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「5×20 All the BEST!! 1999-2019」
——————————————————— 2019.06.26
周次 ( 统计周次 ) 顺位 当周销量 累计销量
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第１周(2019/07/08付) 第１位 1,304,521 =1,304,521 枚
第２周(2019/07/15付) 第２位 104,828 = 1,409,079 枚
第３周(2019/07/22付) 第２位 52,026 = 1,461,105枚
第４周(2019/07/29付) 第１位 70,889 =1,531,994 枚
第５周(2019/08/05付) 第１位 34,792 =1,566,786 枚
第６周(2019/08/12付) 第３位 16,335 =1,583,121枚
第７周(2019/08/19付) 第６位 15,126 =1,598,247枚
第８周(2019/08/26付) 第４位 18,969 =1,617,216枚
第９周(2019/09/02付) 第１位 327,380 =1,944,596 枚
第10周(2019/09/09付) 第２位 50,379 =1,994,975 枚
第11周(2019/09/16付) 第４位 18,481 =2,013,456 枚
第12周(2019/09/23付) 第 3 位 16,264 =2,029,720 枚
第13周(2019/09/30付) 第 5 位 15,603 =2,045,323 枚
第14周(2019/10/07付) 第９位 16,393 =2,061,716 枚
第15周(2019/10/14付) 第13位 6,597 =2,068,313 枚
第16周(2019/10/21付) 第24位 3,308 =2,071,621 枚
第17周(2019/10/28付) 第11位 5,609 =2,077,230 枚
第18周(2019/11/04付) 第17位 3,988 =2,081,218枚
第19周(2019/11/11付) 第17位 3,166 =2,084,384 枚
第20周(2019/11/18付) 第19位 3,523 =2,087,907 枚
第21周(2019/11/25付) 第11位 3,717 =2,091,624枚
第22周(2019/12/02付) 第15位 3,267 =2,094,891枚
第23周(2019/12/09付) 第29位 3,048 =2,097,939枚
第24周(2019/12/16付) 第30位 2,499 =2,100,438枚
第25周(2019/12/23付) 第25位 3,064 =2,103,502枚
第26周(2019/12/30付) 第28位 3,829 =2,107,331枚
第27周(2020/01/06付) 第22位 4,266 =2,111,597枚
第28周(2020/01/13付) 第11位 3,589 =2,115,186枚
第29周(2020/01/20付) 第19位 2,387 =2,117,574枚
第30周(2020/01/27付) 第34位 1,728 =2,119,301枚
第31周(2020/02/03付) 第52位 1,110 =2,120,411枚
第32周(2020/02/10付) 第57位 959 =2,121,370枚
第33周(2020/02/17付) 第47位 906 =2,122,276枚
第34周(2020/02/24付) 第55位 846 =2,123,122枚
第35周(2020/03/02付) 第59位 743 =2,123,865枚
第36周(2020/03/09付) 第80位 641 =2,124,506枚
第37周(2020/03/16付) 第70位 771 =2,125,277枚
第38周(2020/03/23付) 第66位 630 =2,125,907枚
第39周(2020/03/30付) 第51位 1,140 =2,127,047枚
第40周(2020/04/06付) 第45位 1,775 =2,128,822枚
第41周(2020/04/13付) 第31位 1,230 =2,130,052枚
第42周(2020/04/20付) 第57位 627 =2,130,679枚
第43周(2020/04/27付) 第52位 557 =2,131,236枚
第44周(2020/05/04付) 第74位 441 =2,131,677枚
第45周(2020/05/11付) 第61位 483 =2,132,160枚
第46周(2020/05/18付) 第25位 706 =2,132,866枚
第47周(2020/05/25付) 第46位 597 =2,133,463枚
第48周(2020/06/01付) 第61位 529 =2,133,992枚
第49周(2020/06/08付) 第77位 574 =2,134,566枚
第50周(2020/06/15付) 第52位 594 =2,135,160枚
第51周(2020/06/22付) 第54位 620 =2,135,780枚
第52周(2020/06/29付) 第51位 668 =2,136,448枚
第53周(2020/07/06付) 第81位 609 =2,137,057枚
第54周(2020/07/13付) 第45位 697 =2,137,754枚
第55周(2020/07/20付) 第69位 514 =2,138,268枚
第56周(2020/07/27付) 第74位 446 =2,138,714枚
第57周(2020/08/03付) 第71位 526 =2,139,240枚
第58周(2020/08/10付) 第56位 581 =2,139,821枚
第59周(2020/08/17付) 第51位 734 =2,140,555枚
第60周(2020/08/24付) 第25位 1,306 =2,141,861枚
第61周(2020/08/31付) 第27位 1,247 =2,143,108枚
第62周(2020/09/07付) 第65位 936 =2,144,044枚
第63周(2020/09/14付) 第54位 763 =2,144,807枚
第64周(2020/09/21付) 第43位 851 =2,145,658枚
第65周(2020/09/28付) 第39位 837 =2,146,495枚
第66周(2020/10/05付) 第59位 728 =2,147,223枚
第67周(2020/10/12付) 第52位 887 =2,148,110枚
第68周(2020/10/19付) 第67位 718 =2,148,828枚

