What's in my bag |秋天 随身好物分享

最近连续发了好几篇秋天色系,今天再来个翻包吧。
香水: CHANEL N°5 L'EAU 五号之水
妆前乳: 香奈儿光采防护隔离乳 SPF 40
气垫粉底 :香奈儿果冻气垫12号
护手霜: tamburins香氛口袋护手霜218
腮红: NARS 炫色腮红 #4016
墨镜: Dior STELLAIRE 墨镜
口红:TF 07 PARADISO / YSL #82
耳钉:ladygo
项链:Miss cici korea
棕色挎包: 老家小店淘的,没有
都是最近的爱用单品,有喜欢的可以最近趁购物节入手啦

Sci Trans Med 这一期发表了清华药学院廖学斌实验室的文章 —— 老哥一周前才发了Cancer Cell.

这篇文章讲的是一个叫做D18的小分子,可以促进H3K4去甲基化酶KDM5A的表达,进而增敏checkpoint blockade疗效的故事。他们发现,D18不仅增加KDM5A表达,从而抑制PTEN的活性,通过PI3K-AKT-S6K1通路促进PDL1的表达;而且还可以激活TLR7/8通路,激活经典的TLR的myd88-TRAF6-ikk的IFNa和NFkB促炎症细胞因子通路.

这个故事的大背景是这样的:
PD1-PDL1检查点抑制剂存在天然耐药的问题,最好的情况下也只有约20%病人对抗体单药治疗产生响应。在临床上观察到的一个现象是,PD-L1表达高的病人对PD-1抑制剂的响应更好。同时呢,又知道肿瘤细胞有大量表观遗传修饰,比如H3K4,甲基化的H3K4me3标志着染色质开放状态,进而促进基因转录。又有文章报道呢,组蛋白甲基化酶/去甲基化酶可以增加PD-1/PD-L1抑制剂的疗效,比如抑制KDM1A的活性可以增加PD1抑制剂的疗效。但是,KDM5A目前的作用尚不明确。

他们的故事是这样讲的:
首先,他们重新分析了Leed Melanoma Cohort的开源数据,GSEA分析发现KDM5A表达与其中20种基因特征相关,其中PD-1信号通路和染色质修饰酶的表达高低与KDM5A表达高低正相关。然后又去TGA里挖掘,再对比LMC的数据源,确定了一个含8个基因的KDM5A基因表达特征。再然后把这个KDM5A的基因表达特征去检验另外的领床实验开源数据,发现PD-1抑制剂响应的病人的KDM5A基因特征S评分更高。KDM5A高表达,在一个121病人的黑色素瘤试验中去OS和PFS都正相关。在小鼠的B16和MC38移植瘤模型中,过表达KDM5A联合PD-1抑制剂能明显抑制肿瘤生长。

表型找到了,接下来做机制。首先他们在MC38肿瘤上过表达KDM5A,发现PD-L1表达增加。定量检测MC38-KDM5A细胞的蛋白组学,发现在PI3K-Akt-S6K1通路中5重蛋白表达下降同时另外11种表达上升。之前的研究发现PTEM会抑制PI3K-Akt-S6K1通路,进而下调PD-L1表达。KDM5A是一个组蛋白去甲基化酶,所以他们就做了ChIP实验。发现KDM5A和pten启动子上游-3527 ~ -2533bp区间有明显的结合。而敲除KDM5A明显促进该区域的H3K4me3甲基化组蛋白的表达水平。过表达KDM5A则在转录和翻译水平都抑制PTEN表达。

