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普克鲁胺(proxalutamide)成为中国首个公布3期临床试验关键数据结果的新冠口服药物。

目前的新冠抗病毒药物(包括已上市和在研的)大致有两种类型,分别是:

-3CL蛋白酶抑制剂,比如辉瑞的Paxlovid、盐野义的S-217622和前沿生物的FB2001;
-核苷类似物,比如默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdersivir和君实生物的VV116。

而普克鲁胺走的时候完全不同的一条路线。



关于这个药物我之前写过很多,先说一下它的原理。这部分去年写过了,看过的朋友可以直接跳到下一段。

普克鲁胺原本是中国开拓药业用于治疗前列腺癌的药物,它是一种雄激素受体(AR)拮抗剂。

先简单说一下AR拮抗剂的原理。

AR是前列腺癌产生的一种驱动因素,高雄激素水平对前列腺癌的控制是不利的。所以激素治疗在前列腺癌治疗方面起到了很关键的作用(类似的还有乳腺癌),像比卡鲁胺、恩杂鲁胺和我们要说的普克鲁胺,都属于AR拮抗剂,这些药物通过抑制AR,阻断雄激素发挥生物活性,从而抑制前列腺癌的进展。

那么,普克鲁胺是怎么跟新冠扯上关系的呢?

新冠疫情发展至今,全球已经有了数亿感染者。在一些临床研究中科研人员发现重症患者几个特点:

-成年女性的重症率显著低于成年男性。
-癌症患者的重症率更高,但是正在接受雄激素剥夺治疗(ADT) 重症率有所降低。

而分子生物学的研究显示,雄激素可以调节人体细胞表面两种受体——ACE2和TMPRSS2的表达。ACE2大家都比较熟悉了,这是新冠病毒入侵人体细胞的受体,TMPRSS2则起到「助攻」的作用,它会切割ACE2和新冠病毒S蛋白的细胞表面蛋白酶。

进一步研究发现,普克鲁胺可以起到抑制AR的作用,从而下调肺和心脏中ACE2和TMPRSS2的表达水平。

这,就是将普克鲁胺用于治疗新冠的理论基础。



普克鲁胺之前的临床试验可谓是一波三折,数据很亮眼,但是也遭到了不少质疑。

根据普克鲁胺去年10月公布的在巴西的一项临床试验,这个药将门诊患者的住院率降低91%,而在巴西另外一项临床试验中,重症患者的死亡风险降低了92%,并且缩短了平均住院时间9天。

但是这些试验结果遭到了不少质疑,甚至Science都专门发文章了,比如在那个重症的临床试验中,接受标准护理治疗的安慰剂组,病死率高达47.6%,也就是说几乎两名重症患者就有一名死亡,这个数值有些过高了。

而在去年12月底,主要在美国开展的3期临床试验发布了中期结果,普克鲁胺未达到统计学显著性。



所以这个药可以说是一波三折,数据亮眼,但争议不断。而今天公布的3期临床试验关键数据结果也引发了很多关注。

该试验结果是随机对照临床试验,对照组和试验组1:1,试验组每日口服1次普克鲁胺200mg+标准治疗。入组时间为去年4月24日12月24日,共733名志愿者(727名来自美国)。关键试验结果公布在开拓药业官网上,数据如下:

1. 普克鲁胺可有效降低新冠患者的住院/死亡率,特别是对于服药超过7天的全部患者,相应保护率达100%。

-在所有随机且服药至少1天的受试者中(N=730),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为8例(含一例死亡)及4例(无死亡),相应保护率为50%(所有受试者均因新冠住院);

-在完成服药大于1天的受试者中(N=721),对照组及普克鲁胺组的住院事件数分别为7例(含一例死亡)及2例(无死亡),相应保护率为71%;

