【拒绝抑郁!科学家解析“快乐神经递质”受体结构】
借助于结构生物学研究“神器”——冷冻电镜,科学家正逐步从分子层面揭开围绕着抑郁症的层层迷雾。3月25日,《自然》杂志发表了中国科学家一项最新研究成果,在国际上首次报道了抑郁症重要靶点——5-羟色胺受体的5个近原子分辨率结构,揭示了磷脂和胆固醇如何调节这一受体功能,以及抗抑郁药物阿立哌唑的分子调节机制,为后续药物开发提供重要基础。论文传送门:https://t.cn/A6tsNddt

△ 解密“快乐神经递质”受体

5-羟色胺是一种能使人感受快乐的神经递质,被称为“快乐神经递质”,一旦失调可引起抑郁症、精神分裂症、躁郁症等精神类疾病。而5-羟色胺要在大脑中发挥功能,离不开它的13种受体,否则再多也是徒劳。

因此,5-羟色胺受体成为重要的抗抑郁药物靶点,受到广泛研究。不过,论文通讯作者徐华强表示,由于对5-羟色胺受体精细结构了解甚少,新型靶向药物的研发十分困难。

为此,中科院上海药物研究所研究员徐华强、蒋轶团队联合浙江大学教授张岩团队等研究组,采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了三种5-羟色胺(5-HT)受体结合不同配体的冷冻电镜结构:包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构,偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构。

图:三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构 中科院上海药物所供图

论文第一作者徐沛雨告诉《中国科学报》,这三种受体都属于5-HT1亚家族,是精神类疾病治疗药物的重要靶点。通过不同结合状态结构的比较,可以研究受体的组成性激活以及药物结合机制,有助于药物设计。

《自然》杂志审稿人认为,5-羟色胺的泛激动作用和配体选择性是有趣的科学问题,与广大的读者息息相关,这项研究对相关的药物研究很有益处,将引起广泛且深远的影响。

据悉,对5-羟色胺受体的结构研究在国际上竞争激烈,徐华强课题组曾在2013年发表第一个5-HT1B受体的结构,此后多个团队相继报道了多个5-HT2亚家族受体结构。

徐华强表示,此项工作完善了5-HT1亚家族受体结构,但对于庞大的5-羟色胺受体家族,还有很多问题需要继续探索。

△ 指出药物开发新方向

阿立哌唑是临床用于治疗精神类疾病的一线用药,也是最成功的精神分裂症和抑郁症治疗药物之一,在2002年就被美国食品药品监督管理局批准上市,年销售额曾达到近70亿美元。

值得注意的是,阿立哌唑正是通过直接结合5-羟色胺来发挥作用,但其作用于受体的结构一直未知。

“从我们的结构第一次看到了阿立哌唑是如何与受体相互作用的。”徐沛雨表示,由于5-羟色胺在人体其他部位也有分布,因此可能由于脱靶效应产生副作用,通过掌握其结构,可以设计潜在的更有效、副作用更低的新型药物。

此外,科研人员还发现,磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面;胆固醇分子也直接参与了受体的激活,并能调节阿立哌唑与受体的结合。这是国际上首次报道5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制,也使其成为一个具有前景的药物开发方向。

中科院院士、中科院脑科学与智能技术卓越创新中心学术主任蒲慕明向《中国科学报》指出,这一研究有几大贡献:对几个与精神类疾病有直接关系的调质受体做了较全面的解析,包括药物结合后的构象;解析了细胞膜上在受体周围的脂类分子与受体的结合构象和对受体与药物结合所需结构的调控;提出了受体在没有配体的情况下可以有活性、进行细胞内信号转导的结构机制。

蒲慕明特别指出,该研究最重要的贡献在于指出一个与G蛋白受体的胞内信号转导有关的肌醇磷脂分子可以直接与5-羟色胺受体结合并激活它,为胞内信号对受体的正反馈调控提供了可能机制。

“本工作并未对此反馈通路进行探讨,因为这是细胞生物学的问题,这也说明结构生物学能从结构解析指出细胞生物学可以探索的新方向。”蒲慕明说。

△ 冷冻电镜再立新功

2017年,3位科学家因对冷冻电镜技术作出突出贡献而获得诺贝尔化学奖。由于冷冻电镜对生物领域产生了革命性的影响,此次化学奖被戏称为:发给物理学家的诺贝尔化学奖,最终帮助了生物学家。