再然后呢,他们发现在MC38上过表达KDM5A,可以增加PD-L1抑制剂的体内疗效。而MC38对于PD-1或者PD-L1的单药疗效都有限(这也是为什么BMS的PD-1抗体早期开发数次面临项目被砍的原因)
然后呢,他们现在一个1154种FDA批准的药物的化合物库里面用RNA-seq高通量筛选的方法找到了palbociclib这种CDK4/6抑制剂可以上调KDM5A和PD-L1的表达;然后呢,他们又筛选了一个他们自己设计的化合物库找寻TLR7/8激动剂。所以他们决定用这个TLR7/8激动剂化合物库来筛选KDM5A的功能(这里的逻辑好奇怪,合着你们是找到一个靶点就把手上的化合物库都筛一遍,果然研究生的劳动力是不要钱的)。在一个叫做D18的吡啶嘧啶衍生物上发现可以上调KDM5A和PD-L1的表达。于是,就是你了,D18。
D18在MC38移植瘤上和PD-L1抑制剂联用能明显抑制肿瘤生长。在细胞系上有剂量依赖性的促进KDM5A和PD-L1表达的活性。并且剂量依赖性抑制PTEN的表达。D18处理过的细胞的蛋白组学profile符合一开始建立的8个基因的KDM5A基因表达特征。D18可以明显激活PI3K-Akt-S6K1通路,增加磷酸化水平。在PTEN过表达的细胞株中,D18也能降低PTEN的表达和相对促进PI3K-Akt-S6K1通路的磷酸化水平。但是,CRISPR-cas9敲除KDM5A基因的话,D18则失去活性。这一系列操作确定了D18是通过上调KDM5A的表达水平。因为D18是从TLR7/8激动剂化合物库里面找到的,而TLRs激动剂的一个作用就是让巨噬细胞往M1型转。所以他们还顺手验证了一下D18可以剂量依赖性上调CD86, CD80, MHC-DR这几个M1-macrophage的marker。

再然后,在MC38移植瘤模型上,D18联合anti-PD1抗体能最明显已知肿瘤生长,延长生存期。并且D18和anti-PD-1联用在myd88敲除小鼠上和野生型小鼠上能取得差不多的肿瘤生长抑制。他们还在4T1, B16, Ag104Ld移植瘤模型上验证了D18+a-PD1抗体的联用活性。

在机制上,D18+a-PD1抗体联用促进了CD8T和CD4T细胞的肿瘤浸润。D18+a-PD1抗体联用能最明显促进CD8 TIL 细胞的IFNg/CD107a/TNFa表达;同样在CD4 TIL中最明显促进Tbet和CD107a阳性的两种亚群浸润。在小鼠的脾脏细胞中,D18+a-PD1抗体联用比isotype或者单药组有更多的CD62L+ CD44-的naive T细胞和CD62L+/CD44+的Tcm细胞。有意思的是,无论是单药组还是D18+a-PD1抗体联用组,TCR的克隆性扩增指数都比NC对照高,但是相互之间没有差别。但是D18+a-PD1抗体联用组看上去TCR克隆更集中。

在髓系细胞这边,D18+a-PD1抗体联用组有更多的CCL4,CXCL9和CXCL10表达,更少的b-catenin表达;更多的CD11b+/CD103+的DC细胞浸润;更多的CD11b+,F4/80+,HLA-DR+,CD206-的M1巨噬细胞浸润和更少的HLA-DR- CD206+的M2巨噬细胞。

最后,他们在D18+a-PD1抗体联用的基础上还验证了D18+a-PD1+a-TIM-3的三联疗效。

菲中了解协会理事长黄奇昭主持论坛邀请DR. ROMMEL BANLAOI
主讲「美国大选与中美对抗:对菲律宾的政治和安全影响」

菲律宾中国了解协会(APCU)讯: 菲律宾中国了解协会(Associationfor Philippines- China Understanding, APCU)是上世纪七十年代初成立的菲中民间交往组织,在菲中建交方面扮演重要的角色。菲律宾前总统阿罗约于2017年7月当选该协会名誉主席, 主席--菲政府加牙渊经济特区署署长兰比诺(Raul L. Lambino), 理事长黄奇昭(Jeffrey Ng) .
  