-在完成服药大于7天的受试者中(N=693),对照组及普克鲁胺组住院事件数分别为 6例(含一例死亡)及0例(p﹤0.02),相应保护率为100%。

2. 普克鲁胺在伴有高风险因素的受试者中(特别是中高年龄组),能显著降低住院/死亡率。

-例如年龄≥60岁且伴有至少一个基础疾病(例如肥胖、糖尿病、高血压等)的受试者,普克鲁胺可显著降低住院/死亡率(p﹤0.02),相应保护率为100%;普克鲁胺组无住院或死亡。

3. 普克鲁胺可显著持续降低新冠病毒载量,并改善新冠相关症状。

-相对于对照组,普克鲁胺治疗组从给药第3天到第28天,可显著持续降低新冠病毒载量(第3天及第28天,p﹤0.01)。

-症状改善方面,普克鲁胺组较对照组可更好地改善新冠肺炎的部分相关症状如发热、气短、咳嗽,且改善持续优于对照组到至少第28天。

4. 该3期全球多中心临床试验99%的受试者来自美国,入组不排除受试者接种疫苗,也不要求受试者有风险因素。

而在安全性方面,普克鲁胺安全性良好,普克鲁胺治疗轻中症新冠受试者的整体耐受性良好,安全可控。整个试验过程中,不良事件发生率分别为对照组7.9%及普克鲁胺组9.6%,其中大部分为轻度,最常见的不良事件为眩晕(对照组及普克鲁胺组均为1.1%),其余任何一种不良事件发生率均﹤1%。研究中未发生任何严重不良事件。



整体上看,普克鲁胺在这项主要开展于美国的临床试验当中,展现出了优秀的效力和安全性。

目前研究结果尚未经过同行评议,最终需要以论文形式发表的为准。另外目前的主要变异体为Omicron,而研究结束时Omicron处于开始爆发期,因此该药对Omicron的效果还需要更多分析。Omicron可以通过不依赖TMPRSS2(普克鲁胺作用靶点之一)的方式进入细胞,增强对呼吸道上皮细胞的感染性,使得在较低病毒载量时有更强的传染性(相对于原始毒株),因此可能效力会出现一定下降。

但总而言之,如果该试验结果最终获得认可,那么这将是迄今为止国内表现最好的新冠口服抗病毒药物。目前我们的疫情防控形势很严峻,期待普克鲁胺能在将来的抗疫过程中挽救更多的生命。

#庄医生的疫情笔记#

【行业e线】生产线日夜运转!一品种单季订单直接超全年,这一行业好起来了!“三巨头”股价暴跌,反转机会来了吗?】
记者 邢云 臧晓松 王小伟

编者按:今年开年以来,工程机械行业多项数据指标触底回升,龙头上市公司的股价却“跌跌不休”,这种背离究竟是行业虚假繁荣还是市场误判?

带着这样的问题,证券时报【行业e线】近期对三一重工、中联重科、徐工机械等行业龙头上市公司进行了实地调研,并与行业专家进行了深度交流,力求从行业数据、生产现场、专家观点、投资逻辑等方面,向读者呈现全面、真实、准确的信息,供读者参考。

工程机械行业各项数据向好,行业内上市公司的股价却走出了“塌方”之势。

东财Choice数据显示,去年至今,申万工程机械三级指数从高点1745.33点暴跌至最低911.66点,最大跌幅接近腰斩。具体到个股,跌幅更加惨烈。

实际上,工程机械行业多项数据今年已经探底回升,股价走势却依然与行业基本面背离而行。资金夺路而逃,是行业周期魔咒还是上市公司成长空间受限?带着这些疑问,证券时报·e公司记者近期实地调研了行业内三大龙头:三一重工、中联重科、徐工机械,一探究竟。

证券时报·e公司记者在采访中了解到,国家基建开工数据前两月节节高升,行业经营基本面平稳向上,海外市场正在形成有效支撑,中远期逻辑电动化趋势也出现兑现曙光。虽然3月份受新冠肺炎疫情的影响,但这并不影响业内对今年走势“偏乐观”的判断:疫情可能会阻滞进程,但全年“前低后高”趋势不变。

