【行业e线】热门赛道降温，产品价格全线下滑！不到半年，龙头股产能扩张紧急“刹车”！
三季度业绩表现不尽如人意、龙头公司产能加码宣告终止……备受资本市场关注的培育钻石行业，近期降温明显。
在采访过程中，证券时报·e公司记者了解到，近期，培育钻石产业链各环节均出现价格下行走势，行业也开始警惕上游毛坯产能过剩问题。
业内人士多认为，虽然培育钻石市场未来前景广阔，但在终端市场尚未形成规模之时，供给端无序扩产，使得供需天平发生偏移。作为新兴市场，培育钻石的“培育”之路仍任重道远。
产能扩张刹车
对标天然钻石，培育钻石“质同价廉”的特质，让这一新兴市场一度传出供不应求呼声。相关企业在产品量价齐升推动下，成为资本市场宠儿，各路产业资本纷至沓来。
在市场还未完全从扩张潮涌动的局面中回过神之时，培育钻石上游毛坯的产能激增已开始“刹车”。
9月30日晚间，黄河旋风终止2022年非公开发行A股股票事项。
4月初，黄河旋风公告，拟向上市公司控股股东黄河实业的全资子公司定增募资不低于8亿元（含本数），且不超过10.5亿元（含本数），扣除发行费用后净额中的8亿元，将用于培育钻石产业化项目。
作为超硬材料行业的龙头公司之一，本次定增成为黄河旋风进军人造钻石消费领域，拓展新利润增长点的契机。
据彼时公告，培育钻石产业化项目投资总额达12.44亿元，计划新增目前国际领先的智能型超大腔体压机500台（套），建设规模为年产高温高压培育钻石58.66万克拉。
然而时隔不足半年，这一定增事项宣告搁浅。
对于终止原因，黄河旋风仅简单总结为“行业情况、市场环境及资本市场等因素发生了诸多变化”。十一小长假归来后，该公司股价接连收获两个跌停，并持续震荡下行。截至10月31日最低已触及5.01元/股，较定增终止前的7.87元/股缩水超36%。
行业大干快上之时止步扩产，让市场对黄河旋风的操作有些不解，但在业内人士看来，终止定增属无奈之举。
“近几个月来，培育钻石毛坯的价格波动比较明显，市场整体出现了量增价减的走势。黄河旋风此番定增没有赶上价格走高的那波节拍，目前市场波动显著，理性降温持续，再大手笔扩产已经不合适了。”上游生产企业一负责人李波（化名）这样分析。
对于产能扩张，行业企业目前态度都趋于谨慎，市场增量已经放缓。“两年前压机供应紧张，一些企业是提前付款定的机器。现在即使有产能增加的，生产也没之前那么快了。”李波说。
价格全线下滑
产品的价格行情波动，可以从终端直观感受。
深圳水贝国际珠宝交易中心，是国内交易量最大的珠宝专业交易市场。
线下培育钻石品牌，均会在店招显著位置标明“培育钻石”字样。在记者前去探访的工作日午间，几家门店均生意清淡，少有人光顾。
“培育钻石的价格一直在变动，前阵子确实跌幅较大，主要是因为行业内卷造成的。不过近段时间市场价格又稍微上涨了些，现在基本稳定在天然钻石价格的三分之一左右。”谈及近月来的市场行情，水贝某培育钻石品牌商家告诉记者，终端培育钻石价格较此前高点有所下滑，“但估计这个价格也不会再继续下降了，临近年底珠宝行业旺季，可能还会涨价。”
作为培育钻石终端品牌商，壹极炫珠宝总经理张栋长期跟踪关注行业情况。他在接受证券时报·e公司记者采访时也坦言，近几个月来培育钻石终端价格确实有一定程度下滑，但对比上游，降幅还算比较缓慢。
曾几何时，培育钻石上游生产端的高毛利令人羡慕。
据力量钻石半年报披露，当期该公司培育钻石毛利率高达83.44%。而在10月26日该公司披露的三季报中，不仅三季度该公司营收、净利环比均出现下降，前三季度毛利率也变为65.01%，其中第三季度毛利率为58.69%。
