[话筒]日前，最新一期《科学》杂志上发表了一篇关于艾滋病的重要研究。由马里兰大学主导的一支科研团队通过分析HIV病毒RNA的结构，不仅解释了这种病毒的一个奇特现象，还有助于让我们更好地理解RNA在细胞中的作用机制。无论是对于抗HIV药物的研发，还是对于基础科学，该研究都有重要意义。
很久以来，科学家们就发现HIV-1病毒的RNA结构有些不一样。在其启动子区域，有着三个连续的鸟嘌呤核苷（G），且都可以成为转录的起始位点。这样一来，HIV的基因组就会产生三种不同的转录产物，开头分别带有1个、2个、以及3个鸟嘌呤核苷（下称1G、2G和3G，其中1G和3G占90%，为绝大多数）。
有意思的是，这些转录产物有着截然不同的命运。科学家们发现，1G转录产物在体外会形成双聚体，也会被选择性地包入新形成的病毒，成为病毒的基因组RNA（gRNA）。而2G和3G转录产物则会行使mRNA的功能，指导蛋白质的合成。
为何区区1-2个核苷的差异，就会给HIV的遗传物质带来迥然不同的命运呢？为了回答这个问题，科学家们使用人类中常见的HIV-1毒株，取其最初的368个核苷，感染实验所采用的细胞系。研究发现，这些细胞中只存在1G和3G的转录产物，且1G产物主要存在于新生成的病毒中，而3G产物则主要留存于细胞之中。此外，1G产物更倾向形成二聚体。这些结果表明实验的条件中，HIV-1毒株最初的300多个核苷对gRNA与mRNA的选择，和之前的报道具有一致性，具有参考价值。
随后，利用多种分析RNA结构的技术，研究人员们找到了这两种转录产物表现出不同命运的原因——对于1G转录产物来说，其RNA会形成二聚的“多发卡”（dimeric multihairpin）结构，让真核起始因子4E（eIF4E）无法识别RNA的5’ 帽端，从而无法启动翻译的过程。
与之相反，3G转录产物则采用了一种完全不同的构象，其5’ 帽端也更容易被触及，启动后续的翻译进程。研究人员们指出，区区几个核苷的改变，就会通过G-C碱基对的形成，给整个长达9kb的病毒RNA结构带来巨大的改变。
“几十年来，科学家们就知道HIV的RNA存在两种不同的结构，但他们不知道什么调控了两者之间的平衡，”本研究的第一作者Joshua Brown博士说道：“我们的研究发现一个单核苷就能产生巨大的影响。这对于理解HIV如何运作，是范式上的改变。”
研究人员们指出，这可能会给艾滋病的治疗带来巨大变革。理论上说，如果我们能开发出一种药物，把HIV-1病毒的转录产物“锁定”在某一个特殊的结构上，要么让病毒失去gRNA，要么让病毒失去mRNA，就有可能阻止病毒的进一步感染。
作者们也在论文最后指出，过去的一项泛基因组的研究发现，哺乳动物的启动子里，不乏类似的”双转录启动位点”。未来，我们值得对这些调控转录的位点做进一步的研究，这可能让我们对RNA的功能产生更深的理解。
很久以来，科学家们就发现HIV-1病毒的RNA结构有些不一样。在其启动子区域，有着三个连续的鸟嘌呤核苷（G），且都可以成为转录的起始位点。这样一来，HIV的基因组就会产生三种不同的转录产物，开头分别带有1个、2个、以及3个鸟嘌呤核苷（下称1G、2G和3G，其中1G和3G占90%，为绝大多数）。
有意思的是，这些转录产物有着截然不同的命运。科学家们发现，1G转录产物在体外会形成双聚体，也会被选择性地包入新形成的病毒，成为病毒的基因组RNA（gRNA）。而2G和3G转录产物则会行使mRNA的功能，指导蛋白质的合成。
