接上条微博，一些推主线过程中乱七八糟的想法和体会
————————————
吸取了推6.0之前主线的教训，这次6.0的剧情看得很仔细，并且有好好欣赏每一处风景，有好好跟每一个npc对话和互动。
比起在认识更多的npc，se这样安排6.0的剧情，让原本的伙伴形象更加丰满，让我们看到他们的思考，他们的关心，他们的心事，还有他们对自己的感情，也有可能是之前几个版本的铺垫，或者是我这次推主线状态良好，外加很好的文案和剧情，每一次交谈都感觉他们真的很可爱，也感觉这记忆弥足珍贵。
很多看似可能会成为敌人的人，不过也只是有自己的思考，就像双子对话时说的，我们不能仅仅因为观点不一样，上来就把对方否定掉，每个人都是独一无二的，都是有意义的。
尽管有时候我们把人们分为不同的类型，归为不同的种类，但就像没有一模一样的雪花一样，每个人也都是有不同的。有时候，不要忘记每个人都是不一样的个体。我们应该给予尽可能的包容。不过有时候，这种包容可能需要另外不那么直接的方式，因为我已见过因此而产生的遗憾和悲剧。
其实在知道到月球之前，就猜到了萨雷安这次大概和月球有关，又是简单易培养的高产食物，还有各种各样的生物什么的，作为现代人的经验，就看得出来。对于福尔什诺的强硬态度，我和亲友一开始就觉得应该不是他的真实想法。通过双子母亲的情况还有双子的回忆，都能看得出来，他对于家人的爱，真的很深沉。在真正了解到月球上族群的态度和立场之前，我和亲友还怕他为了大义而选择自己承担一切，然后还怕他吃刀。但是见到兔兔族之后，我自己心里也松了一口气。
双子后来去找父亲讲话的时候，那种坚定，还有父亲转身前最后那句略带沙哑的话，真的一下子就让人感觉到，他的伪装，还有他对家人不知道有多少倍的爱。双子自己也联想到了一点，“母亲说，父亲是从我们两个出生之后才一心一意专心于萨雷安的事务的”，一开始刚看到母亲说这句话，我还没想太多，后来才知道，“那你说，他真正想送到月球上的人会是谁呢”，恍然大悟。
去萨维奈的时候，碰到了不善交际但是憨厚敦实的象族，还有那位即便经历过很多，也选择和其他种族和平共处，甚至愿意保护他们的七大天龙之一。也记住了他的教诲警醒。一直以来，身边的伙伴逐渐开始毫无保留的信任自己，但是越亲近，自己因为太过强大召来的各种困难和磨炼，都会牵连到他们，在感到抱歉的同时，也被拂晓成员的种种信任感动到了。
尤其是后面，“自己”身体被占用时，伙伴能第一时间就察觉出那不是自己。
至于帝国，6.0了，我到了帝国，我以为他们虽然在内乱，但也能见到繁华的都市和先进的以青磷水为基础的各种科技，但我没想到看到的是他们的断壁残垣。真的是连带着地图都充满了那种国之陌路的凄凉悲壮。帝国人，真的是很骄傲，很顽强。也让我想到了从古到今，历史记载中，那些国破家亡，以身殉国，以身殉国志的人。
思绪太过繁杂，主要也是因为，每一段对话都有深意，都让人联想到很多很多。
我也不清楚自己应该静下心来理一理思绪再推，还是继续。我的内心是偏向于后者的，因为，我不知道，自己是不是，还能再见那个人一面。我好怕期待落空，也害怕见到他的时候，会是什么样的情形。
思绪过于多了，以至于自然醒来时，脑袋中想的都是剧情，还有BGM。
(哼哼啊啊啊刚写到这就碰到骗子给我发消息，思路没了摔！为什么大早上五点多就起来冲业绩啊，臭骗子，我诅咒你！可恶，他被制裁得也太快了，我甚至还没能反向恶心他，害，没意思，这届骗子也太差了。)
2022.3.20
那是一个，夜晚如白昼，也能看到星星的地方。
没想到又见到了，也没想到，是这种方式。真的是，太好了。
现在擦肩而过的每个古代人，说不定就是原初世界某人的在古代时期的存在。真的，好幸福。
“到底是什么，让本该温润的古代人，身上长满了犄角。”