“近半年多来，培育钻石毛坯价格出现快速下滑，且是CVD法和高温高压法全线下跌，跌幅已不止是腰斩。”张栋提及，虽然培育钻石市场发展前景很好，需求也是不断增长的状态，但目前需求端增量并无法赶上供给端的产能增幅，因此行业出现了阶段性阵痛。
对于培育钻石毛坯产品价格出现明显下滑，李波也有感触。他认为，目前培育钻石市场供需两旺的大方向是确定的。但国际经济衰退导致需求不及预期，叠加近几年国内外投资热潮加剧，无论CVD法还是高温高压法生产端都出现了短期的产能集中释放，整体对市场造成了冲击。
“近几个月的价格下行过程是波动的过程，现在波动依然没有趋于平稳。在哪个位置能够趋于平衡，目前也还不好判断。”李波说。
库存压力增大
多位业内人士认为，培育钻石价格的整体下行，无外乎是市场供需关系变化所致。早前行业一片“供不应求”的场景已然不再，越来越多声音开始警惕“供大于求”局面的出现。
“截至2021年，培育钻石制造商一直以满产满销（几乎零库存）的形式保持快速增长，而实际在中下游，随着全球零售市场铺货的阶段性完成，各环节已出现过剩库存，到了2022年，制造商库存出现并逐渐积累，满产满销已经不复存在。”
一位不愿具名的培育钻石行业人士坦言，作为新兴行业，培育钻石市场的实际产能和需求量（尤其是实际产能产量），一直没有权威的统计数据。目前可以了解到的市场情况是，2021年全球培育钻石需求在1000万克拉左右，而据测算，全球产能2021年已超过2000万克拉，实质已经形成过剩局面，只是这些过剩产能更多冗余在了中下游环节。2022年至今，在扩张产能进一步释放的情况下，过剩局面加剧，毛胚降价幅度远超预期。面对仍不断扩大的产能和下降的价格，中间包销商（贸易商）面临两难局面，继续包销要承担的资金和风险急剧增加，而不包销，库存又不断贬值。
对比上述人士介绍的情况，张栋了解到的市场形势更不乐观。
“之前培育钻石市场价格稳定，是因为中间有大的包销商在托底市场。但从今年3月份开始，包销商就已经不收货了。市场脱离了此前供不应求的局面，厂商开始打价格战，价格自然会大幅下行。”张栋称，据有关信息推算，2022年全球培育钻石毛坯总产量将达到2300万克拉，相比一年前已经快速实现了产能翻倍。
不过他也提及，在目前培育钻石价格已大幅下跌的背景下，短期市场产能不会有更多释放，一方面是降价已吓退了部分谋求入局的产业资本，另一方面中小生产商目前也面临销售压力，短时间没有力量再增加产能。
定价结算机制待优化
在培育钻石价格整体下行的过程中，国际汇率大幅波动也加剧了市场交易的不确定性，培育钻石美元定价的问题开始凸显。
“一直以来国内培育钻石生产商和贸易商之间采用的都是以美元定价，但以人民币结算。年内美国不断加息促使美元上升通道确立，加剧了短期汇率波动，造成国内培育钻石市场价格混乱。”采访中上述不愿具名的行业人士提及，今年3月份起，在人民币贬值的背景下，以美元定价的国内培育钻石交易，采购成本提升，增加了价格的不确定性。
“虽然汇率贬值有利于产品出口，但对以美元定价的培育钻石行业而言，不仅不能促进出口，反而可能抑制出口。”他阐述到，美元定价使得培育钻石出口不能享受人民币贬值带来的好处，而且，在强势美元的背景下，毛胚培育钻石采用美元定价，实际上提升了出口价格，无助于扩大国产培育钻石的出口。无论从国内市场内循环角度还是从扩大出口提高全球产业链份额角度，美元定价都不利于中国培育钻石产业的发展。