华夏巨匠履带式方杆旋挖钻机 20米工程打桩机
一、履带方杆旋挖钻机用途
履带方杆旋挖钻机适用于土层、黏土层、填土层、粉土层、淤泥层以及部分含有卵石、砾石、强风化岩的地层；适用于房屋建筑、高铁接触网支架、护坡桩，城市建设、民用建筑、新农村建设、电网改造、园林绿化等多种工程项目。
二、履带方杆旋挖钻机特点

高效节能的液压系统、大扭矩全液压动力头、360度自由旋转、适用范围广、施工效率高、性能稳定、环保节能等优势；打桩深、速度快、移位方便、和大型旋挖钻机相比，购置成本低、运输成本低、收益快更显其经济性和工程适应性。
三、履带方杆旋挖钻机技术参数
型号 XWDF-15 XWDF-22
工作模式 / 油缸加压 油缸加压
钻孔直径 mm 500-1500 500-1500
钻孔深度 m ≤15 ≤22
外形尺寸 m 8.8×2.3×3.1 10×2.6×3.1
整机工作质量
（标准配置下不含钻具） t 13.6 17.8
动力头扭矩 kn.m ≤23000 ≤23000
动力头转速 r/min 20-40 20-40
转台回转角度 全回转 全回转
行走速度 km/h 5-8 5-8
整机爬坡度 ° ≤25 ≤25
发动机型号 / 6105 6105
发动机功率 kw 110 145
履带宽度 mm 450 600
（说明：产品不断改进，请以实物为准。）
山东巨匠机械集团供应旋挖钻机，主要款式有轮式旋挖钻机、履带方杆旋挖钻机、履带机锁杆旋挖钻机，欢迎来电洽谈业务！

#再生医学# 阻碍CAR-T细胞治疗若干因素

“2012年4月六岁的Emily Whitehead，接受了CAR-T-CD19注射治疗ALL，获得持续缓解，至今持续生存。2018年诺华CAR-T细胞疗法Kymriah和Kite Yescarta先后获批。但是CAR-T治疗缓解患者一年后，30-50%复发，且还有10-20%的患者对于CAR-T治疗不敏感，因而需要系统归纳细胞治疗耐药的因素。”

CAR-T 细胞生产

一个产品生产的障碍来自于病人T细胞收集。因为病人在接受CAR-T治疗之前，多数接受过化疗等细胞毒性治疗，导致T细胞数量下降，现在还没有数据，到底多少比例的病人，其T细胞数量够T细胞治疗。

通常进入PhaseI的儿童患者，绝对淋巴细胞计数中位数是1228细胞/μl，美国国家癌症研究所，建议CD3+T细胞数量大于150细胞/μl，即可进行CAR-T细胞生产。一项56例的CD22临床治疗，55例病人的CD3+T细胞中位数567 cells/μl (范围145–2,144 cells/μl),绝对淋巴细胞计数775 cells/μl (范围 230–4,620cells/μl)无疑获取到足够的T细胞是治疗的前提。

化疗药物除了影响病人T细胞数量，也会影响获取的T细胞的质量，如接受过阿霉素，氯法拉滨。而环磷酰胺和阿糖胞苷治疗，可以减少早期发育的T细胞（early lineage T cells），这群细胞与CAR-T细胞的扩增密切相关。

实体瘤病人，比血液肿瘤收取T细胞的难度大，因为在循环的细胞抑制性T细胞的比例更高。对于有高复发预期的病人，或者复发病人在治疗前，进行T细胞收集有助提高CAR-T生产的成功率。

现在CAR-T生产的流程中，大多需要通过TCR进行细胞活化，在FDA批准的CAR-T-CD19产品中，都使用anti-CD3，anti-CD28抗体来活化扩增T细胞。在临床阶段的大部分产品也在用这一方法进行T细胞活化扩增。除此之外，还包括一些细胞因子活化的方法在用，比如加入IL-2,IL-7,IL-15等。但是哪一种方法更好，没有定论。

