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缺血性脑卒中患者抗血小板药物治疗后高血小板反应性评估与干预策略#神经时讯#
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缺血性脑卒中最常见的病因为动脉粥样硬化性血栓形成，而血小板活化是血栓形成的重要环节，血小板活化和聚集在缺血性脑卒中的发病机制中起十分关键的作用。有效的抗血小板药物在急性缺血性卒中的治疗和二级预防中占据十分重要的地位。但由于抗血小板药物治疗后高血小板反应性（HTPR）存在，部分规律应用抗血小板药物治疗患者仍会出现缺血性心脑血管事件的复发。因此，探讨缺血性脑卒中患者HTPR评估与干预策略，对于抗血小板药物精准治疗具有重要意义。
针对HTPR干预策略的研究多集中在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者抗血小板药物应用的调整。北美GRAVITAS研究、法国ARCTIC研究和ANTARCTIC研究显示根据血小板功能检测或基因检测指导抗血小板药物治疗并不能改善患者临床预后。《2016年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）冠心病患者双联抗血小板治疗指南》未推荐常规使用血小板功能检测和基因检测（III类：无获益）。而近几年多项研究（TROPICAL-ACS研究、SWAP-4研究、CREATIVE研究等）显示根据血小板反应性结果调整抗血小板药物治疗方案可能改善患者临床预后。因此，《2018欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会心肌血管再通指南》提出，对于双重抗血小板治疗中、需监测治疗的合并症或需要评定特殊PCI患者术后预后等特殊情况下可考虑进行血小板功能的检测。中国CHANCE研究以缺血性脑卒中患者为研究对象,结果显示联合氯吡格雷和阿司匹林与单独使用阿司匹林相比，仅在未携带CYP2C19功能缺失等位基因的亚组患者中才能降低新的脑卒中风险。关于缺血性脑卒中的研究目前还较少，需要进一步开展缺血性脑卒中患者的高质量的临床研究。增加药物剂量、联合用药或者应用新型的抗血小板药物等均已证实有助改善HTPR的治疗方案中，究竟哪种方案最佳同样需要大规模的临床研究来验证。
目前HTPR的评估很大程度依赖于血小板功能检测的技术手段。关于血小板功能的评估方法很多，如 VerifyNow法、流式细胞检测法和光比浊法以及VASP法，各具优势。李新课题组研究显示急性缺血性脑卒中患者氯吡格雷治疗前后ADP诱导的血小板聚集率(PAg-ADP）和VASP磷酸化水平的血小板反应指数（PRI）两种检测血小板聚集率方法有较好的相关性。血小板功能检测可实时监测抗血小板药物应用后的血小板反应性，但目前尚无统一标准，方法之间存在差异性，而且随着时间不断变化，因此，需要进一步改进技术，统一标准，提高评估的准确性。
药物基因组学研究证实，氯吡格雷在体内代谢过程中受到肝内CYP450代谢酶（包括CYP2C19、CYP3A4、CYP286等）基因多态性的影响。李新课题组研究显示弱代谢型即携带两个CYP2C19 LOF等位基因（*2/*2、*2/*3或*3/*3）比例为15.7%，稍高于国外文献报道（亚洲人群比例为10%，欧美人群比例为2.4%）。通过对患者的随访研究发现CYP2C19*2*3携带是缺血性脑卒中患者预后不良的独立危险因素。临床因素（包括年龄、性别、吸烟、高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、既往脑卒中/TIA、NHISS评分和基础血小板反应性）合并仅能解释残余血小板反应性个体差异的30%左右，其中基线血小板反应性占主要作用。此外，研究还发现阿司匹林HTPR的发生与GPIIb HPA-3基因多态性有关。但HTPR相关基因的检测可能具有种族的差异性，需在不同种族人群中开展研究，制定个体化的诊断标准。
