#阿达木单抗注射液#[牛哞哞] "恩西地平(ENASIDENIB)用于治疗老年人为急性髓系白血病结果如何？
老年人为急性髓系白血病（AML）的主要发病人群，据统计，AML确诊时患者中位年龄为68岁。AML老年患者有更大几率具有与治疗耐药相关的临床特征，例如治疗相关疾病，不良细胞遗传学或分子异常和早期血液学异常。此外，老年患者一般不耐受强化化疗方案，而且接受强化化疗的老年患者治疗相关死亡率较高。
约12-15％的AML患者具有IDH2突变，老年患者发生频率更高。阿扎胞苷（azacitidine）的III期研究中，≥65岁新诊断AML患者突变分析表明23％的患者在进入研究时已有IDH2突变。IDH2蛋白在柠檬酸循环中起着重要作用，催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸（α-KG）。突变的IDH蛋白具有异常形态，能够将α-KG还原为竞争型产物2-羟基-D-谷氨酸（2-HG）。2-HG竞争性抑制a-KG依赖性酶，进而影响表观遗传学和造血分化。
恩西地平（enasidenib）是美国已批准的口服IDH2抑制剂，用于治疗具有IDH2突变的复发/难治性（R[男孩儿]/R）AML成年患者。在临床研究中，恩西地平可将细胞内2-HG降低至正常水平，并在反应患者中诱导IDH2突变的未成熟髓样前体和祖细胞分化。下面我们将介绍恩西地平在标准化疗不适用的新诊断AML老年患者中的临床试验结果。
该研究为开放标签、单臂多中心临床试验（编号NCT01915498），研究纳入了具有IDH2突变的晚期血液系统恶性肿瘤患者。其中纳入的IDH2突变新诊断AML老年患者为39例。3例在恩西地平治疗期间达到完全缓解（CR），其中2例患者完成了27个治疗周期，另1例患者完成了35个治疗周期。所有患者恩西地平治疗周期的中位数为6（范围1-35）。
10例患者进入研究剂量递增阶段，其中1例恩西地平50 mg每日一次，其余9例患者＞100 mg（150–450 mg）每日一次；在研究扩展阶段，其余29例患者100 mg推荐剂量每日一次。患者中位年龄为77岁（58-87），26例患者（67％）IDH2-R140突变，12例患者（31％）IDH2-R172突变（其中1例患者缺少IDH2等位基因突变信息）。其他基线特征如下表。"
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恩西地平（enasidenib）是美国已批准的口服IDH2抑制剂，用于治疗具有IDH2突变的复发/难治性（R[男孩儿]/R）AML成年患者。在临床研究中，恩西地平可将细胞内2-HG降低至正常水平，并在反应患者中诱导IDH2突变的未成熟髓样前体和祖细胞分化。下面我们将介绍恩西地平在标准化疗不适用的新诊断AML老年患者中的临床试验结果。
该研究为开放标签、单臂多中心临床试验（编号NCT01915498），研究纳入了具有IDH2突变的晚期血液系统恶性肿瘤患者。其中纳入的IDH2突变新诊断AML老年患者为39例。3例在恩西地平治疗期间达到完全缓解（CR），其中2例患者完成了27个治疗周期，另1例患者完成了35个治疗周期。所有患者恩西地平治疗周期的中位数为6（范围1-35）。
10例患者进入研究剂量递增阶段，其中1例恩西地平50 mg每日一次，其余9例患者＞100 mg（150–450 mg）每日一次；在研究扩展阶段，其余29例患者100 mg推荐剂量每日一次。患者中位年龄为77岁（58-87），26例患者（67％）IDH2-R140突变，12例患者（31％）IDH2-R172突变（其中1例患者缺少IDH2等位基因突变信息）。其他基线特征如下表。"
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同样一位患者，何以前后用药差异如此巨大？
陈年胃病，胃痛泛酸、嗳气纳呆、苔腻恶呕，竟然用苏叶3g，黄连2g的小方就大有奇效，而后来治疗患者失眠时却用到了半夏60g，果如邢老师文题所言：小方大方，不可拘泥。
小方大方 ，不可拘泥——苏叶黄连汤、平陈宁神汤治疗呕吐不寐医案
医案
女，26岁。10月25日初诊。主诉：胃脘不适，经常恶心呕吐10余年。
病史：胃脘不适、时有胃痛、泛酸嗳气、纳呆口腻。饮食过多、饮食不慎或季节交替时容易恶心呕吐，为胃容物或清涎，大便正常。口干欲饮，但饮水多也会胃脘不适。今年10月19日胃镜：慢性浅表性胃窦炎，HP（-）。
近1年多来心情抑郁，夜寐不佳，易醒，醒后难入睡，白天昏沉乏力。月经不调，经期或先或后相差五六天，色偏暗。末次月经在10月中旬。面色不华，面部有痤疮，舌偏红，有点刺，苔白黄腻，脉弦弱。
处方：黄连2g，苏叶3g。7剂。
11月1日二诊：就诊前一周时有胃痛泛酸嗳气，恶心呕吐二三次。服中药以来，胃痛恶心呕吐泛酸嗳气已除，口腻减，纳增，睡眠亦好转。舌偏红，有点刺，苔薄腻，脉弦弱。
处方：守上方，加芦根30g、西洋参（研粉早上空腹吞服）6g，14剂。