采访中，产业链上下游人士都提及了近月来汇率波动对生产经营的影响。
李波表示，作为毛坯生产者，美元对人民币升值情况下，产品以美元定价带来了部分红利。不过汇率近期的波动，远赶不上市场价格的跌幅。对生产端而言，整体培育钻石市场价格还是下行的。
作为终端品牌商，张栋则坦言汇率波动对终端经营无疑存在冲击。“向上游进货以美元计价，人民币贬值，无疑增加了成本，且这个波动不可控。”
“培育钻石产业链全球分布格局是中国生产（50%份额）、印度切磨（95%份额）以及美国消费（80%份额）。培育钻石采取美元定价的原因，或许是受到培育钻石全球产业链分布的影响。就促进国内市场发展而言，应该是弊大于利。”上述不愿具名行业人士说。
该人士表示，当前国内生产端自动切磨设备、技术正不断发展，消费端市场也正在崛起。在全球范围内，中国境内培育钻石产业循环发展的重要性越来越高，中国市场未来甚至会决定整个产业的发展高度。国内培育钻石珠宝市场巨大的发展前景，为培育钻石产业的内循环发展提供了战略契机，在这种趋势背景下，人民币定价无疑更能促进国内市场的运行和发展。
市场仍需培育
在深圳水贝珠宝市场探访的过程中，证券时报·e公司记者切身感受到，从珠宝领域介入或转型培育钻石领域的商家仍属少数，观望气氛仍浓。
“天然钻石是野生的，培育钻石是人工培育的，类似人工养殖的珍珠与天然珍珠。”水贝市场一家专营培育钻石的A门店店员，这样向前来咨询的顾客普及着培育钻石与天然钻石的区别。
作为新兴事物，培育钻石品牌对散客销售的第一步，即是说明产品与天然钻石的异同。探访中，终端品牌门店对培育钻石的特性有着不同解读，但多强调了与天然钻石的一致性。
除了同样“依傍”天然钻石的解释说明，水贝培育钻石商家也多是转型而来。
A培育钻石门店此前主营莫桑钻、金银首饰等全品类珠宝，以批发为主、兼营零售，也自有生产工厂。而今年年初开始，店主看中了培育钻石的市场前景，开始主营培育钻石、莫桑钻，并已成为国内电商网红直播珠宝供应商。
而B门店则从今年5月份才开始经营培育钻石批发零售，此前，店主已经营了多年天然钻石。
“如果你只想买件钻石饰品用于佩戴，培育钻石真的是首选，外形与天然钻石一样漂亮，价格却低很多，但如果你希望它具备收藏价值等，可能还是天然钻石合适。”B门店负责人说。
尽管都是钻石，但在水贝市场，培育钻石与天然钻石商家间也存在“壁垒”。
就在市场内的几家培育钻石门店附近，设有数家主营天然钻石的商家，门店招牌处醒目地亮着“只卖纯天然钻石”几个字眼。
在一家天然钻石门店，当记者咨询是否有销售培育钻石时，店主直言：“我们不做培育钻石，培育的会越来越多，以后都会贬值，价格只会越来越低，而天然矿石挖一颗少一颗，越来越值钱。”
值得一提的是，尽管线下培育钻石交易相对冷清，但线上交易却火热。记者在线上渠道看到，一些培育钻石店铺产品销量可观，且用户评价整体不错。
“我们淘宝线上销量比线下多。”有自称此前经营了十多年天然钻石、现在经营培育钻石的店家向记者透露，这家网店信息显示，实体店店址位于深圳水贝工业区。
“国内做培育钻石的品牌多集中在线上，线下品牌商大约也就20家。培育钻石行业发展的前景肯定是向好的，但需要过程。在产量世界第一的中国，此前一段时间出现了生产端产能急速扩张，而零售终端市场消费仍不温不火的尴尬局面，亟待改善。目前我国一年线下对培育钻石的需求涉及金额约仅2亿元左右，对比国内培育钻石产能，几乎可以忽略不记。培育钻石终端市场的培育还任重道远。”壹极炫珠宝总经理张栋称。