随着表观遗传学的兴起和发展，人们逐渐意识到，以DNA甲基化及非编码RNA的表达调控为代表的表观遗传修饰可能是决定生物表型多样性及复杂度的重要因素，其中研究最为广泛的就是microRNA(miRNA)。自从血小板内miRNA的表达谱被发现以来，越来越多研究发现血小板miRNA可在血小板反应性调控中起到十分重要的作用。基因芯片筛选显示，miR-223、miR-126、miR-191在血小板中表达较高。miRNAs同时能够识别遗传和环境风险成分，在监测血小板反应性和评估抗血小板治疗的有效性方面具有潜在作用。
综上所述，应重视HTPR对缺血性脑卒中患者抗血小板药物疗效和预后的影响，从基因、临床和细胞因素等多方面评价HTPR，积极开展多中心临床和基础研究，建立HTPR综合系统评价体系，制定抗血小板药物的精准治疗策略，有助于缺血性脑卒中患者的一级和二级预防。
李新
教授，博士生导师，天津医科大学第二医院副院长、天津医科大学第二医院神经病学教研室主任，英国Dundee University访问学者，中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员、国家卫计委脑卒中筛查与防治工程中青年专家委员会常委、中华医学会老年医学分会老年神经病学组副组长、天津市医学会神经病学分会副主任委员、天津市医师协会神经内科医师分会副会长、天津市神经内科质控中心副主任委员、中华神经科杂志编委，中华医学杂志英文版同行评议专家等，发表学术论文120余篇，主编《脑血管疾病和痴呆》（天津科技出版社），参编著作12部，主持或参加科研课题30余项，获天津市科技进步三等奖1项、天津市科学技术成果12项、天津医科大学科技成果二等奖5项、天津医科大学科学技术成果奖1项、天津市卫生局科技成果二等奖2项。
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缺血性脑卒中最常见的病因为动脉粥样硬化性血栓形成，而血小板活化是血栓形成的重要环节，血小板活化和聚集在缺血性脑卒中的发病机制中起十分关键的作用。有效的抗血小板药物在急性缺血性卒中的治疗和二级预防中占据十分重要的地位。但由于抗血小板药物治疗后高血小板反应性（HTPR）存在，部分规律应用抗血小板药物治疗患者仍会出现缺血性心脑血管事件的复发。因此，探讨缺血性脑卒中患者HTPR评估与干预策略，对于抗血小板药物精准治疗具有重要意义。
针对HTPR干预策略的研究多集中在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后患者抗血小板药物应用的调整。北美GRAVITAS研究、法国ARCTIC研究和ANTARCTIC研究显示根据血小板功能检测或基因检测指导抗血小板药物治疗并不能改善患者临床预后。《2016年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）冠心病患者双联抗血小板治疗指南》未推荐常规使用血小板功能检测和基因检测（III类：无获益）。而近几年多项研究（TROPICAL-ACS研究、SWAP-4研究、CREATIVE研究等）显示根据血小板反应性结果调整抗血小板药物治疗方案可能改善患者临床预后。因此，《2018欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科学会心肌血管再通指南》提出，对于双重抗血小板治疗中、需监测治疗的合并症或需要评定特殊PCI患者术后预后等特殊情况下可考虑进行血小板功能的检测。中国CHANCE研究以缺血性脑卒中患者为研究对象,结果显示联合氯吡格雷和阿司匹林与单独使用阿司匹林相比，仅在未携带CYP2C19功能缺失等位基因的亚组患者中才能降低新的脑卒中风险。关于缺血性脑卒中的研究目前还较少，需要进一步开展缺血性脑卒中患者的高质量的临床研究。增加药物剂量、联合用药或者应用新型的抗血小板药物等均已证实有助改善HTPR的治疗方案中，究竟哪种方案最佳同样需要大规模的临床研究来验证。
