白血病治愈率80%？日本的这款新药没那么神
2019-09-06 15:08:52 来源: 科技日报 作者: 于紫月
近日，一篇关于日本攻克白血病的文章广泛传播，文章称日本东京诺华制药研发成功了一种特效药，能够治疗白血病。
“诺贝尔医学生理学奖获得者，本庶佑教授接受采访称，日本宣布白血病已经攻克！并且，已被列入日本医保，患者只需负担医疗费的30%甚至更少！”“这款名为‘Kymriah’的特效药的问世，直接将白血病原本只有20％的治愈率提升至80％！堪称医疗界的奇迹。”文章说。
Kymriah真的能像文章中所说的那样能攻克白血病吗？其治疗原理是什么？我国有没有类似的将昂贵药纳入医保的案例？
适应症范围有限
“Kymriah实际上是一种靶向CD19的基因修饰的CAR-T细胞免疫疗法，最初是美国宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的。早在2017年，美国食品和药物管理局（FDA）已批准其上市。”北京清华长庚医院血液肿瘤科主任医师李昕权在接受科技日报记者采访时表示。
CAR-T细胞即嵌合抗原受体T细胞，通过采集患者外周血单个核细胞并分离出T细胞，再采用基因重组技术将目标抗原靶点的单链抗体片段与T细胞活化基序结合形成质粒，通过慢病毒、γ逆转录病毒载体等方法将质粒传导至T细胞，使T细胞表面表达嵌合抗原受体，生成能够与靶点特异性结合的CAR-T细胞。最后通过静脉注射入患者体内杀伤肿瘤。简单来讲，就是体外给T细胞装配一个能够寻找白血病细胞的“导航”系统，成为“升级版”的T细胞送入体内，精准打击目标，完成细胞免疫治疗。
作为人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品，Kymriah最开始主要被用于治疗25岁以下复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病（ALL）的患者。2018年5月，Kymriah第二个适应症获批，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者（先前接受过两次或以上的系统治疗）。
淋巴瘤暂且不论，我们来看看白血病这个“大家族”。据卫生学大辞典，按病程白血病分为急性白血病和慢性白血病；按细胞形态可分为单核细胞性、粒细胞性及淋巴细胞白血病等。Kymriah擅长的是B细胞急性淋巴性白血病，且附“复发”或“难治”限定类型。针对其它不同类型白血病或肿瘤的CAR-T细胞治疗还在探索研究中。
李昕权认为，Kymriah的问世无疑是部分白血病治疗的进步。白血病的现代治疗是综合性，包括化疗、造血干细胞移植及目前探索的细胞免疫治疗等。CAR-T细胞治疗有其适应症范畴，并不是可以代替其它治疗，复发或难治ALL经CAR-T细胞治疗后，也还需要继续接受造血干细胞移植治疗，才可能保持疗效。因为任何一种药物和疗法都有其适应症范围，Kymriah也不例外，如果说目前单独采用该疗法，即认为“攻克了白血病”，缺乏科学依据。
缓解率≠治愈率
在细胞免疫疗法领域，有一个案例令人十分振奋。
2012年，白血病患者艾米丽在医院接受了尚在临床试验阶段的CAR-T细胞免疫治疗，成了全球首个采用该疗法治疗的白血病儿童，那一年，她6岁。治疗期间，艾米丽出现了严重高烧、血压下降、肺充血等一系列治疗副作用的症状，但最终却奇迹般地恢复了健康。至今已经过去7年，艾米丽依然健康，白血病并未复发，她成为全球首个CAR-T细胞免疫疗法的获益者，更为人们在CAR-T细胞疗法领域探索的道路上注入了一剂强心剂。
但是，很多患者远没有艾米丽幸运。Kymriah的CAR-T细胞免疫疗法“治愈率”，并不是期望的那样高，坊间流传的80%的治愈率有点言过其实。
科技日报记者从FDA官网了解到，在临床试验中，63位白血病患者接受了Kymriah的治疗，3个月后，总缓解率为83%，即52位患者的病情得到了缓解。但是，缓解率不等于治愈率，缓解率指病情在一定时间内得到相应控制，而治愈率是指治疗期内平均每百名治疗患者中，经医生判定为治愈的人数，或可理解为某种疾病可治愈的概率。可见“Kymriah治愈率80%”的说法，缺乏科学依据，也无从考证。
人们对任何新的治疗技术渴求之心可以理解，但不得不承认，作为一颗“新星”，CAR-T细胞疗法还有很多不确定因素有待探索。
上海交通大学生命科学技术学院研究员凤晓锋曾在公开发表的期刊论文中表示，CAR-T在治疗血液肿瘤方面已经取得了瞩目的成就，但即使已经批准上市的Kymriah和Yescarta（另一种CAR-T产品），也无法避免其CAR-T治疗中所产生的副作用可能对患者带来的危害，以及疗效的不确定性，如脱靶效应。目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS）、神经毒性、全身性过敏反应等。其中CRS是CAR-T细胞治疗中最常见的副作用，而严重的CRS可以致人死亡。现在已知Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热和缺氧等。
副作用所带来的不仅仅是疗效的风险。CAR-T细胞免疫疗法领域的生产者、曾经的三驾马车之一的朱诺公司，就因为在相关临床试验中，有5名患者出现了脑水肿死亡事件而不得不终止其项目，从而落后于其两大竞争对手诺华和风筝制药公司。
“CAR-T产品都属于个体化治疗产品，需要利用患者自身的T细胞进行工程化培养后，才能生产出药品。这类产品相较于传统药品，生产过程更加繁琐、质量控制更加不易、生产操作的要求更高，且临床应用中对不良反应的管理也非常关键，对监管部门而言难度也更大。”上海药品审评核查中心高级工程师王冲撰文表示。
医保才是“神药”
“白血病被攻克”的新闻一石激起千层浪，其中Kymriah被日本纳入医保也成了网友们热议的话题。
据相关媒体报道，Kymriah收费高达3349万日元（约合人民币227万元），日本今年5月宣布正式将Kymriah纳入医保后，患者需承担费用降至41万日元（约合人民币2.8万元），极大地缓解了采用该药患者的经济压力。
那么，我国有没有将类似的昂贵药纳入医保的案例？答案是肯定的。相关专业人士介绍，仅在2017年公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》第二批谈判结果中，就有15种昂贵抗癌药进入了国家医保目录。纳入医保的昂贵药价格均大幅度下降。例如，既往单支2万元左右的440mg曲妥珠单抗，在新医保目录中的“医保支付标准”（定价）为7600元，5000元左右的100mg贝伐珠单抗，新支付标准为1998元，由基本医疗保险基金和参保人员共同支付，因此，参保人实际需支付的费用还将进一步“缩水”。
近年来，我国一些省市还实施了补充医疗保险等制度进一步丰富医保体系，重点解决基本医疗保险难以解决的临床需要、疗效精准的贵重药品、医用耗材，切实解决医疗所需。以青岛为例，早在2017年推行补充医疗保险之初，纳入保障的特殊药品和耗材就涵盖了41种，包括治疗恶性肿瘤、罕见病及高致残率疾病的多种药品耗材。这些原本高昂的药费，大部分被纳入了医疗保险。
很多时候，医保才是真正的“神药”。
2019-09-06 15:08:52 来源: 科技日报 作者: 于紫月
近日，一篇关于日本攻克白血病的文章广泛传播，文章称日本东京诺华制药研发成功了一种特效药，能够治疗白血病。
“诺贝尔医学生理学奖获得者，本庶佑教授接受采访称，日本宣布白血病已经攻克！并且，已被列入日本医保，患者只需负担医疗费的30%甚至更少！”“这款名为‘Kymriah’的特效药的问世，直接将白血病原本只有20％的治愈率提升至80％！堪称医疗界的奇迹。”文章说。