现多数CAR-T细胞产品是CD4+，CD8+T 细胞的混合物，且可能不同病人之间两种细胞的比例差别非常大，虽没有数据显示比例会影响疗效，但是对于细胞产品的质控带来不便。已经开始的一些临床研究，开始使用CD4+ ，CD8+分离的产品，按照固定比例输给病人。现在全自动的封闭的生产系统使用对于提高生产，也是一个趋势。

此外，即使CAR-T细胞被生产出来，其其实的T细胞表型，对于后续的临床疗效也是至关重要

比如中枢记忆，及干细胞样记忆T细胞，因而生产工艺的控制产生特殊表型的CAR-T，也是产品成功的重要因素。一项接受CD-19CAR-T 治疗的CLL研究中，应答者和无应答者，区别在于记忆基因更丰富，有更高比例的高表达IL-6R的CD27+PD-1?CD8+ CAR T，这会导致更好的肿瘤控制，因而这一表型是治疗中更期待的。

分离细胞的异质性也是一个挑战，比如高比例的来自于髓系的抑制性细胞的存在，他们可以抑制T细胞的生长。因而开始有一些小组通过更好的磁珠分选手段，获取均一性更好的T细胞初始样品。

CAR结构设计是另一个可能影响CAR T细胞产品表征和修饰细胞体内行为的因素，包括其扩张动力学和持续时间。在临床试验中测试的大部分CAR t细胞产品都是第二代药物，它们既含有TCR刺激域(通常来源于T细胞表面糖蛋白CD3ζ-ζ)，也包含单个共刺激结构域。目前FDA批准的产品含有CD 28或4-1BB(也称为CD 137)共刺激域。共刺激域对应答率的影响还没有得到系统的评价，尽管临床前的数据和患者的观察表明，CAR设计的这一方面显着地影响了细胞产物的持久性。CAR设计的其他细节，如抗原结合区的特定特征，细胞外铰链区的存在和结构，以及跨膜区的特征，也可能影响CAR-T细胞的属性，但尚未产生明确的数据来定义这些设计细节的影响。

CAR基因载体转染载体的选择。现在FDA批准的主要使用逆转录病毒载体，此外还有HIV衍生的慢病毒载体。载体的选择涉及转染效率，CAR-T细胞活力等。RNA瞬时转染也在临床前被使用，但不用于临床产品。此外，转座子，转座系统也被用于临床级别的产品，也被证实了其有效性和安全性。

CAR-T细胞效能评价，尤其是特定标志物的寻找，在这方面的进展还是比较缓慢。鉴于白血病患者对CART细胞治疗的高反应率，数量较少的无反应者，系统地评估和确定与缺乏反应性有关的参数是困难的-特别是考虑到根本原因可能是多因素的，而不完全只能归因于产品变量。然而，在CLL患者中，其应答率远低于ALL或淋巴瘤患者，Fraietta等人确定有利的产品特征，如在CAR-T细胞生成之前，IL-6-STAT 3信号的富集和CD29+CD45RO?CD8+T细胞的频率升高。此外，输注前的产品，细胞因子和趋化因子表达谱的由多功能T细胞亚群组成，与无多功能T细胞亚群的产品相比，在淋巴瘤患者中的反应有所改善。为了建立CAR-T细胞的理想属性，需要更多的数据，但最优特性可能因car结构和目标的恶性程度不同而有所不同。

从健康供体采集T细胞，进行异体移植，可能是另外一个选择。已经有多个临床研究开始。这个策略，通常需要使用基因编辑的方法降低移植排斥，但是因为提高了T细胞质量，国内外都有多家企业和研究机构在进行，包括CAR-T，CAR-NK等产品。

CAR-T 细胞输注

如果患者疾病进展前或者疾病有关的并发症出现前，不能及时注入CAT-T细胞，可能妨碍成功的治疗。审查了FDA批准的，CD19CAR-T细胞产品，在儿童和ALL年轻病人中的试验，92名患者中，有17名(18%)没有接受CART细胞注射，原因包括7名患者(主要是由于细胞生长不良)出现与tisagenlecleucel有关的产品问题，7名患者死亡(4名患者因疾病进展和其他患者感染相关并发症而死亡)，以及导致患者没有资格接受CAR-T细胞注射的不良事件(真菌病或GVHD)。在本研究中，细胞输注的中位时间为45天(范围：30-105天)。

