获取「超级实用人脉术：3分钟找到你想找的任何人」自新冠病毒爆发以来，阴谋论从未断绝。但是科学从来不会骗人，现代基因测序技术已经足够将人类这么复杂的生物DNA全部测出来，而新型冠状病毒只有29903个碱基对的单链RNA，一共10个基因，在现代基因测序技术面前如同裸奔一般。▲ 新冠病毒图（图源：NIAID-RML）于是中国科学院科技论文预发布平台从基因测序的角度给我们带来了这篇科学论文，直接推翻了华南... https://t.cn/A676NvPr
一般遗传物质以DNA（脱氧核糖核酸)形式存在，而DNA为双螺旋结构，双链之间以碱基配对的形式通过氢键结合（即腺嘌呤A与胸腺嘧啶T，鸟嘌呤G与胞嘧啶C之间以氢键结合)，因此稳定性DNA具有稳定性。
而某些生物，如病毒其遗传物质以RNA（核糖核酸)形式存在，而RNA一般为单链，稳定性不如RNA，因此在遗传信息的传递过程中容易出现“差错”从而引起我们所说的“变异”。
从生物学角度而言，有遗传就有变异，但是对于人类来说，病毒变异大多并不是一件好事。
————分割线在此————
下图为RNA病毒繁殖示意图，
其实关于病毒引起的病症，大多时候还是依靠人体自身免疫进行“修复”，抗生素只针对细菌有效，其工作机制是破坏细菌细胞壁，而对病毒无效！！！！ https://t.cn/R4o3mE2
而某些生物，如病毒其遗传物质以RNA（核糖核酸)形式存在，而RNA一般为单链，稳定性不如RNA，因此在遗传信息的传递过程中容易出现“差错”从而引起我们所说的“变异”。
从生物学角度而言，有遗传就有变异，但是对于人类来说，病毒变异大多并不是一件好事。
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历时十一年，施一公团队终于窥破剪接体介导的RNA剪接过程
截至目前为止，施一公团队在酵母中一共解析了10个不同状态的剪接体高分辨的三维结构，成果全部发表于国际顶级期刊《科学》和《细胞》（Science 7篇，Cell 3篇），从组装到被激活，从发生两步转酯反应发生到剪接体的解聚，这10个状态的剪接体完整覆盖了剪接通路，首次将剪接体介导的RNA剪接过程完整的串联起来，为理解RNA剪接的分子机理提供了最清晰、最全面的结构信息。
1977年，科学家们首次发现来自于腺病毒的mRNA与其对应的DNA转录模板并不能形成连续的杂交双链，而是在杂交双链的不同位置伸出了环状的DNA单链。这个重大发现表明，遗传信息从DNA传递到mRNA上并不只是通过转录，还需要pre-mRNA剪接来进一步完成“无效”遗传信息的去除与有效遗传信息的拼接。“无效”的遗传信息不具有翻译功能，被称为内含子，而可以被核糖体翻译的有效遗传信息叫做外显子，内含子被去除、外显子被连接这一过程即为RNA剪接。
RNA剪接反应的化学本质，其实包含两步转酯反应。这种看似简单的化学反应在细胞中难以自行发生，而负责执行这一化学反应的是细胞核内一个巨大且高度动态变化的分子机器——剪接体（spliceosome）。从1977年首次发现RNA剪接至本世纪初，科学家们通过免疫沉淀、基因敲除、交联质谱、建立体外剪接反应系统等研究手段，初步建立起剪接体的组装、激活与解聚的发生过程，以及蛋白与蛋白、蛋白与核酸之间的相互作用、相互调控等复杂的RNA剪接调控网络。在剪接反应过程中，多种蛋白-核酸复合物及剪接因子按照高度精确的顺序发生结合、重排和解聚，依次形成预组装复合物U4/U6.U5 Tri-snRNP（U4/U6.U5三小核核糖核蛋白复合物）以及至少8个状态的完全组装剪接体pre-B、B、Bact、B*、C、C*、P以及ILS复合物。
由于剪接体高度的动态性和复杂性，获得不同状态的剪接体的高分辨率三维结构一直被公认为世界难题。直到2008年，施一公坚守团队迎难而上，经过7年的钻研，终于在2015年公布了裂殖酵母剪接体3.6埃的高分辨率结构，首次展示了剪接体催化中心近原子分辨率的结构。这一重大研究成果对RNA剪接机理的研究产生革命性影响。