Kymriah真的能像文章中所说的那样能攻克白血病吗？其治疗原理是什么？我国有没有类似的将昂贵药纳入医保的案例？
适应症范围有限
“Kymriah实际上是一种靶向CD19的基因修饰的CAR-T细胞免疫疗法，最初是美国宾夕法尼亚大学和诺华公司共同研发的。早在2017年，美国食品和药物管理局（FDA）已批准其上市。”北京清华长庚医院血液肿瘤科主任医师李昕权在接受科技日报记者采访时表示。
CAR-T细胞即嵌合抗原受体T细胞，通过采集患者外周血单个核细胞并分离出T细胞，再采用基因重组技术将目标抗原靶点的单链抗体片段与T细胞活化基序结合形成质粒，通过慢病毒、γ逆转录病毒载体等方法将质粒传导至T细胞，使T细胞表面表达嵌合抗原受体，生成能够与靶点特异性结合的CAR-T细胞。最后通过静脉注射入患者体内杀伤肿瘤。简单来讲，就是体外给T细胞装配一个能够寻找白血病细胞的“导航”系统，成为“升级版”的T细胞送入体内，精准打击目标，完成细胞免疫治疗。
作为人类历史上批准的首款CAR-T细胞产品，Kymriah最开始主要被用于治疗25岁以下复发或难治性B细胞急性淋巴性白血病（ALL）的患者。2018年5月，Kymriah第二个适应症获批，用于治疗复发或难治性大B细胞淋巴瘤的成人患者（先前接受过两次或以上的系统治疗）。
淋巴瘤暂且不论，我们来看看白血病这个“大家族”。据卫生学大辞典，按病程白血病分为急性白血病和慢性白血病；按细胞形态可分为单核细胞性、粒细胞性及淋巴细胞白血病等。Kymriah擅长的是B细胞急性淋巴性白血病，且附“复发”或“难治”限定类型。针对其它不同类型白血病或肿瘤的CAR-T细胞治疗还在探索研究中。
李昕权认为，Kymriah的问世无疑是部分白血病治疗的进步。白血病的现代治疗是综合性，包括化疗、造血干细胞移植及目前探索的细胞免疫治疗等。CAR-T细胞治疗有其适应症范畴，并不是可以代替其它治疗，复发或难治ALL经CAR-T细胞治疗后，也还需要继续接受造血干细胞移植治疗，才可能保持疗效。因为任何一种药物和疗法都有其适应症范围，Kymriah也不例外，如果说目前单独采用该疗法，即认为“攻克了白血病”，缺乏科学依据。
缓解率≠治愈率
在细胞免疫疗法领域，有一个案例令人十分振奋。
2012年，白血病患者艾米丽在医院接受了尚在临床试验阶段的CAR-T细胞免疫治疗，成了全球首个采用该疗法治疗的白血病儿童，那一年，她6岁。治疗期间，艾米丽出现了严重高烧、血压下降、肺充血等一系列治疗副作用的症状，但最终却奇迹般地恢复了健康。至今已经过去7年，艾米丽依然健康，白血病并未复发，她成为全球首个CAR-T细胞免疫疗法的获益者，更为人们在CAR-T细胞疗法领域探索的道路上注入了一剂强心剂。
但是，很多患者远没有艾米丽幸运。Kymriah的CAR-T细胞免疫疗法“治愈率”，并不是期望的那样高，坊间流传的80%的治愈率有点言过其实。
科技日报记者从FDA官网了解到，在临床试验中，63位白血病患者接受了Kymriah的治疗，3个月后，总缓解率为83%，即52位患者的病情得到了缓解。但是，缓解率不等于治愈率，缓解率指病情在一定时间内得到相应控制，而治愈率是指治疗期内平均每百名治疗患者中，经医生判定为治愈的人数，或可理解为某种疾病可治愈的概率。可见“Kymriah治愈率80%”的说法，缺乏科学依据，也无从考证。
人们对任何新的治疗技术渴求之心可以理解，但不得不承认，作为一颗“新星”，CAR-T细胞疗法还有很多不确定因素有待探索。
上海交通大学生命科学技术学院研究员凤晓锋曾在公开发表的期刊论文中表示，CAR-T在治疗血液肿瘤方面已经取得了瞩目的成就，但即使已经批准上市的Kymriah和Yescarta（另一种CAR-T产品），也无法避免其CAR-T治疗中所产生的副作用可能对患者带来的危害，以及疗效的不确定性，如脱靶效应。目前已知CAR-T治疗可能带来的副作用包括细胞因子释放综合症（CRS）、神经毒性、全身性过敏反应等。其中CRS是CAR-T细胞治疗中最常见的副作用，而严重的CRS可以致人死亡。现在已知Kymriah的其他严重副作用还包括严重感染、低血压、急性肾损伤、发热和缺氧等。
副作用所带来的不仅仅是疗效的风险。CAR-T细胞免疫疗法领域的生产者、曾经的三驾马车之一的朱诺公司，就因为在相关临床试验中，有5名患者出现了脑水肿死亡事件而不得不终止其项目，从而落后于其两大竞争对手诺华和风筝制药公司。
“CAR-T产品都属于个体化治疗产品，需要利用患者自身的T细胞进行工程化培养后，才能生产出药品。这类产品相较于传统药品，生产过程更加繁琐、质量控制更加不易、生产操作的要求更高，且临床应用中对不良反应的管理也非常关键，对监管部门而言难度也更大。”上海药品审评核查中心高级工程师王冲撰文表示。
医保才是“神药”
“白血病被攻克”的新闻一石激起千层浪，其中Kymriah被日本纳入医保也成了网友们热议的话题。
据相关媒体报道，Kymriah收费高达3349万日元（约合人民币227万元），日本今年5月宣布正式将Kymriah纳入医保后，患者需承担费用降至41万日元（约合人民币2.8万元），极大地缓解了采用该药患者的经济压力。
那么，我国有没有将类似的昂贵药纳入医保的案例？答案是肯定的。相关专业人士介绍，仅在2017年公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2017年版）》第二批谈判结果中，就有15种昂贵抗癌药进入了国家医保目录。纳入医保的昂贵药价格均大幅度下降。例如，既往单支2万元左右的440mg曲妥珠单抗，在新医保目录中的“医保支付标准”（定价）为7600元，5000元左右的100mg贝伐珠单抗，新支付标准为1998元，由基本医疗保险基金和参保人员共同支付，因此，参保人实际需支付的费用还将进一步“缩水”。
近年来，我国一些省市还实施了补充医疗保险等制度进一步丰富医保体系，重点解决基本医疗保险难以解决的临床需要、疗效精准的贵重药品、医用耗材，切实解决医疗所需。以青岛为例，早在2017年推行补充医疗保险之初，纳入保障的特殊药品和耗材就涵盖了41种，包括治疗恶性肿瘤、罕见病及高致残率疾病的多种药品耗材。这些原本高昂的药费，大部分被纳入了医疗保险。
很多时候，医保才是真正的“神药”。
牛！EGFR突变肺癌疗效还可以更高！？且看国际报道的各类联合大法
太瑞基因
文章转载自公众号 找药宝典 ， 作者 翳安医学部
EGFR 是肺癌最常见突变，靶向研究也很火热。目前，单个TKI（靶向药）的疗效已经非常不错，比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月，生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段，其实联合用药的目的除了提高一线疗效，还能让药物覆盖面更广，针对肿瘤的异质性及多基因突变，提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高？常用的联合有哪些？小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗：
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗，生存期达52.2个月，但不良反应同样翻倍
