【专访北大夏青：用非天然氨基酸和碱基建构“全新世界”，突破#合成生物学# 的一道壁垒，助力治疗无义突变疾病】

“用非天然氨基酸与非天然碱基可以建构一个全新的世界。”#北京大学# 药学院化学生物学系教授、博士生导师夏青表示。

作为人体细胞和组织的重要成分，蛋白质由 20 种天然氨基酸以不同的比例组合而成，不仅种类丰富，性质和功能也各有不同。

在蛋白质的合成过程中，基因序列发挥重要的指导作用。基因序列转录形成 mRNA, mRNA 经由核糖体翻译形成多肽链。其中，tRNA 在读取 mRNA 密码子、转运单个氨基酸以合成多肽链的过程中发挥重要作用。

正常翻译至终止密码子后，由多个氨基酸以“脱水缩合”方式生成的多肽链，就会从 tRNA 上切割下来，并进一步盘曲、折叠，最终生成蛋白质这种具有一定空间结构的物质。

如果因为某个碱基的改变，导致正常编码某种氨基酸的三联体密码子突变为赭石型（UAA）、琥珀型（UAG）、蛋白石型（UGA）这三种不能编码氨基酸的终止密码子，就会使肽链的合成提前终止，产生截断的功能缺陷甚至无功能的蛋白。这种突变称为无义突变，是一种重要的致病性突变，约占单基因遗传病的 11%。

作为治疗无义突变罕见病的一种技术手段，基因密码子拓展技术可以借助相关编码工具，在蛋白的无义突变位点精准引入非天然氨基酸，以实现提前终止密码子（premature termination codon, PTC）的通读及功能蛋白的全长表达。

多年来，夏青教授及课题组专注于前#沿生物技术# 及#再生医学# 的研究领域，借助#免疫学#、神经科学、临床医学、无机化学等多重交叉学术背景提供的新颖且丰富的研究视角，攻克了生命科学和医学方面的诸多前沿难题。

在无义突变罕见病的治疗方面，该课题组曾借助基因密码子拓展技术，实现了杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）小鼠模型中 Dystrophin 蛋白的完整表达。据悉，将该技术应用于 DMD 的治疗，在全球范围内属于第一次。近期夏青教授陆续在密码子拓展技术的开发、非天然氨基酸应用的拓展、药物评价模型及体系构建等方向发表了一系列研究成果，不断为无义突变罕见病的治疗以及新型疫苗的开发评价提供更为完善的策略及工具。

非天然氨基酸（Non-canonical amino acids），是相较于人体内仅有的 20 种天然氨基酸来说的。由于后者携带的功能基团数量较为有限，无法满足人们在生物科学研究和应用中对蛋白质结构和功能的需求。目前，虽然能采用基因改造等方法对蛋白质翻译后修饰的关键通路进行调节，但相关科学机理的揭示以及可改变的修饰类型较为有限。

非天然氨基酸可位点特异性地引入目标蛋白，且对蛋白结构的扰动较小，通过更换氨基酸的侧链基团更可实现修饰蛋白的功能多样化，在细菌、哺乳动物细胞等的蛋白质修饰中表现优秀，拥有广阔的发展空间。

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【带娃绝招：安抚哭泣婴儿的最佳方式是该把婴儿抱起来走动5分钟】
试图让哭闹的婴儿安静下来并入睡，这可能会让人感到压力和疲惫。一项新研究表明，为了获得最佳的成功机会，父母应该把婴儿抱起来走动5分钟。在这项研究中，日本理化学研究所脑科学中心的科学家们使用了一台婴儿规模的心电图机和录像机来监测总共21名婴儿的心率和行为变化。

这些观察是在这些婴儿的母亲进行通常用来安抚哭泣婴儿的活动时进行的--这些活动包括在走路时抱着婴儿，在坐着时抱着婴儿，让婴儿躺在固定的婴儿床中，或让婴儿躺在摇动的婴儿床或婴儿车中。在所有情况下，随着每个人的心跳，设置者注意到婴儿是否在哭泣、警惕或睡着。

结果发现，当婴儿被抱着或放在摇晃的婴儿床上时，他们的心率在30秒内就会减慢--当他们被抱着或放在固定的婴儿床上时，这种情况并没有发生。

事实证明，边走边抱特别有效，因为所有的婴儿都停止了哭闹，有一半的婴儿在活动5分钟后睡着了。也就是说，如果在5分钟后立即将婴儿放回床上，超过三分之一的婴儿在20秒内再次变得警觉。出于这个原因，建议父母先抱着婴儿走五分钟，然后再坐着抱他们五到八分钟，再把他们放回床上。

虽然确切的作用机制还不完全清楚，但据认为，抱着婴儿会激活他们的"运输反应"。这种反应先前已在猴子、狗和老鼠等动物身上观察到，婴儿在被从一个地方抱到另一个地方时本能地变得放松和温顺。

“对许多人来说，我们凭直觉养育孩子，听从其他人的养育建议，而没有用严格的科学来检验这些方法，”首席科学家Kumi Kuroda说。“但是我们需要科学来了解婴儿的行为，因为他们比我们想象的要复杂得多，而且多样化。”