为何区区1-2个核苷的差异，就会给HIV的遗传物质带来迥然不同的命运呢？为了回答这个问题，科学家们使用人类中常见的HIV-1毒株，取其最初的368个核苷，感染实验所采用的细胞系。研究发现，这些细胞中只存在1G和3G的转录产物，且1G产物主要存在于新生成的病毒中，而3G产物则主要留存于细胞之中。此外，1G产物更倾向形成二聚体。这些结果表明实验的条件中，HIV-1毒株最初的300多个核苷对gRNA与mRNA的选择，和之前的报道具有一致性，具有参考价值。
随后，利用多种分析RNA结构的技术，研究人员们找到了这两种转录产物表现出不同命运的原因——对于1G转录产物来说，其RNA会形成二聚的“多发卡”（dimeric multihairpin）结构，让真核起始因子4E（eIF4E）无法识别RNA的5’ 帽端，从而无法启动翻译的过程。
与之相反，3G转录产物则采用了一种完全不同的构象，其5’ 帽端也更容易被触及，启动后续的翻译进程。研究人员们指出，区区几个核苷的改变，就会通过G-C碱基对的形成，给整个长达9kb的病毒RNA结构带来巨大的改变。
“几十年来，科学家们就知道HIV的RNA存在两种不同的结构，但他们不知道什么调控了两者之间的平衡，”本研究的第一作者Joshua Brown博士说道：“我们的研究发现一个单核苷就能产生巨大的影响。这对于理解HIV如何运作，是范式上的改变。”
研究人员们指出，这可能会给艾滋病的治疗带来巨大变革。理论上说，如果我们能开发出一种药物，把HIV-1病毒的转录产物“锁定”在某一个特殊的结构上，要么让病毒失去gRNA，要么让病毒失去mRNA，就有可能阻止病毒的进一步感染。
作者们也在论文最后指出，过去的一项泛基因组的研究发现，哺乳动物的启动子里，不乏类似的”双转录启动位点”。未来，我们值得对这些调控转录的位点做进一步的研究，这可能让我们对RNA的功能产生更深的理解。
JNCI：Y染色体低表达易患癌！研究发现Y染色体极度低表达与男性癌症发生率升高2.66倍有关
人类这23对染色体里，还就是最后一对性染色体最为特殊。其它的染色体都是大小差不多的哥俩好，而Y染色体却只有X的三分之一左右，似乎还在不断变小。甚至还有人预测Y染色体将在500万年后消失。
不过对于人类来说，Y染色体还不能消失。除了决定性别外，它可能还担负着防癌的重任。
近日，巴塞罗那全球卫生研究所的Alejandro Cáceres和Juan R González等研究发现，Y染色体上基因的极度低表达（EDY）与男性癌症发生率升高相关。体内细胞存在EDY现象的男性，癌症发生率比常人高了2.66倍。这一研究发表在JNCI上。
癌症这种病，实在是重男轻女。很多癌症，像结肠癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、肺癌和肝癌，都更青睐男性，唯独甲状腺癌是女性患者更多， 癌症患者的预后上常常也是女性更好[2]。这里面当然有男性吸烟喝酒更多的原因，但分子生物学上的差异也很重要，比如说性染色体。
人类的性染色体有X和Y两种，女性中是两条X，而男性中是一条X一条Y。这两条染色体上都有不少与肿瘤有关的基因位点。在男性的肿瘤中，Y染色体的完全丢失（LOY）十分常见，外周血中的LOY也是男性癌症的高危因素之一。
图1：不同癌症在男性和女性中的发病率和死亡率
不过到底是Y染色体的丢失增加了肿瘤风险，还是肿瘤发展过程中不正常的有丝分裂导致了Y染色体的丢失？研究人员对另一种Y染色体的异常——Y染色体极度低表达进行了研究。
研究人员首先分析了基因组织表达计划（GTEx）中，来自371名男性的47种组织数据，平均每人贡献了12份不同的组织。研究人员将其中Y染色体基因表达最低的5%定义为EDY。根据这一标准，371人中有140人在至少一块组织中检测到了EDY的存在，其中大约有三分之一完全丢失了Y染色体，属于LOY。