对于相关上市公司的股价走势,业内人士向证券时报·e公司记者表示,工程机械作为国家制造业“重器”,同时也是中国具备国际竞争力的行业之一,“暂时未获得与其地位相匹配的估值”。Choice数据显示,目前工程机械板块动态PE(市盈率)平均17倍左右,上述3家龙头企业动态PE均在9倍以下。

忙碌的“18号厂房”

三一重工位于长沙经开区的生产基地

3月17日,证券时报记者来到三一重工位于长沙经开区的18号厂房。该工厂被誉为“全球最聪明的厂房”,是三一重工数字化制造的范本。

三一重工18号厂房内部环境优美

因为新冠肺炎疫情防控,记者通过多道疫情防检程序才来到厂房门口,往里看去,就会发现这里的布局跟传统工厂迥异。

18号厂房是打通两个老厂房建设而成。长约1000米、宽约100米的厂房,各道工序南北向平行排列,除了部分装配工位,其余产线工人并不多。在工厂的柔性生产岛内,100多台机器人精准、有序地运行。

三一重工18号厂房内部的混凝土泵车装配线

三一重工董秘办主任崔景魁向证券时报记者介绍,在数字化加持下,这个工厂实现了从一块钢板进来到一台整车出去的全流程自动化生产,下线一辆泵车只要45分钟。

三一重工的18号厂房全自动化生产

厂房中间是46米长、26米高的智能大屏。崔景魁介绍,该大数据管理平台不仅可以查看三一全国各地生产车间的运营管理数据,还可以查看车间内每一台机器的作业状态,并且能对售出设备使用中的作业率、利用率、维修及时率等情况了如指掌。

三一重工生产车间内46米长的智慧大屏

三一重工正是基于海量汇聚的设备大数据发布了“挖掘机指数” ,每个月都要将数据上报国家相关部门,成为政府部门制定宏观政策的依据之一,被称为“中国经济晴雨表”。

记者在智能屏上看到,入网设备总数为78.5万台,当日实时在线设备数量24.99万台。“相较于去年年底,现在车间已经忙碌起来。3月产能相对1月份大幅提升。”上述业内人士表示,但现在肯定不是生产最高峰状态,去年最高月产达到将近800台。

日夜运转的高机工业园

3月21日,记者冒雨赶赴中联重科望城工业园,这里主要生产工程机械的一个细分品类高空作业机械(以下简称高机)。

位于长沙市的中联重科望科工业园

进入园区,记者发现职工正排着长队进行核酸检测。中联重科智能高空作业机械公司副总经理王建表示,虽然园区要求进行全员检测,但这里并不处于长沙新冠肺炎疫情的管控中心,“生产没有受到影响”。

记者跟随王建来到剪叉式高机车间,生产线上布满了焊接机器人、AGV(自动导引运输车),RGV(有轨制导车辆)、空中EMS输送线等设备,生产工序以自动智能为主。

中联生产车间内部用于产线物流配送的RGV有轨制导车辆

王建透露,因为高机是近年销售增速最快的工程机械品种,海内外市场同时爆发,导致目前产能严重不足,“我们正在通过人员招聘和技改投入增加产能”。

中联重科望城工业园生产线日夜运转

王建介绍,目前这个车间采用一班制,正在进行一些调整,4月份产能将在现有基础上增长70%。产销两旺之下,王建表示,今年的目标产值要比去年翻一番。

中联望城工业园的高机生产线

记者看到,工厂的东北角堆满已经打包好的剪叉式高机,王建低头看了看包装上标签说,这都是销往巴西的产品。目前,中联重科智能高机的海外订单已达4亿多元。

国内市场方面,王建说,华南、华东市场持续扩张,西北区域,尤其是新疆等地开年以来对高机需求大增,一季度订单量已经超过去年全年。

走到厂房门外,一辆辆等待产品装车的物流卡车,已经排到了园区门口。因为国内外市场需求大增,物流不得不日夜转运。王建说,这条生产线将很快迁往中联重科智慧产业城,同时新增两条产线,“这样,产能的问题就可解决了”。