冷冻电镜是将样品低温冷冻和电子显微镜结合,通过快速冷冻的方法,避免了容易破坏样品质量和结构的结晶过程,再放入电镜内观察,可以解析出蛋白质等生物大分子的空间结构。

此次中国科学家正是借助于冷冻电镜看清了5-羟色胺受体的精细结构,整体分辨率达到3埃左右,即3×10-10米。尤其在受体和药物分子结合的“口袋”位置附近,分辨率更是达到2.5到2.7埃。

徐沛雨表示,这一分辨率在同类研究中处于领先地位,“从蛋白质样品的冷冻到稳定性、均一性,实验中每个步骤都会影响分辨率,只有保证每一步都是最优,才能获得高分辨率。”

例如,在冷冻制样的过程中,放置蛋白质颗粒的载网冰层厚度对分辨率有较大影响,厚度大分辨率低,厚度小则容易被电子击穿,必须针对不同样本反复调试。

在此过程中,张岩在GPCR(G蛋白偶联受体)电镜研究上的丰富研究经验,为复合物的结构解析提供了关键突破。

在人源5-羟色胺受体家族的17个亚型中,有12个都是GPCR。徐沛雨表示,在人类的GPCR中,还有大量潜在的药物靶点,因此这一领域是当前极为热门的研发方向,也是各大药企竞争的热点。

据悉,该课题从2018年上半年开始,在2018年9月就解析出第一个结构,为了得到更高分辨率的结构,课题组一直在优化实验,直到2020年下半年才获得满意数据。https://t.cn/A6tsNddc

在早些时候,我们就曾前往“魔都”上海去探寻中国首个合资新能源工厂 - 上汽大众MEB新能源工厂,虽然工厂当时正在建设中,但通过现场井然有序的规划依然能看出上汽大众对于未来的“梦工厂”充满着热情。时至今日,这座梦工厂也终于大工告成,那么这一次就让小编我来带您深入了解这座“从零开始”的梦想之地,看看大众未来的纯电动ID.车型是如何被制造出来。

听说这里产的大众专打特斯拉 不服打到你服!

先来个自我介绍
  按照全宇宙的惯例,咱们先给上汽大众MEB新能源工厂来个自我介绍。

  首先这座工厂是由上汽集团与大众汽车集团深化合作的产物,双方总投入约170亿元(也就是相当于王健林的170个小目标,似乎有点牛!)将主要生产上汽大众新能源车型;其早在2018年10月就破土动工,随后2019年10月开始预批量试生产(赶脚比马斯克还快!),并计划于2020年10月正式投产。

  同时,该工厂还是一座集智能制造、节能环保为一体的现代化工厂,其中采用1400多台工业机器人+高度自动化装配和在线自动测量技术,可大幅度提高生产效率。

上汽大众MEB工厂解析

  不过光说数据没意思,直接上“硬菜”:这座工厂可以说是目前国内生产规模最大、效率最高的纯电动汽车工厂。

  也正因为如此,上汽大众MEB新能源工厂新能源车型年产能更是可以达到30万辆。(这应该会让不少造车新势力自愧不如!)

说到这可能会有不少小伙伴问MEB是啥?

  这里我来给大家解释下,大众作为全球率先提出模块化生产的车企,早在二十年前就提出了这一理念,车辆可按照A、B、C、D级来划分,并可利用模块/通用化的理念进行制造。不过目前所发布的MQB、MLB等平台都是为燃油车而准备,虽然部分可进行“油改电”的升级,但有句老话说的好“术业有专攻”。

ä»?#228;1ˆæ˜ˉMEBå13台?

  所以在新能源全面普及的今天,大众也需要一款专为新能源车型打造的专属模块化平台,因此MEB模块化电驱动平台就诞生了!

解密工厂黑科技
  介绍完了,那接下就是实打实的秀一把肌肉了!