2011年，一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC，探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示，吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR（客观有效率），为84% vs 67.4%。另外，联合组的中位PFS（无进展生存期）达到了20.9个月之长，明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面，联合组的中位OS（总生存期）更是达到52.2之长，而单药只有38.8个月（HR=0.695，P=0.013）。
随后，在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗（卡铂+培美曲赛）的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中，都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加，将疗效获益进一步提升。不过要注意的是，在叠加使用化疗的同时，不良反应（AE）也在成倍增加，比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高，而吉非单药组只有25%，因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗，比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究，不过一线的数据暂无，目前公布的是后线保底治疗的数据，结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗，还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中，其中86%有脑转，98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药（24例）。使用双药化疗的患者（n=28）中位TOT（治疗持续时间）比用单药化疗更长，为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月，使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好，有8例进行了化疗剂量调整，2例奥希替尼减量，1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力，即使是既往已经接受过奥希替尼的患者，用联合方案也能带来一定获益。另外，奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好，目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗，EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案，下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药：
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗，可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼（特罗凯）的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者，分别使用厄洛替尼（150mg/日）联合贝伐（15mg/kg，q3w）或厄洛替尼单药治疗。结果显示，联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月，但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异（47.0vs47.4个月）。另外，联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似，研究发现联合组依然可以明显提升PFS（16.9vs13.3个月）。OS数据未成熟。同样，联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%)，尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究，数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现，这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 ！这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81，P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是，联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月，在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月，尽管两者无统计学差异 (P = 0.33)，联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压，显著高于单药组 20% 的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论（无论是PFS、OS还是ORR）。
除与贝伐单抗的联合治疗外，今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗，可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗（10mg/kg，q2w）+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示，一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS，但未给患者带来 OS 的获益，且安全性明显更差，因此在使用时需要格外注意。另外，JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI，奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗，颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据，我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说，抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时，还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”，与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度，起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS，遗憾的是未能展现OS延长，或许与它诱发的耐药机制有关？目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素，临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实，EGFR通路非常复杂，与MET、PI3K等通路都有关系，耐药后常出现多个通路的激活，目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药：