不同组织中出现EDY的频率差异很大，最多的是膀胱，20%的样本中都存在EDY，而胃组织样本中无一发现EDY。而且，EDY的存在常常不局限于单一组织，某一组织中出现了EDY的人，也更容易在其它组织中发现EDY的存在。
此外，研究人员还发现，在至少两处组织中发现EDY的人中，经常携带有一些与EGFR酪氨酸激酶抑制剂抵抗有关的SNP。与肺癌和胃癌有关的MMP12基因、与血脂有关的GPAM基因，也被发现和EDY有关。
图2：EDY与一些MMP12上的SNP有关
接下来，研究人员又从12个癌症研究中获取了正常人和癌症患者肿瘤组织的基因和转录组数据。根据这些数据，研究人员发现，排除年龄的影响后，存在EDY的男性，癌症的发生率相比常人高了7.33倍。进一步排除掉Y染色体丢失的人后，EDY的男性癌症发生率依然比常人高2.66倍。
进一步的分析中，研究人员发现，DDX3Y、EIF1AY、KDM5D、RPS4Y1、UTY和ZFY这六个基因，可以解释EDY和LOY与肿瘤间相关性的近九成。
这六个基因，都位于Y染色体非同源重组区域，功能上都和细胞周期有关，比如DDX3Y负责DNA的解旋、KDM5D和UTY与组蛋白去甲基化有关等等。它们中的4个还在X染色体上有同源基因。
它们在X染色体上的同源基因也不简单。在男性EDY或者LOY相关的肿瘤中，这些X染色体上的同源基因也经常同时发生失活突变。
而在女性的X染色体随机失活过程中，这四个基因都属于例外，没有同其它绝大多数X染色体上的基因一起被沉默，继续保有功能。或许这也保护了女性，让女性的肿瘤风险降低。
图4：EDY与EGFR基因拷贝数增多显著相关
此外，研究人员还发现，EDY与许多基因的拷贝数变化和甲基化修饰有关。比如携带EDY的人常常有更多的EGFR拷贝，而SOX4拷贝则较少。这两个都是与肿瘤有关的基因，可能也是EDY和肿瘤相关的原因。
对于这一研究，美国国家癌症研究所的Stephen Chanock表示：“这是一项重要的观察结果，接下来应该更多的了解论文中提到的基因。”但他同时也认为，目前说Y染色体的低表达或缺失解释了癌症发病率的性别差异还为时过早。
来源：奇点网 #春季健康大作战# #五一健康启示录#
人类这23对染色体里，还就是最后一对性染色体最为特殊。其它的染色体都是大小差不多的哥俩好，而Y染色体却只有X的三分之一左右，似乎还在不断变小。甚至还有人预测Y染色体将在500万年后消失。
不过对于人类来说，Y染色体还不能消失。除了决定性别外，它可能还担负着防癌的重任。
近日，巴塞罗那全球卫生研究所的Alejandro Cáceres和Juan R González等研究发现，Y染色体上基因的极度低表达（EDY）与男性癌症发生率升高相关。体内细胞存在EDY现象的男性，癌症发生率比常人高了2.66倍。这一研究发表在JNCI上。
癌症这种病，实在是重男轻女。很多癌症，像结肠癌、皮肤癌、头颈癌、食道癌、肺癌和肝癌，都更青睐男性，唯独甲状腺癌是女性患者更多， 癌症患者的预后上常常也是女性更好[2]。这里面当然有男性吸烟喝酒更多的原因，但分子生物学上的差异也很重要，比如说性染色体。
人类的性染色体有X和Y两种，女性中是两条X，而男性中是一条X一条Y。这两条染色体上都有不少与肿瘤有关的基因位点。在男性的肿瘤中，Y染色体的完全丢失（LOY）十分常见，外周血中的LOY也是男性癌症的高危因素之一。
图1：不同癌症在男性和女性中的发病率和死亡率