基建拉动全年“前低后高”

工程机械下游主要是基建、房地产、矿山等,需求占比分别为45%、 20%、20%。从短期逻辑来看,工程机械受基建投资的影响最大。

三一重工董事长向文波预测,2022年也许将成为工程机械行业比较好的一年,“去年年底,中央经济工作会议明确提出适度超前开展基础设施投资,对工程机械行业来说将是非常重大的机遇。”

再加上今年GDP增长的目标是5.5%,受访企业人士普遍认为,全年“稳增长”的政策已经非常清晰。

那么,对企业而言,“适度超前的基建投资”启动进度如何,又将何时传导至工程机械行业?

“开年以来开工率每周节节高升,甚至好于去年”,三一重工董秘蔡盛林表示,目前挖掘机的开工率已经高于70%。

但是,由于最近新冠肺炎疫情反复,部分区域因为防疫政策趋严,导致开工率有所下降。多位企业人士向记者表示,如2020年一样,基建投资拉动起来的需求,疫情只能将其延后,而不会消失,这也是行业全年“前低后高”走势的底层逻辑。

“总的来说,目前基建开工数据与适度超前的政策相匹配”,蔡盛林说,行业热度正在升温,“一锅水已经在烧了”。

回看2020年行业曲线,彼时疫情在3月份得到控制后,工程机械设备补偿性需求释放,国家基建投资持续加码,全年行业增速达到30%,成为工程机械行业“大年”。

徐工机械人士向记者表示,重大项目投资清单公布之后,还要经历项目规划、资金筹措等阶段,“只有进入招投标环节才会购买工程机械,目前还看不出基建投资对销售有太大的拉动作用。”

考虑受疫情防控影响,蔡盛林认为,上述传导的时间需要大概1个月到1个季度之间,如果开工率继续上升的话,最快第二季度工程机械会逐步进入销售旺季。

“今年总体我们感觉行业景气度还行”,徐工机械上述人士介绍,今年公司销售可能会出现结构性变化:目前挖掘机、搅拌车、起重机械销售情况一般,但起重机械、压实机械、路面机械、消防机械的销售增长还不错,尤其值得一提的,就是高空作业平台业务每年都实现了翻番增长,“再加上出口情况大幅改善,我们认为今年销售增长可以预期。”

海外市场值得期待

海外市场是工程机械行业去年下半年以来的结构性亮点。数据显示,去年挖掘机出口销量6.84万台,同比增长97%。今年开年,相比内销,出口仍保持高增长态势。

“1~2月份的出口数据超预期。”蔡盛林说,更好的现象是,今年国际出口毛利率已经高于国内,“这说明出口工程机械竞争力大幅增加,并开始进军全球中高端市场。”

徐工机械今年出口业务表现同样优秀。在此之前,徐工机械出口的主要市场是“一带一路”国家,占比达到65%~70%左右。如今出口业务也出现了新变化,欧美市场销售增长成为新的看点。

去年10月19日,徐工机械公告,拟出资9900万美元设立徐工美国公司及其下属子公司。“美国是工程机械销售额最大的市场,也是徐工志在必得的市场。”

“欧美国家也在大力搞基建,”徐工机械人士强调说,目前公司围绕开拓美国市场做了很多工作,“现在我们也拿到了一些订单,未来两三年我们都觉得欧美是不错的市场。”

蔡盛林认为,近年工程机械行业国际化进程加速的原因有三点:一是国内市场格局已经相对稳固,海外的市场拓展空间较大,比如三一重工的挖掘机在海外市占率6%左右,还有很多的空间可以提升;二是,全球主要国家大多因为疫情推出了刺激政策,增加了海外市场需求;三是中国的工程机械具备良好成本优势,品牌也逐步得到全球市场认可,产品国际竞争力大幅提升。