目前HTPR的评估很大程度依赖于血小板功能检测的技术手段。关于血小板功能的评估方法很多，如 VerifyNow法、流式细胞检测法和光比浊法以及VASP法，各具优势。李新课题组研究显示急性缺血性脑卒中患者氯吡格雷治疗前后ADP诱导的血小板聚集率(PAg-ADP）和VASP磷酸化水平的血小板反应指数（PRI）两种检测血小板聚集率方法有较好的相关性。血小板功能检测可实时监测抗血小板药物应用后的血小板反应性，但目前尚无统一标准，方法之间存在差异性，而且随着时间不断变化，因此，需要进一步改进技术，统一标准，提高评估的准确性。
药物基因组学研究证实，氯吡格雷在体内代谢过程中受到肝内CYP450代谢酶（包括CYP2C19、CYP3A4、CYP286等）基因多态性的影响。李新课题组研究显示弱代谢型即携带两个CYP2C19 LOF等位基因（*2/*2、*2/*3或*3/*3）比例为15.7%，稍高于国外文献报道（亚洲人群比例为10%，欧美人群比例为2.4%）。通过对患者的随访研究发现CYP2C19*2*3携带是缺血性脑卒中患者预后不良的独立危险因素。临床因素（包括年龄、性别、吸烟、高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、既往脑卒中/TIA、NHISS评分和基础血小板反应性）合并仅能解释残余血小板反应性个体差异的30%左右，其中基线血小板反应性占主要作用。此外，研究还发现阿司匹林HTPR的发生与GPIIb HPA-3基因多态性有关。但HTPR相关基因的检测可能具有种族的差异性，需在不同种族人群中开展研究，制定个体化的诊断标准。
随着表观遗传学的兴起和发展，人们逐渐意识到，以DNA甲基化及非编码RNA的表达调控为代表的表观遗传修饰可能是决定生物表型多样性及复杂度的重要因素，其中研究最为广泛的就是microRNA(miRNA)。自从血小板内miRNA的表达谱被发现以来，越来越多研究发现血小板miRNA可在血小板反应性调控中起到十分重要的作用。基因芯片筛选显示，miR-223、miR-126、miR-191在血小板中表达较高。miRNAs同时能够识别遗传和环境风险成分，在监测血小板反应性和评估抗血小板治疗的有效性方面具有潜在作用。
综上所述，应重视HTPR对缺血性脑卒中患者抗血小板药物疗效和预后的影响，从基因、临床和细胞因素等多方面评价HTPR，积极开展多中心临床和基础研究，建立HTPR综合系统评价体系，制定抗血小板药物的精准治疗策略，有助于缺血性脑卒中患者的一级和二级预防。
李新
教授，博士生导师，天津医科大学第二医院副院长、天津医科大学第二医院神经病学教研室主任，英国Dundee University访问学者，中华医学会神经病学分会脑血管病学组委员、国家卫计委脑卒中筛查与防治工程中青年专家委员会常委、中华医学会老年医学分会老年神经病学组副组长、天津市医学会神经病学分会副主任委员、天津市医师协会神经内科医师分会副会长、天津市神经内科质控中心副主任委员、中华神经科杂志编委，中华医学杂志英文版同行评议专家等，发表学术论文120余篇，主编《脑血管疾病和痴呆》（天津科技出版社），参编著作12部，主持或参加科研课题30余项，获天津市科技进步三等奖1项、天津市科学技术成果12项、天津医科大学科技成果二等奖5项、天津医科大学科学技术成果奖1项、天津市卫生局科技成果二等奖2项。
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「A.C.C国际交流学园」，一座位于世界自然遗产富士山下的语言学校。成立近30年来已经成功培养了近7000名各国留学生成功升入日本各个大学、大学院。这里最重视的“财富”是人情味。每年11月3日是ACC的同窗会，届时哪怕是已毕业了10年、20年的老生，都会带着自己的孩子回到母校。同时，ACC每年还会定期举办校内的日语演讲比赛，创设大学院（研究生）升学班。让更多学子实现自己的留学价值。不想去东京的话，来到ACC确实是不错的选择。
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