【酸敏感递药系统有望改善肿瘤免疫治疗】杀敌一千,自损八百。战争中常有这样的场景,一支部队千里奔袭兵临城下,却发现对方城池固若金汤,易守难攻,即使经过殊死搏斗突破城门,也难免伤亡惨重。

现实生活中,肿瘤免疫治疗也面临类似困境。杀伤性T淋巴细胞经过体内淋巴循环,到达肿瘤部位,却因为肿瘤存在致密细胞外基质,难以浸润到肿瘤内部。即便有少量T淋巴细胞进入肿瘤,也会由于不能识别肿瘤细胞而难以发挥杀伤作用。如何有效招募T淋巴细胞并识别肿瘤细胞是改善当前肿瘤免疫治疗效果的关键挑战。

近日,中国科学院上海药物研究所研究员于海军团队给出了一个解决方案。他们提出利用酸敏感递药系统,协同诱导肿瘤细胞铁死亡与免疫原性死亡,从而改善抗肿瘤免疫应答的策略,这有望为肿瘤免疫治疗提供新思路。相关研究成果https://t.cn/A6f0ufem已在《先进材料》上发表。

“狡猾”的癌细胞

免疫治疗可激活系统性抗肿瘤免疫效应,抑制肿瘤生长、转移和复发,已在临床肿瘤治疗方面表现出较大潜力。然而,临床上只有部分癌症患者能从当前的免疫治疗策略中获益。

“主要是因为肿瘤细胞通常表现出较低的免疫原性,T淋巴细胞不能识别肿瘤细胞。同时,在免疫治疗过程中会引起免疫‘负调控’,如免疫检查点(PD-1/PD-L1)上调和去分化程度增强等,抑制了T淋巴细胞的肿瘤杀伤功能,使肿瘤免疫治疗面临挑战。”于海军告诉《中国科学报》。

于海军解释说,一般来说,如果人体细胞出现异常后,免疫系统应该能把它清除掉。实际上,人体细胞每天都会出现这样那样的问题(DNA突变或者是细胞受损),但免疫系统会把这些问题细胞识别出来、清理掉。藉此,人体可以一直维持健康状态。

“我们希望免疫系统可以识别并清除肿瘤细胞,但肿瘤细胞的免疫源性比较低,它会把自己伪装成正常的细胞来‘欺骗’免疫系统,让免疫系统认为它是个正常的细胞。”于海军说。

“免疫检查点抗体药物能够激活部分肿瘤患者的免疫效应,显著延长肿瘤患者生存期。但免疫检查点疗法却对大多数肿瘤患者响应率较低(总体响应率低于30%),其中一个重要原因就是肿瘤组织内,细胞毒性T淋巴细胞浸润程度低导致免疫耐受。”该论文共同第一作者、上海药物所硕士研究生宋润迪对《中国科学报》说,“同时,免疫检查点抗体药物正常组织表达的受体也有识别作用,易造成非肿瘤靶向分布,从而引发严重的免疫相关毒副作用。”

因此,如何消除肿瘤免疫耐受、提高免疫检查点抗体药物的临床响应率并降低其毒副作用,已成为改善免疫检查点疗法的重大基础及临床问题。

一“正”一“负”调控之道

“所谓‘正向调控’,就是把我们的免疫系统激活、免疫力增强,产生保护作用,从而把一些外来的东西(比如病毒、细菌等)清除掉。”于海军说,“与之相应,‘负调控’会抑制免疫活性,不让我们的免疫系统过度‘活化’,使其保持比较‘沉默’的状态。”

“有些时候,负调控对人类健康也是有帮助的。”于海军说,“在肿瘤治疗中,我们需要让肿瘤细胞处于免疫激活、活化状态,但肿瘤细胞有种负向的调控能力,它可以让自己保持‘沉默’状态。”