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合，临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广，除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外，还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗（EGFR单抗）作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC，其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。结果显示：所有患者的ORR为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%（P =0.341）。
另外，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）的研究初步数据也公布在今年ASCO大会，为EGFR耐药又增添一方案。结果如下，其中在3代EGFR-TKI进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
另外，还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗，不过结果不尽人意，联合组无论是PFS（12.9vs12.1个月）或OS（中位数未达到）都无明显提升。
综上，EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案，可作为后线保底方案，不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）治疗。
队列一共分析了46例患者，ORR为52%，DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者，44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期，阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中，有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
2例用过奥希替尼，1例入组治疗后进展，另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制，可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后（尤其是奥希替尼耐药）的患者，有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变，治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合，对于局部转移（比如骨、脑）的患者，还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗：
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移（≤3/5个转移灶）的肺腺癌，相比单用TKI，EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS（14 vs 8.1个月）和OS（36.3 vs 21个月）。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据，其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗，另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗（主要是放疗）。
另外一项META研究显示，对于脑转移的患者，使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者，相比EGFR-TKI单药治疗，TKI+脑放疗展现了更有优势的OS（如下图，HR=0.64,P＜0.001）和颅内PFS（HR=0.62，P＜0.001）。
因此，身体基础条件较好，肿瘤负荷低（肿瘤体积较小，转移瘤数量少），全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多，小编按照治疗线数进行划分来汇总成表，以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛，涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上，一线治疗目前仍以TKI单药为多，联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过，对于TKI耐药后的患者，临床上可灵活给予联合方案，从多层面去克服耐药。
太瑞基因
文章转载自公众号 找药宝典 ， 作者 翳安医学部
EGFR 是肺癌最常见突变，靶向研究也很火热。目前，单个TKI（靶向药）的疗效已经非常不错，比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月，生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段，其实联合用药的目的除了提高一线疗效，还能让药物覆盖面更广，针对肿瘤的异质性及多基因突变，提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高？常用的联合有哪些？小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗：
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗，生存期达52.2个月，但不良反应同样翻倍
2011年，一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC，探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示，吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR（客观有效率），为84% vs 67.4%。另外，联合组的中位PFS（无进展生存期）达到了20.9个月之长，明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面，联合组的中位OS（总生存期）更是达到52.2之长，而单药只有38.8个月（HR=0.695，P=0.013）。