上游生产企业负责人李波（化名）也提及，在行业发展大趋势整体向好的情况下，短期产能释放造成扰动，是市场竞争的必然结果。后期仍需要关注需求端的增量情况。如果国内市场需求端出现进一步向好的转变，那么培育钻石价格或还将继续上行，但此前的高毛利或难再达到了。
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三季度业绩表现不尽如人意、龙头公司产能加码宣告终止……备受资本市场关注的培育钻石行业，近期降温明显。
在采访过程中，证券时报·e公司记者了解到，近期，培育钻石产业链各环节均出现价格下行走势，行业也开始警惕上游毛坯产能过剩问题。
业内人士多认为，虽然培育钻石市场未来前景广阔，但在终端市场尚未形成规模之时，供给端无序扩产，使得供需天平发生偏移。作为新兴市场，培育钻石的“培育”之路仍任重道远。
产能扩张刹车
对标天然钻石，培育钻石“质同价廉”的特质，让这一新兴市场一度传出供不应求呼声。相关企业在产品量价齐升推动下，成为资本市场宠儿，各路产业资本纷至沓来。
在市场还未完全从扩张潮涌动的局面中回过神之时，培育钻石上游毛坯的产能激增已开始“刹车”。
9月30日晚间，黄河旋风终止2022年非公开发行A股股票事项。
4月初，黄河旋风公告，拟向上市公司控股股东黄河实业的全资子公司定增募资不低于8亿元（含本数），且不超过10.5亿元（含本数），扣除发行费用后净额中的8亿元，将用于培育钻石产业化项目。
作为超硬材料行业的龙头公司之一，本次定增成为黄河旋风进军人造钻石消费领域，拓展新利润增长点的契机。
据彼时公告，培育钻石产业化项目投资总额达12.44亿元，计划新增目前国际领先的智能型超大腔体压机500台（套），建设规模为年产高温高压培育钻石58.66万克拉。
然而时隔不足半年，这一定增事项宣告搁浅。
对于终止原因，黄河旋风仅简单总结为“行业情况、市场环境及资本市场等因素发生了诸多变化”。十一小长假归来后，该公司股价接连收获两个跌停，并持续震荡下行。截至10月31日最低已触及5.01元/股，较定增终止前的7.87元/股缩水超36%。
行业大干快上之时止步扩产，让市场对黄河旋风的操作有些不解，但在业内人士看来，终止定增属无奈之举。
“近几个月来，培育钻石毛坯的价格波动比较明显，市场整体出现了量增价减的走势。黄河旋风此番定增没有赶上价格走高的那波节拍，目前市场波动显著，理性降温持续，再大手笔扩产已经不合适了。”上游生产企业一负责人李波（化名）这样分析。
对于产能扩张，行业企业目前态度都趋于谨慎，市场增量已经放缓。“两年前压机供应紧张，一些企业是提前付款定的机器。现在即使有产能增加的，生产也没之前那么快了。”李波说。
价格全线下滑
产品的价格行情波动，可以从终端直观感受。
深圳水贝国际珠宝交易中心，是国内交易量最大的珠宝专业交易市场。
线下培育钻石品牌，均会在店招显著位置标明“培育钻石”字样。在记者前去探访的工作日午间，几家门店均生意清淡，少有人光顾。
“培育钻石的价格一直在变动，前阵子确实跌幅较大，主要是因为行业内卷造成的。不过近段时间市场价格又稍微上涨了些，现在基本稳定在天然钻石价格的三分之一左右。”谈及近月来的市场行情，水贝某培育钻石品牌商家告诉记者，终端培育钻石价格较此前高点有所下滑，“但估计这个价格也不会再继续下降了，临近年底珠宝行业旺季，可能还会涨价。”