铁死亡是近年来发现的一种铁依赖的脂质过氧化引起的新型细胞死亡方式。谷胱甘肽过氧化物酶与胱氨酸、谷氨酸逆向转运体是修复过氧化脂质的主要功能蛋白。

“谷胱甘肽过氧化物酶和逆向转运体失活,会导致胞内谷氨酸与胞外胱氨酸的逆向转运阻断,抑制胞内谷胱甘肽合成,进而引起过氧化脂质累积并诱导细胞死亡。”该论文共同第一作者、上海药物所博士后李天亮告诉《中国科学报》,“此外,铁死亡相关过氧化脂质可作为一种‘发现我’的信号,促进树突状细胞对肿瘤抗原的识别、吞噬和处理,并将肿瘤相关抗原呈递给T淋巴细胞,进而激活细胞毒性T淋巴细胞,增强肿瘤免疫治疗。”

基于此,于海军团队提出利用酸敏感递药系统协同诱导肿瘤细胞铁死亡与免疫原性死亡,从而改善抗肿瘤免疫应答的策略。研究人员设计合成了偶联光敏剂焦脱镁叶绿酸和苯硼酸的两亲性酸敏感高分子嵌段共聚物,通过疏水相互作用和共轭作用包载难溶性的小分子铁死亡诱导剂RSL-3。

于海军说:“利用酸敏感递药系统,一方面可以激活保护性免疫力,另一方面,还把癌细胞对免疫的负调控作用抑制掉,从而取得比较理想的治疗效果。”

“半数生存期”提高两倍

研究表明,包载小分子铁死亡诱导剂RSL-3的纳米粒子可通过增强的肿瘤渗透和蓄积效应在肿瘤组织选择性富集,通过施加外部光照可诱导肿瘤细胞免疫原性死亡,启动抗肿瘤免疫应答。更重要的是,该过程可以介导过氧化脂质修复通路,增加肿瘤细胞内过氧化脂质累积。由于协同诱导铁死亡,肿瘤组织中去分化肿瘤细胞在治疗后浸润减少了4倍。进一步联合免疫检查点治疗后,细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤组织中浸润增加了4倍,有效抑制了肿瘤的生长和转移,提高了荷瘤小鼠的生存率。在实验中,研究人员根据数据计算,发现荷瘤小鼠的半数生存期(荷瘤小鼠存活率是50%的生存期)提高了两倍以上。

于海军团队已经在肿瘤免疫治疗领域进行了长期研究,该团队还曾发展出一种肿瘤微环境激活型免疫检查点抗体药物递送系,相关研究在《科学—免疫学》发表。

“免疫疗法是继外科手术、化疗、放疗之外,被病人及临床专家皆赋予厚望的抗肿瘤临床治疗新手段。遗憾的是,就算最好的抗体药物,针对包括肺癌患者在内的各种晚期实体肿瘤的5年临床生存率也从来没有超过30%。如何提高免疫检查点抗体治疗的5年临床生存率,依然是我们面临的重大科学及临床问题。”上海交通大学特聘教授李斌说,“这种基于肿瘤细胞铁死亡的免疫疗效策略有望为改善铁死亡介导肿瘤免疫治疗提供新思路。”https://t.cn/A6f0ufeu

#如何选择舒服的椅子拯救久坐族#
我买的是一千多的入门乞丐版人工学椅。
到底是不是智商税,没用过就没有发言权。
是骡子是马还是智商税,今天就拉出来溜溜。

工作久了的人,肯定都有腰疼的毛病。尤其是挤地铁时真站不住了,没三五分钟就想蹲下歇会。身为一个日均工时12小时+的互联网民工,之前我买了一个气垫式的腰靠和菊花坐垫,觉得还成。但最近实在顶不住了,原因有三:1、虽然我加了腰靠,但办公室原配椅子条件太差,扶手很低,胳膊始终悬空,导致肩膀很累。2、中午没办法躺着睡,只能窝在椅子里像一只大虾,腰很累。3、向后仰的时候脖子没支撑,而且椅背没法后仰,脖子很累、腰也很累。

所以这段时间,就寻摸着想给自己换一张人体工学椅。

而人体工学椅,就是通过一些符合人体工程学的设计,实时来支撑人的颈、背、腰,也就是整个脊椎曲线,来相对减少腰背的压力。就像背上始终有张床一样,让腰感觉不到久坐的累。正常来说,我们的上身重量都会压在腰这块。人体工学椅就是用椅背去帮忙给腰分担一些重量。

