【新研究揭示细胞毒性淋巴细胞诱导细胞焦亡机制】细胞焦亡又称细胞炎性坏死，是近年来发现并证实的一种新的程序性细胞死亡方式，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。
中国科学院院士、北京生命科学研究所副所长邵峰课题组在《科学》发表文章，报告了细胞毒性淋巴细胞中的丝氨酸蛋白酶可以经穿孔素进入靶细胞，通过水解Gasdermin B（GSDMB）蛋白Lys229/Lys244位点诱导靶细胞发生焦亡。研究人员表示，GSDMB存在组织特异性表达，并在消化系统上皮细胞源肿瘤细胞中呈高表达，而通过GSDMB诱导焦亡将增强抗肿瘤免疫，将成为这些肿瘤治疗潜在靶点。
细胞焦亡是由Gasdermin蛋白介导的细胞程序性坏死，其特征为依赖于半胱天冬酶（Caspase），并伴有大量促炎症因子的释放。研究人员最先关注的是淋巴细胞引起的细胞死亡是否具有焦亡特性，他们发现表达GSDMB的细胞较对照组呈现明显的焦亡特性。这种焦亡不受颗粒酶抑制剂的抑制，但在培养基中添加Ca2+粒子螯合剂（抑制穿孔素过程）和颗粒酶抑制剂可以抑制这种死亡。免疫印迹也证实GSDMB被水解为两个片段。
通过表达筛选和体外水解验证，研究人员发现这种由NK细胞共培养引起的细胞死亡是由穿孔素中丝氨酸蛋白酶（GZMA）引起，而其他颗粒酶均无此效应。研究人员找到水解位点位于Lys229和Lys244，并再次通过GSDMB K229A/K244A突变体证实以Lys244为主的水解介导了该型焦亡。
随后一系列敲低实验和内源实验等也证实这种细胞死亡类型的具体过程：GZMA经NK细胞释放的穿孔素进入靶细胞，通过水解靶细胞中GSDMB分子引起焦亡。这种过程极为特异：在颗粒酶中只有GZMA具有激活焦亡功能，而Gasdermin蛋白家族中也只有GSDMB可被GZMA水解。
研究人员表示，这项发现改写了焦亡只能经Caspase活化的定论，首次发现Gasdermin可在非天冬氨酸位点经GZMA水解执行打孔功能，并将经细胞毒性淋巴细胞诱导的细胞死亡认证为焦亡。通过细胞系筛选，研究人员发现GSDMB在食管癌和胃癌细胞系中存在较高的表达，肿瘤组织中也发现消化系统上皮组织源肿瘤中GSDMB表达较高。数据中分析发现，在膀胱癌、皮肤黑色素瘤和肾透明细胞癌中GSDMB高表达患者预后较好。
后经细胞实验证实，通过拮抗PD-1功能活化T细胞可增强其细胞毒性功能，诱导肿瘤细胞发生GSDMB介导的焦亡，而这种焦亡也进一步通过炎症特性激活了加强版的T细胞免疫。研究人员表示，这一部分工作增强了焦亡在肿瘤治疗中的可能性。
相关论文信息：https://t.cn/A6wjkzad
中国科学院院士、北京生命科学研究所副所长邵峰课题组在《科学》发表文章，报告了细胞毒性淋巴细胞中的丝氨酸蛋白酶可以经穿孔素进入靶细胞，通过水解Gasdermin B（GSDMB）蛋白Lys229/Lys244位点诱导靶细胞发生焦亡。研究人员表示，GSDMB存在组织特异性表达，并在消化系统上皮细胞源肿瘤细胞中呈高表达，而通过GSDMB诱导焦亡将增强抗肿瘤免疫，将成为这些肿瘤治疗潜在靶点。
细胞焦亡是由Gasdermin蛋白介导的细胞程序性坏死，其特征为依赖于半胱天冬酶（Caspase），并伴有大量促炎症因子的释放。研究人员最先关注的是淋巴细胞引起的细胞死亡是否具有焦亡特性，他们发现表达GSDMB的细胞较对照组呈现明显的焦亡特性。这种焦亡不受颗粒酶抑制剂的抑制，但在培养基中添加Ca2+粒子螯合剂（抑制穿孔素过程）和颗粒酶抑制剂可以抑制这种死亡。免疫印迹也证实GSDMB被水解为两个片段。
通过表达筛选和体外水解验证，研究人员发现这种由NK细胞共培养引起的细胞死亡是由穿孔素中丝氨酸蛋白酶（GZMA）引起，而其他颗粒酶均无此效应。研究人员找到水解位点位于Lys229和Lys244，并再次通过GSDMB K229A/K244A突变体证实以Lys244为主的水解介导了该型焦亡。
随后一系列敲低实验和内源实验等也证实这种细胞死亡类型的具体过程：GZMA经NK细胞释放的穿孔素进入靶细胞，通过水解靶细胞中GSDMB分子引起焦亡。这种过程极为特异：在颗粒酶中只有GZMA具有激活焦亡功能，而Gasdermin蛋白家族中也只有GSDMB可被GZMA水解。
研究人员表示，这项发现改写了焦亡只能经Caspase活化的定论，首次发现Gasdermin可在非天冬氨酸位点经GZMA水解执行打孔功能，并将经细胞毒性淋巴细胞诱导的细胞死亡认证为焦亡。通过细胞系筛选，研究人员发现GSDMB在食管癌和胃癌细胞系中存在较高的表达，肿瘤组织中也发现消化系统上皮组织源肿瘤中GSDMB表达较高。数据中分析发现，在膀胱癌、皮肤黑色素瘤和肾透明细胞癌中GSDMB高表达患者预后较好。
后经细胞实验证实，通过拮抗PD-1功能活化T细胞可增强其细胞毒性功能，诱导肿瘤细胞发生GSDMB介导的焦亡，而这种焦亡也进一步通过炎症特性激活了加强版的T细胞免疫。研究人员表示，这一部分工作增强了焦亡在肿瘤治疗中的可能性。