赫尔墨斯说，人类不应该妄图干涉和掌握灵魂与生命，可最后，他为什么会变成竭斯底里的样子，想要拉着全世界去陪葬。是因为末日的吞噬，还是因为，那过于漫长以至于可以磨损记忆和灵魂的时间呢。
将他们未来将要面对的各种悲伤和绝望尽数告知，是多么令人不忍与难过。最不忍的是，他们要在知道结局的情况下继续走下去，即使知道可能还有深渊，即使知道可能什么记忆也没有了……真的，很难过。
那么，到底是经历了怎么样的痛苦，才让他们都变成了自己所不耻的模样。未来的那个拉哈布雷亚，到底是怎样才变成了一个只知道破坏的无影，爱梅特赛尔克在多么绝望或者难以忍受的情况下，构建了一座海底之城，而法丹尼尔，又是经历了什么，才变成最后要和世界一通灭亡的疯狂模样。
2022.03.21
再也没有，比遗忘更悲伤的故事了。原来我们早就见过一面。
原来，是赫尔墨斯……倒也在，意料之中。
他们三个，都忘了啊……
维涅斯真的承受了好多……承受了好多……呜呜呜，妈————妈————(扑怀里)
吉田太牛了，世界线收束了，可能很多想法是后来才想出来的，但是能把很多坑变成伏笔，给我们今天这个答案，真的是，太棒了……
Answers,既是故事里人类想要苦苦追寻的答案，也是这个世界的答案，也是吉田给我们关于这个故事的答案。
2022.3.22
昨晚哭了好久。每个点，每个人说的话，都和以前的经历连成了一条线，一条从古到今，穿越时空穿越所有苦难的光。
我仿佛看到，未来有一片阿尔庇斯花田，我走进去，被染了一身金色。
2022.3.24 22:20
推完啦~
芝诺斯最后的结局又浪漫又悲壮，在宇宙最边缘于星光中死亡。
艹，se你干嘛，最后动画掉线了！！！啊！！！
又回想了一下，感觉赫尔墨斯做的选择不应该只把他当做是同伴然后去评价，因为一开始我试图以同伴共情，但是我发现，我为他凭什么有什么资格去评判别人的生命有没有意义而苦恼愤怒，因为他不是也讨厌古代人这样吗。看了NGA的帖子，才明白了，应该把判决的赫尔墨斯和与我们一同面对末日和死亡的赫尔墨斯分开来看。
果然读书太少了(捂脸)
2022.3.25
可能因为这次剧情里边想要展示的要素太多了，然后我又急于早点推完，所以就有一种大脑信息量负荷太大的感觉。想去思考，又不知道从何开始，一团乱麻，逻辑和感情在脑袋里边撕扯。
还有和一些人差不多的想法是，5.0的时候特别喜欢，并沉溺于爱梅那种一万两千年的孤独和悲伤中，那种海底亚马乌罗提的浪漫和苍凉中，因为一切都让你忍不住去想，去猜测古代人有多么完美，他们的灭亡多么可惜。可到了6.0，居然把活的古代人展现给玩家了，然后就是震惊和不舍的各种情绪五味杂陈。接触了以后反而觉得不像想象中那样，可能这就是想象和现实，想象很容易把一个事物过于美化了而忘记他可能也有缺点。所以那种浪漫就被冲淡了，以至于我很痛苦，我在能够接触到古代人于他们和我的想象不太一样之间痛苦。
但似乎也如同当头棒喝一样，告诉我，不能沉浸在自己的想象世界里，想象可能永远浪漫，因为它可以冲破各种约束和枷锁，做到极致美，但是现实往往有迹可循，有自己的逻辑和道理，而这个落差，让我痛苦。
但是静下心来思考之后，想一路上他们的所作所为，我还是不后悔认识他们。我还是庆幸我来到艾欧泽亚。
(PS:爱梅你能不能带我走啊爱梅，(T＿T))
————————————
吸取了推6.0之前主线的教训，这次6.0的剧情看得很仔细，并且有好好欣赏每一处风景，有好好跟每一个npc对话和互动。
比起在认识更多的npc，se这样安排6.0的剧情，让原本的伙伴形象更加丰满，让我们看到他们的思考，他们的关心，他们的心事，还有他们对自己的感情，也有可能是之前几个版本的铺垫，或者是我这次推主线状态良好，外加很好的文案和剧情，每一次交谈都感觉他们真的很可爱，也感觉这记忆弥足珍贵。