有关这项研究的论文最近发表在《当代生物学》杂志上。

一个物理学家的视角思考生物学问题

繁衍和遗传是生命存续的基础，要想了解生命是什么，这是个绕不开的话题。薛定谔认为，生命用来繁衍遗传的物质，也就是所谓的基因，肯定是一种非周期性晶体。

可为什么生命要这么大呢？答案其实很简单，如果原子的数量太少，根本就没法组成稳定的生命形式。绝大多数经典物理规律，其实都是统计学意义上的规律，这些规律并不适用于单个或者数量较少的原子。

所以，一个生命要想存在，就必须足够大，才能让物理规律为它最基本的生理活动保驾护航。微观粒子的数量越大，物理规律作用的精确度就越高，只有精确到一定程度，生命才有可能出现。

但这时候问题就来了，科学家们通过观察细胞里染色体的大小，推断出基因的体积一定也很小，可能只包含1000个原子，也可能更少。

作为一名量子力学大师，薛定谔大胆预测，基因中的原子都由量子力学中的一种叫作“海特勒-伦敦力”的化学键相连接。

但光稳定还不够，要想作为生命的遗传物质，基因还需要存储大量的遗传信息，而一般的晶体没法做到这一点。那薛定谔认为，基因不是一般的晶体，而是一种特殊的非周期性晶体。

后来的研究印证了薛定谔的猜想，当DNA向世人露出它的面纱之后，人们惊奇地发现，DNA分子完全就是薛定谔预测的那种非周期性晶体。它以极小的尺寸维持了自身的稳定，并携带了大量信息。

生命的演化可以分为两面，一面是稳定，通过非周期性晶体的稳定性，生命可以保证将自己的遗传信息一代代地传递下去；另一面则是变异，正是变异让进化成为可能，让地球生命从最原始的单细胞生物演化出今天的亿万物种。

基因突变十分重要，但反过来说，突变的频率也不能太高，它必须是一种稀有现象，这样才符合生命演化的客观要求。

这时，稳定与突变之间的平衡极其重要。而薛定谔敏锐地发现，其实量子力学可以给出完美的解释：基因突变其实就是由基因分子中的量子跃迁造成的。

薛定谔预言，基因分子是一种由同分异构元素组成的非周期性晶体，因为这样可以以尽量少的物质储存尽可能多的信息，而基因突变其实就是基因分子吸收能量，发生量子跃迁，从一种同分异构体变成另一种同分异构体的过程。

同分异构体的不同分子可以都很稳定，总能量都很低，彼此之间也没有相互转化的趋势。这是因为从一种构型转变为另一种构型，必须要经过中间构型，而这个中间构型的能量比两者都高。

突变要想发生，就得从外界获得超过特定阈值的能量，而基因分子发生跃迁的能量阈值恰好很高，所以突变的自然发生率也就很低。

最神奇的是，大自然在选择DNA分子作为生命的遗传物质时，就已经对它跃迁的能量阈值进行了微妙的调整，让基因突变恰好成为一种比较罕见的现象，既不会经常发生，也不会迟迟不来，在稳定和突变之间找到了完美的平衡。

站在生命宏观全局的角度，进一步探讨了生命赖以维持的根本机制。什么情况下我们可以说一块物质是活的？薛定谔的答案是，生命意味着某个物体会主动持续做某种事情，而且这些活动的持续时间，要比那些类似环境下的无生命物质长得多。

薛定谔告诉我们，熵不是什么含糊不清的概念或者想法，而是一个可以测量的物理量。我们也可以把熵定义成“一个系统内在的混乱程度”，一个系统的混乱程度越大，熵也就越大。

这其实就是热力学第二定律所表达的含义：任何一个孤立系统，都会自发朝着最大熵的状态演化，也就是说会自然而然地变得更混乱。

生物的熵增什么时候是个头呢？当生物自身的熵达到最大值时，组成这个生物的所有原子，就会以最混乱的状态重新回归宇宙，尘归尘、土归土，所以很明显，熵增的尽头就是死亡。

那为了延续生命，生物要以负熵为生。那什么是负熵呢？其实也很好理解，既然熵是对系统混乱程度的度量，所以“负熵”和熵就正好相反，是对“系统有序程度的度量”。

那生物又是如何从外界引入负熵的呢？这个过程我们再熟悉不过了，那就是吃、喝、呼吸、睡觉，专业术语叫新陈代谢。换句话说，生物体会通过新陈代谢，向自身引入一连串负熵，来抵偿由生命活动产生的正熵。

有机体有一种惊人的天赋，能将秩序和有序集中到自身，或者说能从适合的环境中“汲取有序性”，从而避免它的原子衰退到混乱之中。从这个角度来看，生命之所以神奇，就在于它能在一个永远熵增的世界里不断获得负熵。

现在很多人面对生活选择“躺平”，其实就是在放任生命走向混乱，放任生命的熵增。

以负熵为生，不断从外界获取有序性，努力让自己的生活变得更加清晰有条理、更加积极，这才是面对生活的应有态度，也是生命对我们的必然要求。#熵增#