“工程机械头部企业目前的主战略基本上都是向海外特别是欧美市场聚焦,所以海外行情的持续性可以期待。”蔡盛林表示,近年,三一重工欧美市场出口增速每年都高于100%。

根据目前三一重工海外营收增速,市场预计2022年公司国际业务占总营收比例将突破30%。

那么海外市场能成为工程机械行业发展的决定性因素吗?向文波认为,“工程机械企业可以通过国际化对冲国内市场周期性调整的影响。”

蔡盛林也表示,海外市场在这一轮经济周期里面起到了比较好的“托底效应”,也是公司未来计划深耕的区域,“但当行业周期往上走的时候,因为需求总量庞大,国内仍然会是我们最重要的市场。”

电动化带来增量逻辑

工程机械行业的周期性,还体现在产品更新换代跨度较长。工程机械产品更新周期一般在8~10年,2016年~2021年行业高速增长,是因为除基建、房产的增量逻辑外还叠加了产品更换的存量逻辑。但在换代高峰过去后的5~10年,工程机械企业该怎么去应对换机低谷期,兑现行业的长期发展逻辑?

答案是电动化。三一重工人士甚至认为,电动化趋势已在眼前,不能仅视为长期逻辑。“电动化战略是我们今年的重要部署”,蔡盛林介绍,预计2022年电动化机械产品比例将占到公司整体销售的5%左右。

从电动化率较高的工程车辆产品来看。根据市场预测,2025年工程车辆电动化渗透率将达到25%,以整个行业保有量来测算,2022年~2025年板块累计总规模将达2500亿元~3000亿元之间。另外,值得关注的是,挖掘机产品电动化也在加快进程。

“大家已经普遍认识并接受电动机械产品”,徐工机械人士向记者表示,现在有些区域、工厂开始集中采购新能源机械,“他们有替换的需求,我们也有更新的动力。从中长期来看,这是个很明显的趋势。”

三一重工人士认为,电动化还不仅仅是换代的存量逻辑,同样会带来增量市场。一方面电动化产品价格更高,以混凝土搅拌车为例,电动产品毛利率高出传统产品10%以上,价值提升将带动行业体量的扩张;另一方面,随着电动化、数字化的行业渗透,工程机械产品将更加多元化、智能化,适用人群增加,并应用于更多场景。

如近两年增速最快的高空作业机械,因为电动化与智能化趋势,而能运用于更多除基建与房产外的领域,比如装饰、广告等,从而导致需求大增,市场容量快速增长。

对于工程机械行业的周期性,蔡盛林认为,跟上一轮周期相比,行业本次不会产生“深V”走势。因为现在行业需求多元化,从比较依赖房地产开始转向基建、市政建设、环保、矿山、农田、水利等多领域,应用场景大幅增加,“加上海外市场托底,周期走势应该是平滑的圆弧底”。

一位匿名企业人士向记者表示,从短、中、长三方面逻辑来看,工程机械行业基本面并未出现“塌方式”危机,企业正在通过多种方式找到新的增长空间,平滑周期曲线,“二级市场工程机械行业目前走势更多是情绪化的博弈,并未真正反映行业价值。”他认为,投资工程机械行业的正确方法是:在充分了解行业、企业后,做一个长期主义者。

配稿:AB面“互搏”工程机械如何打破周期魔咒?

记者采访多位业内人士和专家发现,工程机械行业正面临AB面互搏的局面:一方面,销量下滑和作业量上升并存,但行业需求边际改善预期整体升温;另一方面,适度超前开展基础设施投资的进度也被部分市场人士认为存在稍稍延期的可能,叠加提振工程机械产品需求存在滞后性,有被采访者认为,机械行业依然处在下行期。

这折射出工程机械行业的周期之痛,倒逼头部企业打开熨平周期的“战略工具箱”,向电动化、国际化或多元化寻求增量。如何打破周期魔咒,将拷问所有工程机械参与者的智慧。

详情可见:https://t.cn/A66O2qSn


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