同样，在纪念斯隆·凯特林癌症中心进行的一项研究中，在78名ALL患者中，11名(14%)没有进行细胞制造(大多数人寻求替代治疗)，在67名接受CART细胞制造的患者中，有13名(19%)没有接受输液，部分原因是产品失败、疾病进展或并发症使他们没有资格接受治疗。由于20%-30%的候选细胞最终没有被输注CAR-T细胞，未来需要寻找缩短生产时间的策略，以提高符合条件的患者接受输液的可能性，从而增加受益于CART细胞治疗的患者人数。

CAR-T 细胞活化及扩增

临床研究表明，有效治疗所需的CAR t细胞的剂量非常小，目前的给药方案为0.2~5.0×106个/kg或每次输注0.1-2.5×108个转导的CART细胞，但输注后细胞的活化和指数扩张是必需的，质量和固有的T细胞表型CAR-T细胞产品可能会影响输注后的CAR-T细胞行为。

此外，接受治疗的病人体制相关因素也是CART细胞扩张的重要因素.例如，疾病(以及抗原)负担会对细胞的增殖程度产生积极的影响，这反过来又可能增加CRS的风险和严重性。淋巴耗竭对CAR-T细胞的扩张也很重要，有证据表明，某些化疗药物，例如氟达拉滨，在这方面可能更有效。然而，氟达拉滨被认为是CAR-T细胞相关神经毒性的潜在贡献者之一，尽管经典的氟达拉滨相关神经毒性的发生时间与CAR-T细胞相关毒性不同，而且这种药物对淋巴耗竭的安全性普遍支持。

接受CAR-T 细胞治疗的门槛

尽管FDA在过去两年中批准了CD 19靶向的CART细胞产品，但获得这些新疗法的机会仍然有限。随着FDA批准了两种不同的抗CD 19 CAR-T产品，有资格进行CAR-T治疗中心越来越多，目前在美国有超过73个单独的中心。因此，符合条件的患者在当地癌症中心接受FDA批准的CAR-T细胞产品的能力正在提高，从而促进将这些疗法纳入他们的个人治疗计划。

此外，费用和保险范围是扩大患者获得CART细胞治疗的持续障碍。成本分析和优化生产策略，以降低成本是必要的。

许多患者将继续寻求参与临床试验，以避免在获得FDA批准后适应症的限制。

靶抗原阳性的复发

早期所有复发，通常是在成功诱导缓解后的头几个月内，与有限的CAR-T细胞持久性和/或短暂的B细胞发育不全有关，这意味CART细胞介导的对白血病的监视活性的丧失。CAR-T细胞持久性的决定因素仍有待完全确定，除了固有的T细胞质量和初始T细胞表型(包括CD4与CD8 T细胞的比例)外，还包括构建在CAR结构中的共刺激域，而临床前的报告显示，含有CD28共刺激域的CAR持久性不如包含4-1BB共刺激域的CAR；临床经验与这些数据是一致的。临床数据显示，含4-1BB的CAR-T在体内持续时间中位数是168天（范围：20-617天），而CD28只有30天，且3个月后就很少能检测到了。4-1BB的信号可能会降低T细胞衰减的速度。其他能够获取更好CAR-T持久性的共刺激分子也是研究的重要方向。

CRISPR–Cas9技术的使用，可以将CAR特异性加入到TCRa恒定区域，可以获得更好的效果，也是下一代CAR设计的重要手段。

提高CAR-T持久性的设计和生产在临床上开始使用，比如注射T细胞-抗原递呈细胞（T-APCs),在病人缓解后，定期刺激活化CAR-T，以确定反复刺激是否能重新激活和在数量上扩展CART细胞，防止抗原阳性复发(NCT03186118)。更广泛地说，人工抗原提呈细胞的使用，为优化过继性T细胞免疫治疗提供了一种潜在的方法，提高了注入的T细胞的治疗效果和持久性。促使CAR-T细胞向中央记忆或干细胞样记忆表型迁移，是增强治疗反应和细胞持久性的另一种独特方法。

CAR-T和免疫检查点抑制剂及其他免疫调节方法一起使用，为优化临床应答的发生率、深度和耐用性提供了一种协同方法。临床标本表明，PD-1在CAR T细胞中的表达增加，临床数据支持PD-1-PD-L1阻断在提高CAR T细胞治疗效果中的作用，证明了这种方法对持久性改善。