很多看似可能会成为敌人的人，不过也只是有自己的思考，就像双子对话时说的，我们不能仅仅因为观点不一样，上来就把对方否定掉，每个人都是独一无二的，都是有意义的。
尽管有时候我们把人们分为不同的类型，归为不同的种类，但就像没有一模一样的雪花一样，每个人也都是有不同的。有时候，不要忘记每个人都是不一样的个体。我们应该给予尽可能的包容。不过有时候，这种包容可能需要另外不那么直接的方式，因为我已见过因此而产生的遗憾和悲剧。
其实在知道到月球之前，就猜到了萨雷安这次大概和月球有关，又是简单易培养的高产食物，还有各种各样的生物什么的，作为现代人的经验，就看得出来。对于福尔什诺的强硬态度，我和亲友一开始就觉得应该不是他的真实想法。通过双子母亲的情况还有双子的回忆，都能看得出来，他对于家人的爱，真的很深沉。在真正了解到月球上族群的态度和立场之前，我和亲友还怕他为了大义而选择自己承担一切，然后还怕他吃刀。但是见到兔兔族之后，我自己心里也松了一口气。
双子后来去找父亲讲话的时候，那种坚定，还有父亲转身前最后那句略带沙哑的话，真的一下子就让人感觉到，他的伪装，还有他对家人不知道有多少倍的爱。双子自己也联想到了一点，“母亲说，父亲是从我们两个出生之后才一心一意专心于萨雷安的事务的”，一开始刚看到母亲说这句话，我还没想太多，后来才知道，“那你说，他真正想送到月球上的人会是谁呢”，恍然大悟。
去萨维奈的时候，碰到了不善交际但是憨厚敦实的象族，还有那位即便经历过很多，也选择和其他种族和平共处，甚至愿意保护他们的七大天龙之一。也记住了他的教诲警醒。一直以来，身边的伙伴逐渐开始毫无保留的信任自己，但是越亲近，自己因为太过强大召来的各种困难和磨炼，都会牵连到他们，在感到抱歉的同时，也被拂晓成员的种种信任感动到了。
尤其是后面，“自己”身体被占用时，伙伴能第一时间就察觉出那不是自己。
至于帝国，6.0了，我到了帝国，我以为他们虽然在内乱，但也能见到繁华的都市和先进的以青磷水为基础的各种科技，但我没想到看到的是他们的断壁残垣。真的是连带着地图都充满了那种国之陌路的凄凉悲壮。帝国人，真的是很骄傲，很顽强。也让我想到了从古到今，历史记载中，那些国破家亡，以身殉国，以身殉国志的人。
思绪太过繁杂，主要也是因为，每一段对话都有深意，都让人联想到很多很多。
我也不清楚自己应该静下心来理一理思绪再推，还是继续。我的内心是偏向于后者的，因为，我不知道，自己是不是，还能再见那个人一面。我好怕期待落空，也害怕见到他的时候，会是什么样的情形。
思绪过于多了，以至于自然醒来时，脑袋中想的都是剧情，还有BGM。
(哼哼啊啊啊刚写到这就碰到骗子给我发消息，思路没了摔！为什么大早上五点多就起来冲业绩啊，臭骗子，我诅咒你！可恶，他被制裁得也太快了，我甚至还没能反向恶心他，害，没意思，这届骗子也太差了。)
2022.3.20
那是一个，夜晚如白昼，也能看到星星的地方。
没想到又见到了，也没想到，是这种方式。真的是，太好了。
现在擦肩而过的每个古代人，说不定就是原初世界某人的在古代时期的存在。真的，好幸福。
“到底是什么，让本该温润的古代人，身上长满了犄角。”
赫尔墨斯说，人类不应该妄图干涉和掌握灵魂与生命，可最后，他为什么会变成竭斯底里的样子，想要拉着全世界去陪葬。是因为末日的吞噬，还是因为，那过于漫长以至于可以磨损记忆和灵魂的时间呢。
将他们未来将要面对的各种悲伤和绝望尽数告知，是多么令人不忍与难过。最不忍的是，他们要在知道结局的情况下继续走下去，即使知道可能还有深渊，即使知道可能什么记忆也没有了……真的，很难过。