菲中了解协会9月4日(星期五)下午3点至5点举行第三次在线视频ZOOM论坛,主题为「美国大选与中美对抗:对菲律宾的政治和安全影响」(U. S. ELECTIONS AND CHINA-- U. S. RIVALRY: POLITICAL AND SECURITYIMPLICATIONS FOR THE PHILIPPINES ).主讲人是菲律宾中国研究协会(PACS)主席班劳伊(Rommel C.Banlaoi)博士. 共有来自本地和国际组织, 使馆成员, 菲中了解协会成员,菲中政界、学界、商界,以及菲华侨领、菲媒体人士180人, 包括参议员AquilinoPimentel III,菲律宾驻北京大使罗曼娜大使(Jose Santiago L. Sta.Romana), Wilfredo Villacorta大使,中国人民对外友好协会丁宏等参加.
  
在新冠状病毒大流行期间,美国这个举世闻名的超级大国即将举行选举,这无疑将对世界和其他利益相关者(例如中国和菲律宾等有关国家)产生巨大影响.
  
班劳伊博士演讲中的亮点基于数据,官方声明和报告,学术文献以及理论观点。他从选举调查开始讨论,该调查显示了民主党人乔‧拜登获胜的可能性以及上述结果的原因。对于菲律宾来说,拜登获胜的意义包括扭转特朗普的破坏性行动,促进州际合作。另一方面,特朗普的连任肯定会恶化美中关系,这将使菲律宾创造一种解决这一问题的方法。
  
演讲的另一个亮点是人们的共同观点,即上述选举的结果将极大地影响中美竞争以及菲律宾安全的方向,因为中美关系是当今世界上最重要的双边关系。班劳伊博士使用现实主义和自由主义的国际关系理论仔细地解释, 现实主义侧重于生存,而自由主义侧重于合作。
  
班劳伊博士最后说,菲律宾具有战略选择,例如对冲,平衡或加入(hedge, balance or to joinbandwagons)。因此,他提醒说,中国实际上不怕,但越南非常渴望就包括他们在内的问题采取行动。
  
班劳伊博士还回答了观众提出的许多尖锐的问题, 也是商总副理事长的黄奇昭全程主持论坛,包括观众的提问. 菲中了解协会主席--菲政府加牙渊经济特区署署长兰比诺致开幕词, 前任理事长Gabriel Lopez博士介绍主讲人, 副主席 Sixto Benedicto致闭幕词, Fernardo Pace将军作开会祈祷.
  
菲中了解协会是菲律宾推动中国与菲律宾人民之间友好的先驱和领先的非政府组织。菲中了解协会论坛是一个高层对话, 讨论菲中关系当前问题的论坛平台。
  
菲中了解协会7月15日(星期三)下午3:30举行第一次在线视频ZOOM论坛,邀请菲律宾驻北京大使罗曼娜大使(Jose Santiago L. Sta. Romana)主讲「菲律宾与中国之间的双边关系状况」. 8月20日(星期四)下午3点举行第二次在线视频论坛,主题为「美国-中国在南海的冷战」, 主讲人是科珀斯(VictorCorpus)将军, 也非常成功。

如果你想知道班劳伊博士的演讲内容, 请访https://t.cn/A64xUw8T查看演讲者演示的文稿. 欲了解更多信息,请访问fb /associationforphilippineschinaunderstanding或联系+639480079489/ +639277102233; apcu1974@gmail.com。

图示(上) 9月4日(星期五)下午3点至5点举行第三次在线视频论坛,主题为「美国大选与中美对抗:对菲律宾的政治和安全影响」理事长黄奇昭(Jeffrey Ng) 全程主持的论坛海报.(下) 论坛剪影-第一排右起论坛主持人菲中了解协会理事长黄奇昭, 主讲人菲律宾中国研究协会(PACS)主席班劳伊(Rommel C.Banlaoi)博士, 菲中了解协会主席--菲政府加牙渊经济特区署署长兰比诺, 副主席 Sixto Benedicto,第二排(中)主讲人菲律宾中国研究协会(PACS)主席班劳伊(Rommel C.Banlaoi)博士, 第三排(中) 参议员AquilinoPimentel III,右Wilfredo Villacorta大使, 左中国人民对外友好协会丁宏。

宗联抗疫活动简报(上)

