藤在氧化应激诱导触发癌症细胞凋亡过程中的作用,提供了一种新的抗癌机制。 https://t.cn/EwXZcV2

“摸陶片”再思考

陶器是史前考古学研究的重点,就目前而言,陶器的研究方法主要有四种,一是资料整理,提取基本信息;二是类型分析,确立文化发展序列;三是工艺研究,弄清陶器的制作方法;四是科技分析,探讨陶器的原料、成分构成及产地等问题。这四种方法相当于对陶器做了一个由外及内的解剖,有较强的科学性与逻辑性做支撑,但是陶器作为一件人手工创造出来的器物,它凝结的不仅仅是体现实用性的技术,还有观赏性的技艺与变革性的生产力。

一件陶器至少具备两种属性,一种是器物属性,包括功能效用(即实际用途)和制作方法(即物质技术);另一种是社会属性,包括造型式样(即形式美感)和生产模式。其中功能效用是陶器制作的出发点,它决定着陶器的基本形态与结构。当陶器的功能效用得到满足后,人们便开始在技术领域进行探索,以寻求陶器实用性与观赏性的统一。由功能效用向物质技术方面的转变是一个量的积累过程,而由物质技术向形式美感方面的转化则是一个质变的过程,这其中起决定作用的便是生产模式。这几方面的因素互相渗透,共同作用在同一件器物上,任何一方面的改变,都会给器物带来更新换代的变化。

对于陶器的研究其实就是在探寻这几方面的形成原因与变化脉络。这些技艺的解读除了科学逻辑外,还应有形象思维的分析,而“摸陶片”则是形象思维建立的重要条件。苏秉琦先生在《中国文明起源新探》中多次提到“摸陶片”的重要性。笔者在这些年的工作中也有了一些体会,并总结了一些通过“摸陶片”可以提取到的信息,供同道参考。

史前陶器多是用泥条盘筑或贴片的方法制成,这种方法看似简单,实则工序繁复,它在制作的过程中有意识地把陶器按照各个不同的构件分成若干单元,这些单元有器盖、口沿、腰沿、鋬、把手、流、耳、足、器底。依据各个单元的不同形态分别采用整体捏塑成型、拼接式、折叠式、半包裹式、包裹式的方法将其独立成型,最后用拼接、镶嵌、粘贴的方法将这几个单元组合起来,因此会在陶片上留下许多制作痕迹,这些痕迹可以通过“摸陶片”的方式释读出来。

首先,摸陶片表面的凹凸痕迹,可以得到以下几方面信息。一是陶器的主体部位,即通常说的腹片是泥条盘筑而成还是贴片而成。泥条盘筑法制成的腹片,它的凸面呈长条形,且宽度基本一致,这点在陶片的内壁比较明显,外壁因过度修饰过,手感不那么强烈,但是依旧能够感到凹凸感。贴片而成的腹片表面没有这种凹凸感,但是会留下许多小平面,这是后期修整留下的痕迹。二是修复是手工修复还是使用工具。手工修复的会在陶片表面留下类似手指的窝痕,而且窝痕边缘比较宽且圆润。工具修复的会在陶器表面留下不规则的划痕,有的呈条状,有的呈网状,且边缘较窄。或者在边缘有一个很明显的抹痕。三是其他一些做法。陶器中的一些小的构件,如器盖、鋬、把手、流、耳、足,它们因为体量小,造型多变,很少采用泥条盘筑或贴片的方法制成,更多是采用整体捏塑成型、泥块拼接、泥片包裹、泥片折叠的方法制成。捏塑成型的构件会在表面形成许多凹凸不平的小平面,且伴随有凸起的褶痕,这些褶痕比较短,不连贯,且只表现在器壁,在断裂处无痕迹,这也是与拼接式、折叠式最大的区别。拼接式会在器壁上留下一道裂痕,不明显,但是内外壁都有,且沿着内外壁的裂痕可将其连接在一起。包裹法中主要分为半包裹和全包裹,半包裹在器壁上的表现与拼接式很相似,主要区别在断裂处。全包裹在器壁上无痕迹,也全靠断裂处判断。折叠式一般有泥片对接痕迹,它与拼接式的区别是,它的对接痕迹只存在一个壁上,内壁或外壁,而拼接式是对称的双壁。

其次,摸陶片断裂处的痕迹。这个方法一来是印证上一个方法的正确性,二来是发现更多有用的信息。腹片与腰沿水平断裂所提供的信息并不多,主要看纵向断裂。如果是泥条盘筑,会在断裂处呈现一连串小圆圈的痕迹。对于其他小构件,此方法至关重要,捏塑成型的构件在断裂处看不到任何人工干预的痕迹。拼接式会看到一条贯穿内外壁的裂痕。包裹式会看到内外两个相套的椭圆痕迹。折叠式会看到一条与壁相连的裂痕。

再者,摸陶片的弧度。此方法一来可以用来判断陶片属于陶器的哪个部位,二来可以为类型法分类提供形象思维。

最后,摸陶片与陶片的结合部。有些陶片就是一个完整的陶器构件,它是从与腹片结合的部位脱落的。通过“摸陶片”,会发现构件与腹片结合的方法通常有几种,拼接法、镶嵌法、粘贴法。采用拼接法的构件与腹片的结合部通常是一个比较光滑的平面,平面边缘外扩。镶嵌法比较牢固,通常是构件嵌入腹片中,在腹片的结合部形成一个三角状。粘贴法通常使用泥条或泥块作为黏合剂,在结合部位会留下大小不一的泥条与泥块。

陶器作为一种兼具实用性与观赏性的器物,它所包含的信息除了个体自身携带的造型、工艺外,还有同类器物集体反映的产地特征、时代特征、文化特征等。虽然现在科技在文物领域的应用越来越广泛,科学分析、检测的方法也日渐完善,但是“摸陶片”作为一种最原始的研究方法,依旧有它的独到之处,不该被遗弃。传统与现代,土方法与新科技的结合才是文物研究应遵循的方向。

#胖哥论坛[超话]#美国多地举行地方首长选举,当地时间11月3日,共和党候选人扬金击败民主党候选人麦考利夫赢得美国弗吉尼亚州州长选举。报道称,自2009年以来,弗吉尼亚州每一次州选举都是民主党人获胜。这次选举是拜登上任以来对选民情绪的第一次重大考验,选举结果是对总统自身支持的一个严厉警告信号。此前在11月2日,远在英国出席联合国气候大会的拜登对媒体预测称“我们会赢”,还说他十个月的执政对这次至关重要的州长竞选没有影响。


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