那么，到底是经历了怎么样的痛苦，才让他们都变成了自己所不耻的模样。未来的那个拉哈布雷亚，到底是怎样才变成了一个只知道破坏的无影，爱梅特赛尔克在多么绝望或者难以忍受的情况下，构建了一座海底之城，而法丹尼尔，又是经历了什么，才变成最后要和世界一通灭亡的疯狂模样。
2022.03.21
再也没有，比遗忘更悲伤的故事了。原来我们早就见过一面。
原来，是赫尔墨斯……倒也在，意料之中。
他们三个，都忘了啊……
维涅斯真的承受了好多……承受了好多……呜呜呜，妈————妈————(扑怀里)
吉田太牛了，世界线收束了，可能很多想法是后来才想出来的，但是能把很多坑变成伏笔，给我们今天这个答案，真的是，太棒了……
Answers,既是故事里人类想要苦苦追寻的答案，也是这个世界的答案，也是吉田给我们关于这个故事的答案。
2022.3.22
昨晚哭了好久。每个点，每个人说的话，都和以前的经历连成了一条线，一条从古到今，穿越时空穿越所有苦难的光。
我仿佛看到，未来有一片阿尔庇斯花田，我走进去，被染了一身金色。
2022.3.24 22:20
推完啦~
芝诺斯最后的结局又浪漫又悲壮，在宇宙最边缘于星光中死亡。
艹，se你干嘛，最后动画掉线了！！！啊！！！
又回想了一下，感觉赫尔墨斯做的选择不应该只把他当做是同伴然后去评价，因为一开始我试图以同伴共情，但是我发现，我为他凭什么有什么资格去评判别人的生命有没有意义而苦恼愤怒，因为他不是也讨厌古代人这样吗。看了NGA的帖子，才明白了，应该把判决的赫尔墨斯和与我们一同面对末日和死亡的赫尔墨斯分开来看。
果然读书太少了(捂脸)
2022.3.25
可能因为这次剧情里边想要展示的要素太多了，然后我又急于早点推完，所以就有一种大脑信息量负荷太大的感觉。想去思考，又不知道从何开始，一团乱麻，逻辑和感情在脑袋里边撕扯。
还有和一些人差不多的想法是，5.0的时候特别喜欢，并沉溺于爱梅那种一万两千年的孤独和悲伤中，那种海底亚马乌罗提的浪漫和苍凉中，因为一切都让你忍不住去想，去猜测古代人有多么完美，他们的灭亡多么可惜。可到了6.0，居然把活的古代人展现给玩家了，然后就是震惊和不舍的各种情绪五味杂陈。接触了以后反而觉得不像想象中那样，可能这就是想象和现实，想象很容易把一个事物过于美化了而忘记他可能也有缺点。所以那种浪漫就被冲淡了，以至于我很痛苦，我在能够接触到古代人于他们和我的想象不太一样之间痛苦。
但似乎也如同当头棒喝一样，告诉我，不能沉浸在自己的想象世界里，想象可能永远浪漫，因为它可以冲破各种约束和枷锁，做到极致美，但是现实往往有迹可循，有自己的逻辑和道理，而这个落差，让我痛苦。
但是静下心来思考之后，想一路上他们的所作所为，我还是不后悔认识他们。我还是庆幸我来到艾欧泽亚。
(PS:爱梅你能不能带我走啊爱梅，(T＿T))
【投稿】因为实在不知道还能对谁说只好到石宝这里碎碎念一下[单身狗]pv发布后大家对新剧情各有推测，但对阿尔菲诺几乎都是继承家业或者下线两种说法，虽然知道大家只是口嗨但我还是忍不住紧张……一想到他以后可能会作为主城角色闭门不出就很难受，尽管作为成长型npc他可能不是那种“受欢迎的类型”，但是作为从2.0相伴到现在，一起探索新事物一起解决麻烦的伙伴，我没办法想象有一天探索新地图认识新朋友的时候他不在……梦想拯救艾欧泽亚的小男孩现在离队未免太早了[单身狗]马上快开服了真的好紧张啊[单身狗]
抗“艾”40年，有挫败更有新希望#健康#
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，它们可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效。此外，广谱中和抗体也被发现具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