接着，施一公教授团队继续致力于研究剪接体的其他状态，并相继解析了酿酒酵母剪接体复合物处于8个不同状态的高分辨率结构，分别为3.8埃的预组装复合物U4/U6.U5 Tri-snRNP、3.3埃-4.6埃的预催化剪接体前体pre-B complex、3.9埃的预催化剪接体B complex、3.5埃的激活状态剪接体Bact complex、3.4埃的第一步催化反应后剪接体C complex、4.0埃的第二步催化激活剪接体C* complex、3.6埃的完成两步转酯反应后的剪接体P complex，以及3.5埃的内含子套索剪接体ILS complex的结构。这些已解析的剪接体基本覆盖了整个RNA剪接循环，从分子层面揭示了剪接体催化RNA剪接两步反应的工作机理，同时为理解剪接体的组装、激活和解聚等过程的发生提供结构依据。
然而，最后一个未被解析的完全组装剪接体B* complex，对于理解第一步剪接反应的发生具有至关重要的作用。由于其高度的动态性与瞬时性，如何捕获B* complex成为领域内的一大难题，也是世界上不同课题组争先解决的问题之一，捕获并解析其结构迫在眉睫。
不忘初心，方得始终。近日，施一公教授团队在《细胞》上发表论文《催化激活状态的酵母剪接体结构揭示RNA剪接机理》，揭示了剪接体第一步剪接反应前的瞬变状态——催化激活剪接体（定义为“B*复合物”）4个不同构象的高分辨率三维结构，这是目前RNA剪接循环中最后一个未被解析的基本状态。至此，施一公团队成为世界上首个、也是唯一一个成功捕获并解析了RNA剪接过程中所有完全组装剪接体高分辨率三维结构系列成果的团队。
论文中这4个同一状态却不同构象的剪接体结构，整体分辨率为2.9埃~3.8埃，核心区域的分辨率高达2.7埃，是目前报道的最高分辨率剪接体结构，该结构首次揭示了第一步剪接反应发生过程中的动态变化，展现了剪接因子对于剪接反应发生的重要作用，第一次从结构信息中回答了剪接体对不同pre-mRNA底物识别的特异性等重要科学问题。
除此之外，论文解析的四个剪接体建构还展示了RNA剪接第一步反应发生过程中分支点如何被剪接体逐步“推入”活性反应中心的动态变化，其中第一步剪接因子Yju2在稳定分支点中发挥了举足轻重的作用，尽管此时5’剪接位点与分支点的距离十分接近（4.3埃），却不足以形成磷酸二脂键。从而，该结构也清晰地揭示了关键蛋白因子Cwc25在激发第一步剪接反应中的重要作用。
另外，在这个结构中，研究者首次观察到了pre-mRNA中分支点A被5’剪接位点GU通过经典的碱基互补配对以及碱基堆积力共同识别的机制，这个结构信息进一步证明了该位点在真核生物中高度保守的重要性。本文另一大亮点是首次揭示了剪接体对不同pre-mRNA底物识别的特异性，为体内不同pre-mRNA的剪接效率存在差异提供了最直接的结构信息。via 转化医学网
截至目前为止，施一公团队在酵母中一共解析了10个不同状态的剪接体高分辨的三维结构，成果全部发表于国际顶级期刊《科学》和《细胞》（Science 7篇，Cell 3篇），从组装到被激活，从发生两步转酯反应发生到剪接体的解聚，这10个状态的剪接体完整覆盖了剪接通路，首次将剪接体介导的RNA剪接过程完整的串联起来，为理解RNA剪接的分子机理提供了最清晰、最全面的结构信息。
1977年，科学家们首次发现来自于腺病毒的mRNA与其对应的DNA转录模板并不能形成连续的杂交双链，而是在杂交双链的不同位置伸出了环状的DNA单链。这个重大发现表明，遗传信息从DNA传递到mRNA上并不只是通过转录，还需要pre-mRNA剪接来进一步完成“无效”遗传信息的去除与有效遗传信息的拼接。“无效”的遗传信息不具有翻译功能，被称为内含子，而可以被核糖体翻译的有效遗传信息叫做外显子，内含子被去除、外显子被连接这一过程即为RNA剪接。