  虽然上汽大众MEB新能源工厂与大多数汽车工厂一样都主要分为了冲压、车身、油漆、电池和总装5大车间,但在细节上着实会令人大吃一惊,其集成了大众集团最先进的数字化生产技术,结合物联网、大数据、工业云等互联技术的应用,以先进的制造设备和云联技术对制造过程中的“大数据”进行精确采集、实时共享,打通信息流,实现从设计、生产到销售各环节互联互通,构建全业务链的智慧管理平台。

上汽大众MEB工厂解析

●多项先进自动化装备

  首先上汽大众MEB新能源工厂作为上汽大众目前最先进、智能的标杆工厂,就运用多项了大众汽车集团首次或国内首次使用的前沿技术,其中包括1400多台工业机器人,具备高度自动化,而各车间自动化率在上汽大众各大工厂车间中均名列前茅。

上汽大众MEB工厂解析

  同时,车身和电池车间基本实现无人化全自动生产,并广泛应用高度自动化装配和自动测量技术,投入自动拧紧、自动门板喷蜡、全自动合装平台、全自动仪表安装、空中输送线、AGV小车等多项新技术,取代传统人工运输及安装,提升生产稳定性,保障产品质量。

●数字化工厂实现生产“云互联”

  在现如今互联网时代,没有个云端大数据怎能说得过去?

  而上汽大众MEB新能源工厂就采用了全新的数字化技术,以建立数字化工厂,大量应用RFID人工智能识别技术、光学识别技术、AR/VR技术、无纸化工厂理念、能源管理系统等先进技术和智感装备,实现制造全过程的智能化和数字化。

上汽大众MEB工厂解析

  同时,该工厂也是上汽大众首个实现工业无线网络全覆盖的工厂,车间内布置了大量的AP生产无线热点,结合工业物联网、云存储等互联技术,实现系统集成、数据协同,构建智慧工厂管理平台,打通信息流,实现从设计、生产到销售各个环节的互联互通。

上汽大众MEB工厂解析

  而目前这套“云互联”主要依托四大核心系统:中央监控系统(SCADA)、设备智能管理系统(TPMS)、生产关键指标动态管理系统(PMS)、能源智能管理系统(EMS)

  1、中央监控系统(SCADA):收集工厂各车间的生产过程中产生的物流、产品、质量、设备状态等信息数据,实时监控工厂的生产状态。采集的数据将上传至工厂服务总线PSB系统。PSB系统会将这些独立的数据源互联互通,并整合成标准化、模块化数据,传输至数据湖储存,实现生产网联化。

  在掌握了生产线上这些大数据后,在此基础上通过开发算法,将核心监控信息传递给生产、质量、设备、能源、物流等5大系统,形成一个智能制造闭环系统。

  2、设备智能管理系统(TPMS):利用智能设备可实时监控设备及零部件的运行状态,并实现对点巡检、报修和备件管理的无纸化智能系统管理,将设备层的数据进行收集、分析和处理,对设备全生命周期进行全方位数字化管理

  3、生产关键指标动态管理系统(PMS):通过对工厂管理中的关键指标进行动态系统化监测管理,实时监控生产产量、质量控制、能源管理、安全生产、成本等要素的指标管理状态,提升生产运营效率。通过电子化流程卡记录生产中的关键零件、关键扭矩数据、检测参数等信息,和电子质量管理系统双管齐下,动态实时跟踪每一台车的质量信息,利用后台大数据分析实现质量控制目标。

  4、能源智能管理系统(EMS):在耗能设备上安装智能表具,对工厂5大能种进行动态监测、预警高耗能指标;同时利用大数据和云计算手段,分析和预测车间能耗,实现精细化的能源管理。基于能源数据信息,对耗能和产能调度提供优化策略和优化方案,在能耗和排产上给出最优策略。

  同时,工厂不断推进智能工艺优化、设备预防性维护、智能辅助决策等智能技术落地,最终实现全过程智能化生产。

●绿色标杆工厂

  随着地球环境日益严峻,作为全球顶级的企业,必然得肩负起环保重任,因此上汽大众MEB新能源工厂在建设之初就以可循环利用为核心,打造出绿色标杆工厂。

上汽大众MEB工厂解析

  首先在工厂就运用了太阳能光伏发电、热电联供、余热回收、雨水回收利用、中水回用技术、能源管理系统等27项节能环保措施,并将能源、水、二氧化碳、挥发性有机物和废弃物5项关键环境指标下降20%。