12月1日是第三十四个“世界艾滋病日”，在与艾滋病毒抗争的40年里，随着研究的不断深入和医学的不断进步，人类在抗击艾滋病方面取得了一定成效，却也面临着巨大的挑战。
高效抗逆转录病毒药物让艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病；可在艾滋病毒感染细胞之前进行阻断的广谱中和抗体已开始进行临床治疗的试验探索；但艾滋病疫苗的研究却纷纷“难产”，劳而无功。
用长效制剂抑制艾滋病是趋势
“艾滋病病毒（HIV）通过特异性感染人体的CD4+T淋巴细胞，进而摧毁机体的免疫功能，并催生多种并发症，例如各种细菌、真菌或病毒感染以及血液系统肿瘤等。”南京医科大学免疫学系教授、博士生导师汤华民告诉科技日报记者，近年来，随着高效抗逆转录病毒药物的应用，艾滋病已从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以治愈的慢性疾病。
“目前高效抗逆转录病毒药物可分为7类，包括核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂、CCR5抑制剂和新型作用机制药物。”江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）感染病科主任医师董莉告诉科技日报记者，由于艾滋病患者需要终身服药，往往也伴随着病毒易产生耐药性、患者依从性极差等问题。
“使用长效制剂抑制艾滋病是未来的发展趋势。”江苏省疾控中心性病与艾滋病防治所所长傅更锋解释，艾滋病患者如果不按时、按要求吃药，体内的血药浓度不够，就会导致病毒抑制率降低。病毒一旦累积、突变，数量增多，就会产生耐药性。而长效制剂可降低给药频率，让药物在人体内长期发挥药效，也有利于提高患者依从性。
目前，世界上已有多款治疗艾滋病的长效制剂上市，例如卡博特韦和利匹韦林。前者是一种HIV整合酶抑制药，后者是一种非核苷类逆转录酶抑制药，二者可以制成长效可注射纳米混悬剂。2020年3月，长效针剂卡博特韦和利匹韦林在加拿大获批上市，是全球首个上市的艾滋病长效注射方案。
艾可宁是以HIV膜蛋白gp41为靶点设计的合成多肽药物，是全球首例获批的长效HIV融合抑制药，可每周静脉给药1次，于2018年8月在我国获批上市，适用于与其他抗逆转录病毒药物联合使用。
“但这些长效制剂还只是作为治疗药物使用，目前还没有用于艾滋病高危人群的暴露前预防的长效药。”傅更锋说。
但不久前，葛兰素史克旗下的ViiV Healthcare公司宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已授予其研发的卡博特韦新药申请（NDA）优先审评资格。该公司透露，如果获批，卡博特韦将成为首个人免疫缺陷病毒，即艾滋病病毒（HIV）高危人群暴露前预防的长效药物。
艾滋病疫苗研发面临多重挑战
“自1981年首次发现艾滋病病例以来，人类就意识到，艾滋病疫苗是终结艾滋病流行的最有效手段之一。但遗憾的是，目前尚无有效的艾滋病疫苗投入临床应用。”汤华民说。
1981年，人类首次发现并报道了艾滋病，并于两年之后分离出艾滋病病毒，但此后的疫苗研发始终止步不前。1998年，美国一家公司发起第一次大规模的艾滋病疫苗试验，但在2003年宣布疫苗无效；2007年的“STEP”项目发现，艾滋病疫苗HVTN 502促进免疫细胞攻击HIV后，反而可能增加免疫细胞被HIV感染的风险；2009年，艾滋病疫苗Ⅲ期临床试验结果显示，该疫苗保护效率达到31%，这是科学家第一次在临床试验中发现可检测到的保护效果；2016年，HVTN702艾滋病疫苗有效性临床试验在南非展开，但2020年初，试验以失败告终。