RNA剪接反应的化学本质，其实包含两步转酯反应。这种看似简单的化学反应在细胞中难以自行发生，而负责执行这一化学反应的是细胞核内一个巨大且高度动态变化的分子机器——剪接体（spliceosome）。从1977年首次发现RNA剪接至本世纪初，科学家们通过免疫沉淀、基因敲除、交联质谱、建立体外剪接反应系统等研究手段，初步建立起剪接体的组装、激活与解聚的发生过程，以及蛋白与蛋白、蛋白与核酸之间的相互作用、相互调控等复杂的RNA剪接调控网络。在剪接反应过程中，多种蛋白-核酸复合物及剪接因子按照高度精确的顺序发生结合、重排和解聚，依次形成预组装复合物U4/U6.U5 Tri-snRNP（U4/U6.U5三小核核糖核蛋白复合物）以及至少8个状态的完全组装剪接体pre-B、B、Bact、B*、C、C*、P以及ILS复合物。
由于剪接体高度的动态性和复杂性，获得不同状态的剪接体的高分辨率三维结构一直被公认为世界难题。直到2008年，施一公坚守团队迎难而上，经过7年的钻研，终于在2015年公布了裂殖酵母剪接体3.6埃的高分辨率结构，首次展示了剪接体催化中心近原子分辨率的结构。这一重大研究成果对RNA剪接机理的研究产生革命性影响。
接着，施一公教授团队继续致力于研究剪接体的其他状态，并相继解析了酿酒酵母剪接体复合物处于8个不同状态的高分辨率结构，分别为3.8埃的预组装复合物U4/U6.U5 Tri-snRNP、3.3埃-4.6埃的预催化剪接体前体pre-B complex、3.9埃的预催化剪接体B complex、3.5埃的激活状态剪接体Bact complex、3.4埃的第一步催化反应后剪接体C complex、4.0埃的第二步催化激活剪接体C* complex、3.6埃的完成两步转酯反应后的剪接体P complex，以及3.5埃的内含子套索剪接体ILS complex的结构。这些已解析的剪接体基本覆盖了整个RNA剪接循环，从分子层面揭示了剪接体催化RNA剪接两步反应的工作机理，同时为理解剪接体的组装、激活和解聚等过程的发生提供结构依据。
然而，最后一个未被解析的完全组装剪接体B* complex，对于理解第一步剪接反应的发生具有至关重要的作用。由于其高度的动态性与瞬时性，如何捕获B* complex成为领域内的一大难题，也是世界上不同课题组争先解决的问题之一，捕获并解析其结构迫在眉睫。
不忘初心，方得始终。近日，施一公教授团队在《细胞》上发表论文《催化激活状态的酵母剪接体结构揭示RNA剪接机理》，揭示了剪接体第一步剪接反应前的瞬变状态——催化激活剪接体（定义为“B*复合物”）4个不同构象的高分辨率三维结构，这是目前RNA剪接循环中最后一个未被解析的基本状态。至此，施一公团队成为世界上首个、也是唯一一个成功捕获并解析了RNA剪接过程中所有完全组装剪接体高分辨率三维结构系列成果的团队。
论文中这4个同一状态却不同构象的剪接体结构，整体分辨率为2.9埃~3.8埃，核心区域的分辨率高达2.7埃，是目前报道的最高分辨率剪接体结构，该结构首次揭示了第一步剪接反应发生过程中的动态变化，展现了剪接因子对于剪接反应发生的重要作用，第一次从结构信息中回答了剪接体对不同pre-mRNA底物识别的特异性等重要科学问题。
除此之外，论文解析的四个剪接体建构还展示了RNA剪接第一步反应发生过程中分支点如何被剪接体逐步“推入”活性反应中心的动态变化，其中第一步剪接因子Yju2在稳定分支点中发挥了举足轻重的作用，尽管此时5’剪接位点与分支点的距离十分接近（4.3埃），却不足以形成磷酸二脂键。从而，该结构也清晰地揭示了关键蛋白因子Cwc25在激发第一步剪接反应中的重要作用。
另外，在这个结构中，研究者首次观察到了pre-mRNA中分支点A被5’剪接位点GU通过经典的碱基互补配对以及碱基堆积力共同识别的机制，这个结构信息进一步证明了该位点在真核生物中高度保守的重要性。本文另一大亮点是首次揭示了剪接体对不同pre-mRNA底物识别的特异性，为体内不同pre-mRNA的剪接效率存在差异提供了最直接的结构信息。via 转化医学网
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