上汽大众MEB工厂解析

  同时凭借多项环保、节能技术,新能源汽车工厂已通过住房和城乡建筑部的绿色建筑设计评审,评审结果全部为最高级别,并拿到住建部颁发的绿色建筑设计标识证书。

  新能源汽车工厂在设计之初就特别关注用地的集约使用,工厂的占地面积是其它相同规模新建工厂的三分之一,各车间通过连廊跨越市政道路,实现完全的人车分流。

解密黄峥:靠着农货上行,把拼多多做成了中国第二大电商

原创 AI蓝媒汇 2020-06-29 21:04:02

成立四年多,拼多多已经拥有了超过6亿活跃买家。这样的发展速度在中国互联网史上实属罕见。

复盘拼多多的发展历程,不能忽视的一点是拼多多在农产品领域里的努力。中国三大电商平台,淘宝是将义乌小商品市场搬上了网,京东是把中关村电脑城搬上了网,而拼多多则是将农贸市场搬到了线上。

从专注农产品的拼好货出发,黄峥及其创业团队选择从农产品领域切入电商赛道,是找准了中国电商发展的空白地带。

数据显示,2019年,拼多多平台农(副)产品成交额达1364亿元,较上一年同比增长109%。

从农产品上行起家,助农扶贫是本分

把农产品放到网上卖,并不是什么新鲜事儿。2014年的生鲜电商创业浪潮,最高峰时期,一度有超过5000家注册的生鲜电商公司。似乎把农产品交易搬到网上,并没有什么不一样。

但实践证明,农业恰恰是最不能直接"搬运"的品类。

与美国的大农场模式不同,中国农业一直是小农模式存在——美国大约只有350万人从事农业,占据总人口不到2%,是集中式的、少对多的供给;而在中国,差不有接近8亿的农民养活十几亿的人口,是多对多的供给模式。

与此同时,中间流通环节冗长复杂。理想状态下,农产品从土地到餐桌经历农民—原产地收购商贩—产地批发市场—销售地商贩—销地批发市场—终端(超市/菜市场)—消费者的多个环节,每一个环节因为劳动、投入、损耗等要加价30%到50%左右。

最终的结果就是:消费者购买成本高,农民同样没有受益。以云南咖啡为例,在城市里,动辄几十元一杯的现磨咖啡,可在原产地云南,一公斤咖啡豆的收购价不过10元。

如果通过商业模式的创新,能够让城里的消费者用更低的价格买到农产品,同时也能让农民卖出比原有模式下更高的价格,那一定会有很大的机会。

黄峥开始拼多多的创业,最早是卖水果的。

2015年拼好货成立,以水果拼团起家,经常溢价收购原产地水果,"贵个一毛两毛的,他们愿意做得更好。"

三聚氰胺的问题在于农户不加三聚氰胺就没好处,商业逻辑是不鼓励优质的。我要让上游真正好转起来,必须让自然熟的水果卖出更高价,在商业逻辑上走向正循环。

——2016年,新经济100人专访,黄峥谈"农业如何创新"

水果迅速做到了上百万单一天的规模。黄峥坚持要物美价廉。

做拼好货,在一些商品上,我们有了定价权,但本分就是只赚合理的利润,不能将局部的垄断优势放大,急于短期赚取利润。

——2016年,新经济100人专访,黄峥谈为何"让农民占便宜"

而后,拼多多更是将农产品上行、助农扶贫作为整个公司的战略业务来做。

电商扶贫对公司的战略来讲,是非常非常重要的。一方面是自己的本分;另外一方面则是新一代电商的机会。

——2018年,腾讯深网专访黄峥

2018年,一款多多果园的小游戏上线,将虚拟游戏和现实扶贫助农结合,消费者只需要动动手指浇个水就能免费拿水果。2019年,创新扶贫模式多多农园落地云南,实现消费端"最后一公里"和原产地"最初一公里"直连,让农户成为全产业链的利益主体。2020年,为了缓解疫情给农产区带来的销路不畅,拼多多率先开启了"政企合作,直播助农",探索"市县长当主播,农户多卖货"的电商助农新模式。