不过到底是Y染色体的丢失增加了肿瘤风险，还是肿瘤发展过程中不正常的有丝分裂导致了Y染色体的丢失？研究人员对另一种Y染色体的异常——Y染色体极度低表达进行了研究。
研究人员首先分析了基因组织表达计划（GTEx）中，来自371名男性的47种组织数据，平均每人贡献了12份不同的组织。研究人员将其中Y染色体基因表达最低的5%定义为EDY。根据这一标准，371人中有140人在至少一块组织中检测到了EDY的存在，其中大约有三分之一完全丢失了Y染色体，属于LOY。
不同组织中出现EDY的频率差异很大，最多的是膀胱，20%的样本中都存在EDY，而胃组织样本中无一发现EDY。而且，EDY的存在常常不局限于单一组织，某一组织中出现了EDY的人，也更容易在其它组织中发现EDY的存在。
此外，研究人员还发现，在至少两处组织中发现EDY的人中，经常携带有一些与EGFR酪氨酸激酶抑制剂抵抗有关的SNP。与肺癌和胃癌有关的MMP12基因、与血脂有关的GPAM基因，也被发现和EDY有关。
图2：EDY与一些MMP12上的SNP有关
接下来，研究人员又从12个癌症研究中获取了正常人和癌症患者肿瘤组织的基因和转录组数据。根据这些数据，研究人员发现，排除年龄的影响后，存在EDY的男性，癌症的发生率相比常人高了7.33倍。进一步排除掉Y染色体丢失的人后，EDY的男性癌症发生率依然比常人高2.66倍。
进一步的分析中，研究人员发现，DDX3Y、EIF1AY、KDM5D、RPS4Y1、UTY和ZFY这六个基因，可以解释EDY和LOY与肿瘤间相关性的近九成。
这六个基因，都位于Y染色体非同源重组区域，功能上都和细胞周期有关，比如DDX3Y负责DNA的解旋、KDM5D和UTY与组蛋白去甲基化有关等等。它们中的4个还在X染色体上有同源基因。
它们在X染色体上的同源基因也不简单。在男性EDY或者LOY相关的肿瘤中，这些X染色体上的同源基因也经常同时发生失活突变。
而在女性的X染色体随机失活过程中，这四个基因都属于例外，没有同其它绝大多数X染色体上的基因一起被沉默，继续保有功能。或许这也保护了女性，让女性的肿瘤风险降低。
图4：EDY与EGFR基因拷贝数增多显著相关
此外，研究人员还发现，EDY与许多基因的拷贝数变化和甲基化修饰有关。比如携带EDY的人常常有更多的EGFR拷贝，而SOX4拷贝则较少。这两个都是与肿瘤有关的基因，可能也是EDY和肿瘤相关的原因。
对于这一研究，美国国家癌症研究所的Stephen Chanock表示：“这是一项重要的观察结果，接下来应该更多的了解论文中提到的基因。”但他同时也认为，目前说Y染色体的低表达或缺失解释了癌症发病率的性别差异还为时过早。
来源：奇点网 #春季健康大作战# #五一健康启示录#
#赫海[超话]#本高三逗号，从明天开始正式卸载微博啦。之前苦恼了很久，一直戒不掉的网络，忍不住每天都在超话冲浪，焦虑的磕李俩，这次质检成绩出来真的让我意识到严重性，超话姐妹们也给了我很多建议，她们是过来人，很真诚的跟我说自己的经历，一百多条，说不感动是假的，我也终于下定决心闭关两个月。其实我有很多话想说，说说自己在蓝家入驻的这些奇妙日子，但蓝家拒绝感动[doge]我把它藏在心里，只想说好喜欢大家。明天四十斤肉就开播了，选择明天退网，怕看了一集就忍不住啦，明天也是周一，是新的开始对吗，有几个姐妹对我说了一句话让我愣了很久，“等你回来帮你补课！”也对，还有你们这些fbi呢我回来一定能吃的够够的。我请假去打败高考啦，那就 回来帮我补课吧 我们拉钩啦
wuli EIF or～
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