一张图说明到底啥是人体工学椅↓
所以说,人体工学椅虽然改变不了久坐的事实,但能改变一点我们久坐的方式,减少腰肌劳损的可能。

▼这是坐在人体工学椅上,人的姿态表现

▼这是人体工学椅上,人的骨骼状态表现

第一个好处:紧贴脊椎弧度,让腰久坐不疲惫
现在都说驼背前倾对腰伤害大,其实90°坐直的姿势对腰也不太好。
当我们坐得笔直时,脊椎会被拉紧,连带脊椎周围的肌肉紧张,人就像拉满的弓,时间久了腰也不好受。大家估计也试过,坐直了没一会就累得要死。

因为人的腰有弧度,比如我这张普通的办公椅,腰部没有承托。
坐直时撑不住脊椎的弧度,腰部悬空当然越坐越累。但人体工学椅,通过一些设计,能在坐直时,让人和椅背全面贴合。这样人上半身的重量会被均匀分配在椅背上,而不是都压在腰这块,所以才会久坐不易累。

第二个好处:能跟随坐姿,实时调整的椅背
上边我说过,后仰是相比躺着,脊椎受力第二小的的坐姿。
但你有没有想过,为啥我们后仰坐时,没一会就感觉腰特别累?
问题就在于椅子,普通办公椅的椅背都不能调节,不能感应坐姿变化。
你后仰了它却没有,等于把脊椎窝成了一团,腰还是悬空的,特别伤腰…

而人体工学椅的椅背,多半都能调节且是自适应的。人后仰、椅背也会随着后仰,随着坐姿的调整而调整,始终撑住了腰,就像背部有张床一样,这是腰不容易累的关键。

从脊椎形态上来说,就是因为两种椅子带来的两种坐姿,让腰部受力不同。人体工学椅通过后仰椅背,会将全身压力分散,具体落在腰部的压迫就会小很多。

它不像沙发,不会一坐就“哇,好舒服”,但你坐久了就能发现,“腰好像确实没有之前疼,不太容易累了”。人的坐姿曲线也会被慢慢纠正,潜移默化让腰的姿态健康起来。

我拍照的时候找了很多人,都说舒服,坐上去腰就被撑住了。我个人感觉腰真的好受很多,坐一上午都没有以前坐一个小时累了。而且累的时候随时都能躺下来休息,不用硬挺着。

适配绝大数人的人体工学设计,全身6处可调
因为入门款的椅子,一般不会做到“专人定制”,为了能适配更多身材,配件都可以调。我买的这张,客服说一米五到一米九都适合。我177,没啥问题。

■头颈支撑:高矮都能靠得住
因为每个人身高不一样,所以人体工学椅的头枕都可调节。高级一点的还可以旋转,不过得加钱...我找人试了下,有男生有女生,身高大概在168-184之间,都能靠到。
■腰背支撑:不同体型都适合
除了椅背自身的脊椎弧度设计,人体工学椅还会加装一个腰托。这个腰托有5cm的调节量,高腰、低腰、宽腰、窄腰应该都能撑住。

■手臂支撑:让肩膀省力更放松
整个椅背有2种调节方式:
1种是固定角度,你调到合适,就可以定住了。1种是不固定角度,椅背一直是活的,主要看你体重,你压得越使劲,椅背越往后靠。我找人试了,90斤的人想要压下去还是比较费劲的。正常男生没问题。

■手臂支撑:让肩膀省力更放松
我之前那把椅子,扶手就特喵是摆设。而人体工学椅的扶手就很银杏。上、下、前、后都能调,可以撑住胳膊,会让肩颈这块更放松。

■臀部支撑:透气很重要!
这个坐面设计很有弧度,相当于一整张人体工学坐垫。

■腿部支撑:办公党的午睡神器!!!
这个设计不多说,任何一个来帮我拍照的同事都觉得是人类之光。
尤其中午,当别人只能坐着睡觉时。
我潇洒拉开搁脚架,双腿一抬,椅背一放,朋友们,登基的感觉不过如此!

总之评价我这次的购物,非常成功!办公室有这样一把椅子,身体难受的几率会很小很多,工作效率也更高!