随后，在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗（卡铂+培美曲赛）的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者，随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示，吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%，吉非替尼组的ORR为62.5%，差异显著（P=0.01）。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍！为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月，联合治疗组未达到，两组差异显著（P＜0.01）。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中，都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加，将疗效获益进一步提升。不过要注意的是，在叠加使用化疗的同时，不良反应（AE）也在成倍增加，比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高，而吉非单药组只有25%，因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗，比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究，不过一线的数据暂无，目前公布的是后线保底治疗的数据，结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗，还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中，其中86%有脑转，98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药（24例）。使用双药化疗的患者（n=28）中位TOT（治疗持续时间）比用单药化疗更长，为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月，使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好，有8例进行了化疗剂量调整，2例奥希替尼减量，1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力，即使是既往已经接受过奥希替尼的患者，用联合方案也能带来一定获益。另外，奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好，目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗，EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案，下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药：
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗，可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼（特罗凯）的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者，分别使用厄洛替尼（150mg/日）联合贝伐（15mg/kg，q3w）或厄洛替尼单药治疗。结果显示，联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月，但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异（47.0vs47.4个月）。另外，联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似，研究发现联合组依然可以明显提升PFS（16.9vs13.3个月）。OS数据未成熟。同样，联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%)，尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究，数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现，这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 ！这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者，厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现，联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81，P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是，联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月，在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月，尽管两者无统计学差异 (P = 0.33)，联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压，显著高于单药组 20% 的比例，作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论（无论是PFS、OS还是ORR）。
除与贝伐单抗的联合治疗外，今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗，可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者，接受雷莫卢单抗（10mg/kg，q2w）+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示，两组ORR相近（76% vs 75%），DCR也雷同。不过，雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR（18m vs 11.1m），HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2（第二次的PFS）都未达到，HR为0.69，联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%)，尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示，一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS，但未给患者带来 OS 的获益，且安全性明显更差，因此在使用时需要格外注意。另外，JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI，奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗，颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示，ORR为80%，无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟，1年OS率为91%。