菲律宾各宗亲会联合会讯:自新冠肺炎病毒爆发以来,菲百姓的生活受到极大的冲击。本会除了在本会所大楼前分发给描笼涯216 和描笼涯219各250份物资救济品外,还分送给每个会员宗亲会200份物资救济品,让他们代为分发给贫困的住户。至今已有十几个宗亲会领到物资救济品并已分发出去,让菲同胞在饱受疫情的煎熬中感受本会真诚的爱心。以下照片按各会员宗亲会收到物资救济品时间先后排列。

图一:菲律宾版筑傅赖同宗总会;图二:菲华妫汭五姓联宗总会;图三:菲律宾太原王氏宗亲总会;图四:菲律宾荥阳郑氏宗亲会;图五:菲律宾让德堂吴氏宗亲总会;图六:菲律宾宝树谢氏宗总会;图七:菲律宾放勋堂联宗总会;图八:菲律宾宋戴宗亲总会;图九:菲律宾江夏黄氏宗亲总会;图十:菲律宾烈山五姓联宗总会;图十一:菲律宾渤海高氏宗亲总会;图十二:菲律宾西河林氏宗亲总会。

菲律宾华文作家协会主办“尤扶西菲华青少年文学奖”征文比赛规则

菲律宾华文作家协会讯:本会主办第六届“尤扶西菲华青少年文学奖”征文比赛,乃为推动菲华文运,鼓励菲华青少年写作,培植文坛新秀为目的。本次比赛由菲律宾华文学校联合会(校联)协办,作协荣誉会长尤扶西先生赞助。由于2020年全球“新冠肺炎COVID-19”疫情肆虐,人类生活形态深受影响,特以“新冠疫情”为主题。文学体裁限散文,参赛者自拟题目,具体比赛规则公布如下:
  
1.主办单位:菲律宾华文作家协会(作协)
  
协办单位:菲律宾华文学校联合会(校联)
  
2.赞助人:本会荣誉会长尤扶西先生
  
3.征稿类别:散文,每人投稿一篇
  
4.题目:自拟,以“新冠疫情”为内容主题
  
5.字数:1000-1500字
  
6.参加对象:凡年龄二十五岁以下菲华本地青年、大学生与中学生,皆可参选。
  
7.录取名额及奖励项目:
  
一等奖(一名):奖金菲币贰万披索,奖状一纸。
  
二等奖(两名):奖金菲币壹万伍仟披索, 奖状一纸。
  
三等奖(三名):奖金菲币壹万披索,奖状一纸。
  
佳作奖若干名:奖金菲币伍仟披索,奖状一纸。
  
组织奖项若干名:奖金菲币三仟披索。
  
8.截稿日期:即日起至2020年11月30日截止,以收件日期为凭,逾期恕不受理。
  
揭晓:二○二一年一月下旬公布得奖名单。
  
9.初审与决审:
  
由菲律宾华文作家协会邀请知名专家、学者、作家组成初审与决审委员会。
  
10.参赛方式:如是个人参赛作品可发往邮址:yf_lim62@yahoo.com
  
如是团体参赛,则由校联统一收件后交予主办机构。
  
11:附则:
  
(1)采用LETTER/WORD,以SINGLE SPACE文件纸打字,并按次序打上页数,自署编号,得奖作品连同编号将在本地各华文报刊公布,届时请得奖作者于公布后一周内与主办单位联系,用以验证身份。并请得奖者提供个人资料,中英文姓名、性别、年龄、学历、就读学校、工作单位、地址、联络电话、邮址及有效身份证明文件。
  
(2)未按征文规定者,不列入评审。
  
(3)参赛作品须不曾出版、发表或获奖之原创,严禁抄袭或改编自网络,亦不可译自外文及顶用他人名义参选,一经查证,将取消资格并追回奖金奖状,同时文责自负。
  
(4)获奖作品著作权归作者所有,主办单位拥有以任何形式推广、转载、授权之权利,不另支酬。
  
(5)本简章若有未尽事宜,主办单位有权另行修订。


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