#90后入殓师穿寿衣直播#【90后寿衣女模特:亲手为逝者化妆穿衣,不敢主动跟别人介绍职业】“穿寿衣直播,这人是不是有病?”死亡对于大多数人来讲都是隐晦的事情,寻常人对于寿衣更是有些忌讳,但90后女孩芳芳,不仅穿上了寿衣,还开起了直播。一开始穿着寿衣搞直播、发视频的芳芳,在众多议论声中有过短暂的自我怀疑。但身为东北大妞、性格爽朗的她很快就想通了:“别人爱怎么说就怎么说吧。”

让逝者体面的告别世界

1991年出生的芳芳,从事殡葬行业已经八年,目前是大连一家连锁殡葬店的入殓师兼寿衣模特。

芳芳见过很多来店里挑选衣物的顾客。

“悲痛欲绝的、表情麻木的、轻松还能开玩笑的”,芳芳自己总结出了来挑寿衣的顾客的三种状态。但不管状态如何,挑选一件满意合身的衣服,或许是许多家庭能为亲人做的最后一件事情。

芳芳印象有些深刻,前几天她刚遇到一位母亲过来帮自己28岁的女儿挑选寿衣。

那个女孩患了什么病?芳芳只记得名字很长,是关于免疫力方面的。女孩身体各个器官全部衰竭,已经在icu里面待了多半个月。这个中年阿姨来到店里,希望能提前帮女儿挑选一套漂漂亮亮的衣服。“眼泪都哭干了,想哭已经掉不下眼泪了。”一边挑着,中年阿姨告诉芳芳,“现在自己唯一能做的,就是帮女儿选一件漂亮的衣服”。

最后她挑中了一套,一件红色外衣带着一件小裙子,上面缀着蕾丝花边,“适合年轻人穿”。

每一位进店的顾客,芳芳都会仔细询问,家属或者逝者从事什么行业?喜欢什么颜色?穿衣的风格爱好?家属有什么想法等等。

她见到过许多六七十岁身体还健康的老人,主动过来试穿,想要提前给自己置办一身合意的。也常常有顾客,找了很多家店都没有找到合适的衣服,来店里要求定制。

“我妈妈生前最喜欢穿旗袍,你们店能不能定制?”“不想要肥肥大大的款式,希望父亲能够穿着合身的尺寸走”……而在了解逝者的故事后,芳芳会尽力满足家属对寿衣的要求,帮逝者体面地走完人生的最后一程。

经历了更多悲欢离合,芳芳发现,每一件精心设计出的衣服,一针一线,慰藉的不仅仅是逝者,更是生者。

大年初六缝合一千多针

与普通的寿衣模特不同的是,作为为逝者穿衣化妆的入殓师,芳芳能够更直观的发现寿衣究竟哪里不合身。

“譬如腋下,如果袖子做大了,躺着穿看上去就有些不平整;有一款中山装领子太高,不适合某些顾客”,每次出门工作时,遇到这种情况,芳芳会把意见带回去,让设计人员再次进行改进,做到美观度和舒适度并存。有时候家属选择的衣服不太合适,她也会现场建议换个样式。

工作性质,决定了芳芳一周7天,几乎是24小时待命。特殊情况除外,半夜有情况也要马上到现场。

今年的大年初六,芳芳还在休假,突然接到了工作电话。去帮一位被害人整理仪容。通过家属断断续续的描述知道,受害人是一位六十来岁的大爷,在停车场做收费员。因为几十块钱停车费的冲突,在大年三十当天被人持刀杀害,头被砍掉,腹部连中数刀,血肉模糊。

拎着化妆箱赶到尸体停放的地点,同事把头颅放在托盘中端出去让家属确认过后,芳芳开始给遗体进行缝合。出于对遗体的尊重,她们一般都是站着工作。弯着腰,芳芳认真穿针引线了三个小时,缝了一千多针,“完成后感觉腰都不是自己的了”,由于颈部骨头断裂,失去了骨头的支撑,缝合后逝者的头颅还是稍稍有些歪。“确实不是每一个逝者都能完全还原的”。