“艾滋病疫苗种类繁多，包括灭活疫苗、减毒活疫苗、蛋白亚单位疫苗、合成肽疫苗、DNA疫苗、载体疫苗等。”董莉介绍，灭活疫苗由于HIV的特殊性，目前尚有大量安全性问题没有解决。例如，未完全灭活的HIV可能导致潜伏性感染、灭活后尚未破坏的病毒核酸整合到人体细胞染色体的可能性也无法排除等，因此目前尚未有灭活艾滋病疫苗进入临床试验阶段。
“由于HIV存在极高的变异性，减毒活疫苗中的减毒病毒在机体内变异方向无法预测，存在反转录病毒整合至宿主DNA上并逆转为野生型的风险。目前来看，HIV传统减毒活疫苗研发成功的可能性较低。”董莉说。
艾滋病疫苗为何如此“难产”？“这是由于HIV变异太快了。”傅更锋解释，HIV在人体每复制一代都会出现随机变异。疫苗或者药物发生作用，需要针对相应的位点，而病毒不断变异，就会产生耐药性、让疫苗或药物失灵。
缺乏理想的动物模型是阻碍疫苗研发的另一个重要原因。傅更锋说，临床前动物模型评价是疫苗研究的重要环节之一。“HIV只感染人，不感染动物，无法在动物体内复制，就无法进行艾滋病疫苗的临床前体外试验，难以验证疫苗的安全性和有效性。”
傅更锋介绍，猴免疫缺陷病毒（SIV）在感染、传播和潜伏期方面与HIV非常相似，研究人员成功建立了嵌合病毒（SHIV）感染非人灵长类动物模型。然而，SHIV感染方式、剂量以及时间参数都可显著影响疫苗评价结果。
“此外，HIV是如何逃过人体免疫系统监视的，目前尚不清楚，这也给疫苗研发带来了挑战。”傅更锋说。
抗体治疗已被用于临床治疗试验
在和艾滋病“斗智斗勇”的过程中，人类发现了一种特效抗击HIV的“卫士”——广谱中和抗体。它可以识别HIV毒株表面不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种毒株，抑制患者体内病毒复制，有效降低人体内HIV水平的能力。
“广谱中和抗体主要是从感染者血液中分离纯化得到的，它可以直接中和HIV毒株，阻止病毒侵入免疫细胞，也可以在中和病毒后激发机体其他免疫细胞，共同消灭病毒或者被病毒感染的细胞。”中国药科大学生命科学与技术学院教授吴洁告诉科技日报记者，抗逆转录病毒药物是对HIV进入人体感染细胞后进行抑制和干扰，而广谱中和抗体是在病毒感染细胞之前进行阻断。
但这类杀伤HIV的利器在艾滋病感染者体内产生非常困难，傅更锋介绍，“只有10%—15%的人感染HIV后可以产生中和抗体，其中仅2%—5%的患者有广谱中和抗体。这些广谱中和抗体一般在患者感染病毒后2—3年出现，能以极低浓度中和大部分艾滋病毒株，这些人体内的病毒载量很低，而且不发病，被称为‘精英’控制者。”傅更锋说。
有研究表明，广谱中和抗体的产生可能与病毒载量、病毒的多样性、感染时间和宿主的免疫状态等因素相关。
“目前，人类对广谱中和抗体的研究尚需时日，例如对它产生的机制还并不完全清楚，有一些临床试验正尝试在人体内诱导广谱中和抗体来制作疫苗，但现在还没成功。”汤华民说。
令人欣喜的是，近年来，随着高通量中和抗体筛选和单克隆抗体分离技术的进步和广泛应用，研究人员已经从感染者体内成功分离出上百个广谱中和抗体。
2018年3月7日，FDA正式批准了第一个临床应用的单克隆抗体，它能够结合T细胞表面的HIV主要受体CD4，以阻止这些细胞遭到病毒的入侵。
中国疾控中心性病艾滋病预防控制中心相关专家表示，目前越来越多的抗体已被用于临床治疗的试验探索。
“此外，科学家们还利用反向疫苗学技术，积极寻找能够激起机体产生保护性HIV特异抗体的免疫原，并尝试用病毒载体疫苗，携带表达抗体的基因，来诱导人体产生抗体，这些都为艾滋病疫苗研发提供了新思路和新技术。”吴洁说。
来源：科技日报
✋热门推荐