与此同时,选择从农业出发,另一个原因是,互联网有机会通过技术和创新,来推动农业生产和流通变革,为农户提供更多利润、为消费者提供更好的体验。

拼模式:确定需求,推动农业生产的半计划性

农业是典型的与时间赛跑的行业。

一颗水果从采摘到腐烂,通常不过数星期。这在一定程度上,更加考验供销两端的匹配效率。

尤其是中国这样的小农模式,生产端和消费端极其分散,对于信息匹配效率的要求更高。

如何增加生产端的确定性、减少损耗,从而提高消费端的体验?黄峥想到了拼单。

受限于人口数量和土地条件,中国人均耕地面积相对较少,不像美国到处都是规模巨大的农场,农业产品的生产运输流通都被高度工业化。

我们发现"拼"能快速聚集消费者需求,实现大规模地多对多匹配,再利用中国成本低廉的物流网络,减少层层中间环节,将这些农产品直接从农庄送到消费者手中。

这一方式在提升消费者体验之外,更加实现了不同品质、种类和数量的小规模农业产物的半定制批量处理。它降低了农产品消费的不必要成本,也使小规模定制服务成为可能。

这种模式的社会影响力以及社会价值,远高于我们业务本身所取得的成就以及外界对公司的估值。我们欣喜于今天已经取得的小小影响,同时也认为农产品只是这个趋势的开端。

——2018年,拼多多招股书

通过拼团,确定消费端的需求,一定程度上增加生产端的确定性,实现生产端的半计划性,从而最大程度上在短暂的农产品成熟期,迅速将农产品匹配给有需求的消费者。

黄峥在2018年第三季度财报电话会上透露,"在我们的商业模式中,农户能从用户处知道需求,相当于收集多个地方的大蒜需求,比如同一天有一千人要买大蒜,这样就能让农户分件包装运往上海等地,当然你还需要付一点快递费用,我们算下来大概0.6RMB/500g, 零售价算下来成了2RMB/500g,几乎是当地超市的一半,虽然是价格减半,还要付快递费,但是农民相比以前还能多赚钱,而用户还能得到更新鲜便宜的大蒜。"

此外,通过拼团将消费者和农户/合作社直连,减少了大量中间环节,最终消费端享受了优惠、生产端的利润也在增加。

产品创新为助农底层:让每一个利益主体都参与到助农队伍中

扶贫、助农、兴农,是一个复杂的系统性工作。一颗水果,从田间到餐桌,少不了农户、平台、物流、消费者等多方利益主体的参与。

要想真正帮助到农民,让农民成为受益主体,如何调动整个农业链条,让每一个主体都参与进来,才是当务之急。

通过技术变革和创新模式驱动,正是黄峥的扶贫助农观。

十年前,一款种菜和偷菜的游戏风靡社交圈;十年后,多多果园诞生、只不过,多多果园不再只是线上的虚拟游戏,而是将线上娱乐和线下扶贫助农结合起来,小小的改变,让消费者、农户都更加积极的参与了进来。

一定要有好的产品、技术人员投入到扶贫助农里面去,不光是投钱,要有针对性的创新,让产品能扶贫,让用户成为扶贫的一份子,而且他还能收获快乐。多多果园是这个计划里很小的一部分,它跟以前你刚才讲的浇水的游戏有很多相似的地方,但是它也有很多创新,比如把虚拟的和现实收到的东西结合,以前都没有的。

做了多多果园之后,其实果子还是那个果子,老农还是那个老农,但是消费者得到这个东西的时候,他的喜悦程度是大幅增加的。老农在参与这个过程当中,一方面他的经济收益更高了,因为我们经常溢价收购。另外一方面,整个链路里面,每个人都更加开心、更加正能量,我觉得这样的东西是产品、技术投入到这些以前大家看不上,甚至看不起的领域,或者说是觉得好像是传统领域里面能够爆发出来的东西,当然有些产品没有上线,以后你们可以关注,还有好多个。

——2018年,腾讯深网,黄峥谈"多多果园的创新"

2019年4月,创新扶贫助农模式"多多农园",首站落户云南保山。通过利益引导、高维突破(精品种植)、品牌致胜的三步走战略,真正让农户成为全产业链的利益主体,"把利益留在农村,把人才留在农村"。

2020年2月,为了应对疫情带来的农产品销售不畅问题,作为中国最大的农产品上行平台,拼多多在全国率先开启了"政企合作,直播助农",探索"市县长当主播,农户多卖货"的电商助农新模式。截至6月15日,拼多多2月以来的相关助农专区和活动,已累计成交2.1亿单,卖出农副产品12.68亿斤,共推动超过130个特色农产区产品走向全国6亿消费者的餐桌,帮扶农户超过45万户。


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