这样血腥的经历不在少数,生死见多了,芳芳也变得愈发淡定豁达,但有时候的逝者,还是会让她觉得难受。

芳芳记得有次上门服务的对象,是个因病去世的小姑娘,只有五岁。剪着短短的娃娃头,脸蛋圆圆的,眼睛可能是因为太大,微微半睁着。帮忙挑选衣服的,是小女孩的舅舅,选了一款中国风的斜襟小袄。

化妆前,芳芳不断伸手想要把小姑娘的眼睛完全合上,却总是不成功。“女儿平时睡觉的时候就是这样,让她这么走吧。”女孩儿妈妈的话让芳芳停下了动作。芳芳自己也有一个小女儿,一贯冷静的她这次没有忍住,留着泪帮小女孩儿画好了妆,换上中国风的小袄、运动裤和运动鞋。

穿寿衣直播的女孩

“在网上应该没几个人敢穿寿衣直播和发视频吧?”

往常只在店内为顾客试穿展示衣服的芳芳,某天突发奇想,觉得自己可以穿上寿衣录制视频,为大家讲解一些相关的常识,普及丧葬知识。

视频发布之初,有些网友说她穿成这样有病,也有网友夸她胆子大,更有人刷到后来一句“百无禁忌”赶紧退了出去,对于这些不同的声音,芳芳慢慢学会了平常心对待。

视频里,她身穿着中山装、唐装、旗袍、现代装等多个款式的寿衣进行展示。相比于恶评,更多网友散发出了善意,表示颠覆了自己对于寿衣的想象,称赞她“是个勇敢的姑娘”。

“寿衣讲究宽松”,芳芳说。身材比较丰腴的她,常常被作为店里寿衣打版的模特。每件衣服设计出来后,她会第一时间试穿,希望找出不足,提出更多的修改意见。工作之余,她和同事们还常互相开玩笑,“这件儿衣服我穿着真好看,以后就要这套”“这款寿盒材质真不错,给我留一个。”

芳芳不是第一个穿寿衣直播的女孩。2021年年初,河南95后女孩任赛男做寿衣模特的新闻就冲上了热搜,引发了网友热议,也让殡葬行业再一次走入了大众的视野。

2017年,电子商务专业毕业的任赛男,在一次投递简历后,开启了电商运营兼直播寿衣模特的从业生涯。几年来,她经历过凌晨两点为顾客送寿衣到医院,手把手教家属如何穿戴;收到过顾客试穿衣物后寄来的纪念照片、土特产;也在半夜接到过顾客崩溃哭泣的电话。

从一开始连看都不敢看寿衣,到后来的在直播间为粉丝试穿讲解,再到自己亲自操刀设计,任赛男不仅与自己彻底“握手言和”,更找到了这份工作的意义与价值。

“有人应该站出来,为人和世界最后一刻的告别做点什么”,任赛男说。

稀少的殡葬从业者

据前瞻产业研究院数据显示,近年来,我国每年去世人口近千万,且未来,随着老龄人口的增多,每年死亡人数将呈现小幅增长的态势,但全国殡葬专业每年的培养规模,却不足千人。

生活中,殡葬从业者,依旧是一个令人有些敬而远之的标签。

芳芳很少主动向别人提起自己的职业,一些朋友知道后,往往会劝她,“干点什么不好非得干这个?”从业之初的任赛男,也遭遇过家人朋友的劝退。

“希望大家不要把我们当做瘟神”,任赛男曾面对镜头坦言。

有网友说:“世界上总有一些大多数人都忌讳或者害怕的行业,比如入殓师,法医……但也非常需要有少数人去从事,让这个行业得以被做起来。”

也有网友说,我们的死亡教育过太缺失,应该学会坦然面对死亡。

“工作中多数逝者家属对我们是很尊敬的,大众对于这一行的接受程度也越来越高了”,芳芳觉得,自己的工作其实只是一份正常的职业。

芳芳现在有爱人和一个女儿,爱人是她的同行,而女儿年纪小,还不明白芳芳的职业具体是什么。“以后再慢慢告诉她吧”,芳芳说。

想象当中,不少人会认为经常直面死亡的人,会对生活有很多复杂的想法。但入行八年的芳芳给出的答案,却出乎意料的简单:”人活的简单明白点儿就好,过好当下,活好每一天。”#洞见计划# (正观新闻 古晨茜)


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