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铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性的，区别于细胞凋亡、细胞坏死、细胞自噬的新型的细胞程序性死亡方式。铁死亡的主要机制是，在二价铁或酯氧合酶的作用下，催化细胞膜上高表达的不饱和脂肪酸，发生脂质体过氧化，从而诱导细胞死亡；此外，还表现在抗氧化体系（脂质过氧化物降解酶）的表达量GPX4的降低。
铁死亡主要特征：
（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。
铁死亡主要发生机制：
（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶的是唯一一个用于脂质体过氧化物的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。（2）GPX4失活：如1所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。（3）铁离子装载与铁离子还原：向细胞铁输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式存在，可启动脂质体过氧化
目前研究发现，必需微量元素铁与心脏疾病的关系广泛而紧密，铁死亡是心脏疾病关键的致病机制。研究团队采用了多种细胞死亡类型抑制剂处理小鼠，发现抑制细胞铁死亡能够明显改善心肌损伤，通过抑制剂来阻断细胞铁死亡还能够明显减轻由心肌缺血再灌注导致的急慢性心脏损伤。中国医学科学院基础医学研究所教授陈厚早表示，该研究提示铁死亡可能参与临床上心肌梗死等多种心脏疾病的发病，下一步应促进这一成果应用于临床，为心脏病防治做出更多贡献。
铁死亡主要特征：
（1）细胞形态方面，铁死亡会导致细胞线粒体变小，膜密度增高，嵴减少。细胞核中形态变化不明显。（2）细胞成分方面，铁死亡表现为脂质过氧化增高，ROS升高。也有一些特征基因发生变化。
铁死亡主要发生机制：
（1）基于GSH消耗的GPX4失活：如前所述，GPX4酶的是唯一一个用于脂质体过氧化物的GPX(谷胱甘肽过氧化物酶)。GPX4作用体现于，GPX4可以使得脂质过氧化的过氧键转变为羟基，失去其过氧化物的活性。基于GPX4的酶的活性，主要靶标有：System Xc-体系、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、谷胱甘肽s-转移酶、ND脱氢酶、(半胱氨酸)消耗等等。（2）GPX4失活：如1所述，除了间接作用于激活GPX4酶的GSH，还可以直接消除GPX4。如GPX4抑制剂、鲨烯合酶、HMG-CoA还原酶。（3）铁离子装载与铁离子还原：向细胞铁输入铁离子，并且保证铁离子以二价铁的形式存在，可启动脂质体过氧化
目前研究发现，必需微量元素铁与心脏疾病的关系广泛而紧密，铁死亡是心脏疾病关键的致病机制。研究团队采用了多种细胞死亡类型抑制剂处理小鼠，发现抑制细胞铁死亡能够明显改善心肌损伤，通过抑制剂来阻断细胞铁死亡还能够明显减轻由心肌缺血再灌注导致的急慢性心脏损伤。中国医学科学院基础医学研究所教授陈厚早表示，该研究提示铁死亡可能参与临床上心肌梗死等多种心脏疾病的发病，下一步应促进这一成果应用于临床，为心脏病防治做出更多贡献。
【肖晖/李华斌团队揭示mTOR信号通路调控肠上皮细胞程序性坏死和炎症性肠病的发生机制】肠道屏障功能损伤是导致炎症性肠病一个重要原因，近几年的研究表明磷酸激酶RIPK3和效应分子MLKL介导的程序性坏死在介导肠屏障功能损伤，影响肠道上皮细胞的稳态平衡，促进慢性肠炎中起重要作用。
2020年3月16日，中科院上海巴斯德研究所肠道菌与发育和健康中心肖晖课题组和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌课题组合作在Journal of Clinical Investigation在线发表研究论文。该研究发现mTOR信号通路是感知饮食和肠道菌群，调控肠上皮细胞坏死，维持肠道稳态的关键通路，为炎症性肠病和肠癌的药物研发和治疗提供了新思路。研究人员首先发现高脂、高蛋白饮食可以促进肠上皮细胞mTOR信号通路激活和细胞坏死，加剧小鼠肠炎的恶化；利用AOM/DSS诱导的结肠癌模型，证明mTOR-RIPK3在结肠癌发病中也起着重要作用，为结肠癌的治疗提供了新靶点。https://t.cn/A6zuD0E1
2020年3月16日，中科院上海巴斯德研究所肠道菌与发育和健康中心肖晖课题组和复旦大学附属眼耳鼻喉科医院李华斌课题组合作在Journal of Clinical Investigation在线发表研究论文。该研究发现mTOR信号通路是感知饮食和肠道菌群，调控肠上皮细胞坏死，维持肠道稳态的关键通路，为炎症性肠病和肠癌的药物研发和治疗提供了新思路。研究人员首先发现高脂、高蛋白饮食可以促进肠上皮细胞mTOR信号通路激活和细胞坏死，加剧小鼠肠炎的恶化；利用AOM/DSS诱导的结肠癌模型，证明mTOR-RIPK3在结肠癌发病中也起着重要作用，为结肠癌的治疗提供了新靶点。https://t.cn/A6zuD0E1
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