11月15日三诊：胃痛不适、恶心呕吐、泛酸嗳气、口腻口干均除，纳增。目前主要希望解决睡眠问题。舌偏红，有点刺，苔薄略腻，脉弦。
处方：平陈宁神汤（制半夏30g，茯苓90g，陈皮9g，苍术30g，川朴9g，菖蒲30g，远志9g），加川连3g、苏叶3g、甘草3g。7剂。
11月22日四诊：睡眠未改善，余均安。舌偏红，苔薄白，脉细弦。
处方：守11月15日方，加半夏至60g、肉桂（后下）3g、僵蚕9g、蝉衣9g，改川连6g，14剂。
12月27日五诊：11月22日方服后，睡眠已安，诸症均失，面色转华，心情亦好。因工作忙，一直未来就诊，自己配11月22日方服用至今（中间停过1周）。舌淡红，尖偏红，苔薄，脉沉细。
处方：守11月15日方，加半夏至50g、肉桂（后下）3g、僵蚕9g、蝉衣9g，14剂。服完后可停药观察。
按语
小方好还是大方好？轻灵好还是凝重好？医者每每各持己见，聚讼纷纭。其实，方不在大小，量不在轻重，关键在疗效。然后，在有效、安全的前提下，我们的确才需要考虑精简处方。
此案患者胃脘不适，时有胃痛，泛酸嗳气，纳呆口腻，恶心呕吐，失眠乏力，舌偏红，有点刺，苔白黄腻，种种见症皆为湿热为患，当无疑义。辨证之后，笔者即欲疏方自拟平陈宁神汤加乌贝散、左金丸，已经落笔。
突然想：或可试用苏叶黄连汤！虽仅两味药，且药量甚轻，但切中病机，或能取效；而且患者由其姑妈陪来，姑妈是老病人，对我十分信任，有此信任感，也可一试，若无效再改方不迟。当即写下：黄连2g，苏叶3g，7剂。
并对患者及其姑妈说：患者的治疗分几步，第一步先用一张小方子，清湿热，看效果，之后要改方进一步用药。患者姑妈虽一脸狐疑，但见我这么说，也就接受了。
一周后，患者欣喜来告，效果很好。我原本想加上自拟平陈宁神汤，也已经落笔，但转念一想：这是偶然的，正巧这段时间患者胃病痼疾未发，抑或确实是苏叶黄连汤的功效？为了进一步试验，我仅在原方基础上加芦根、西洋参两味药。
两周后患者复诊，病情进一步好转，证明轻灵的苏叶黄连汤治疗湿热为患的胃脘疼痛、恶心呕吐的确有效。
但患者的失眠症状改善不大，于是改用自拟平陈宁神汤，此方重用制半夏30g、茯苓90g、苍术30g、菖蒲30g，对痰湿内蕴的失眠效果颇佳。但患者一周后诉效果不显。因药合病机，故并不改方，只是加重半夏剂量至60g、黄连至6g，加肉桂，即合交泰丸，加僵蚕、蝉衣，有升降散之意。服药后睡眠安而诸症失。
这一阶段，半夏用30g无效，不得不用60g，剂量不可谓不大。他如苍术、茯苓、菖蒲均为较大剂量。而前一阶段，用苏叶黄连汤，黄连仅用2g，苏叶仅用3g，剂量又不可不谓小。一小一大，相映成趣！
同样一位患者，何以前后用药差异如此巨大？患者的病情、病机并不见得有很大改变啊。其实，这跟方药自身的特性有关。苏叶黄连汤，剂量必须要小，用大剂量则无效，这是前贤的经验。半夏、茯苓、菖蒲等药物治疗失眠，苍术化湿，剂量必须要大，这同样是多位前辈名医的经验，也经过我多年来反复验证。
由此可知，大方、小方，轻灵、凝重，本无一定之理，不必相互排斥，也不必盲目推崇。临证，一要根据患者的病情，二要根据方药本身的特性进行组方，关键是在安全的前提下，追求实际的效果，而不拘形式。
最后，还想补充一点，是关于医生的思维问题。
西方现代医学有循证医学，把证据分级，认为专家经验是可信度最小的，而多中心随机双盲的临床研究是最可信的。我们中医因为强调因人而异、个体化治疗，如何采用循证医学的方法开展临床研究的确是一件不容易的事。但我以为，至少我们的思维和观念上，要吸收循证医学的理念。不要自信满满地以为，患者服药后好转了，就一定是自己的功劳。
这么说不是要自己不自信。相反，我一直就很自信。这么说的目的在于，希望我们怀疑一切，包括怀疑自己。这是一种科学精神。不要盲目相信谁，要独立思考，包括经典的说法，名医的观点，都要推敲一下，怀疑一下，求证一下，包括用逻辑的方法，用临床的方法。对自己也是一样，要自信自己的学识、能力和实力，但是对一个个临床案例，和一个个理论假说，都要用怀疑的眼光来审视。
本案就是一个例子，患者服药获效后，她开心，我也开心，本来要调处方了，可是转念一想，这是偶然的巧合呢？还是必然的结果呢？为了进一步试验，仅在原方基础上加两味药，而没有大幅度调整处方。两周后复诊，患者进一步好转，方证明苏叶黄连汤的功效。
固然这还只是个案，但因为我还有其他本方的治案，所以我会认为此方治疗此类病症的可信度比较高。当然，我想我这个“中医个体户”，可能一辈子都不会提出可信度最高的证据来，这是没办法的事。但好在我毕竟有那么点怀疑精神，不盲从，不迷信；如果连这点科学精神都没有，那真是很可悲的！
我们的思维和观念上，要吸收循证医学的理念。不要自信满满地以为，患者服药后好转了，就一定是自己的功劳。
对一个个临床案例，和一个个理论假说，都要用怀疑的眼光来审视。
每日一文，陪伴中医人成长
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