重点在于，双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到，只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据，我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说，抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时，还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”，与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度，起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS，遗憾的是未能展现OS延长，或许与它诱发的耐药机制有关？目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素，临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实，EGFR通路非常复杂，与MET、PI3K等通路都有关系，耐药后常出现多个通路的激活，目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药：
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合，临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广，除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外，还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗（EGFR单抗）作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC，其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼（40mg/天）+西妥昔单抗（500mg/㎡，每2周）的治疗。结果显示：所有患者的ORR为29%，18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%（P =0.341）。
另外，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗（EGFR单抗）的研究初步数据也公布在今年ASCO大会，为EGFR耐药又增添一方案。结果如下，其中在3代EGFR-TKI进展后患者中，用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%，PFS为6.4个月。
另外，还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗，不过结果不尽人意，联合组无论是PFS（12.9vs12.1个月）或OS（中位数未达到）都无明显提升。
综上，EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案，可作为后线保底方案，不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后，大约有5%-10%的患者出现MET扩增，而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列：队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者；队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者，两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼（国产MET抑制剂）治疗。
队列一共分析了46例患者，ORR为52%，DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者，44%患者既往经过二线治疗，27%接受过3线，27%接受过≥3线。ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期，阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中，有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
2例用过奥希替尼，1例入组治疗后进展，另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制，可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后（尤其是奥希替尼耐药）的患者，有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变，治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合，对于局部转移（比如骨、脑）的患者，还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗：
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移（≤3/5个转移灶）的肺腺癌，相比单用TKI，EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS（14 vs 8.1个月）和OS（36.3 vs 21个月）。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据，其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗，另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗（主要是放疗）。
另外一项META研究显示，对于脑转移的患者，使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者，相比EGFR-TKI单药治疗，TKI+脑放疗展现了更有优势的OS（如下图，HR=0.64,P＜0.001）和颅内PFS（HR=0.62，P＜0.001）。
因此，身体基础条件较好，肿瘤负荷低（肿瘤体积较小，转移瘤数量少），全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多，小编按照治疗线数进行划分来汇总成表，以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛，涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上，一线治疗目前仍以TKI单药为多，联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过，对于TKI耐药后的患者，临床上可灵活给予联合方案，从多层面去克服耐药。
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