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曾几何时，培育钻石上游生产端的高毛利令人羡慕。
据力量钻石半年报披露，当期该公司培育钻石毛利率高达83.44%。而在10月26日该公司披露的三季报中，不仅三季度该公司营收、净利环比均出现下降，前三季度毛利率也变为65.01%，其中第三季度毛利率为58.69%。
“近半年多来，培育钻石毛坯价格出现快速下滑，且是CVD法和高温高压法全线下跌，跌幅已不止是腰斩。”张栋提及，虽然培育钻石市场发展前景很好，需求也是不断增长的状态，但目前需求端增量并无法赶上供给端的产能增幅，因此行业出现了阶段性阵痛。
对于培育钻石毛坯产品价格出现明显下滑，李波也有感触。他认为，目前培育钻石市场供需两旺的大方向是确定的。但国际经济衰退导致需求不及预期，叠加近几年国内外投资热潮加剧，无论CVD法还是高温高压法生产端都出现了短期的产能集中释放，整体对市场造成了冲击。
“近几个月的价格下行过程是波动的过程，现在波动依然没有趋于平稳。在哪个位置能够趋于平衡，目前也还不好判断。”李波说。
库存压力增大
多位业内人士认为，培育钻石价格的整体下行，无外乎是市场供需关系变化所致。早前行业一片“供不应求”的场景已然不再，越来越多声音开始警惕“供大于求”局面的出现。
“截至2021年，培育钻石制造商一直以满产满销（几乎零库存）的形式保持快速增长，而实际在中下游，随着全球零售市场铺货的阶段性完成，各环节已出现过剩库存，到了2022年，制造商库存出现并逐渐积累，满产满销已经不复存在。”
一位不愿具名的培育钻石行业人士坦言，作为新兴行业，培育钻石市场的实际产能和需求量（尤其是实际产能产量），一直没有权威的统计数据。目前可以了解到的市场情况是，2021年全球培育钻石需求在1000万克拉左右，而据测算，全球产能2021年已超过2000万克拉，实质已经形成过剩局面，只是这些过剩产能更多冗余在了中下游环节。2022年至今，在扩张产能进一步释放的情况下，过剩局面加剧，毛胚降价幅度远超预期。面对仍不断扩大的产能和下降的价格，中间包销商（贸易商）面临两难局面，继续包销要承担的资金和风险急剧增加，而不包销，库存又不断贬值。
对比上述人士介绍的情况，张栋了解到的市场形势更不乐观。
“之前培育钻石市场价格稳定，是因为中间有大的包销商在托底市场。但从今年3月份开始，包销商就已经不收货了。市场脱离了此前供不应求的局面，厂商开始打价格战，价格自然会大幅下行。”张栋称，据有关信息推算，2022年全球培育钻石毛坯总产量将达到2300万克拉，相比一年前已经快速实现了产能翻倍。
不过他也提及，在目前培育钻石价格已大幅下跌的背景下，短期市场产能不会有更多释放，一方面是降价已吓退了部分谋求入局的产业资本，另一方面中小生产商目前也面临销售压力，短时间没有力量再增加产能。
定价结算机制待优化
在培育钻石价格整体下行的过程中，国际汇率大幅波动也加剧了市场交易的不确定性，培育钻石美元定价的问题开始凸显。
“一直以来国内培育钻石生产商和贸易商之间采用的都是以美元定价，但以人民币结算。年内美国不断加息促使美元上升通道确立，加剧了短期汇率波动，造成国内培育钻石市场价格混乱。”采访中上述不愿具名的行业人士提及，今年3月份起，在人民币贬值的背景下，以美元定价的国内培育钻石交易，采购成本提升，增加了价格的不确定性。
“虽然汇率贬值有利于产品出口，但对以美元定价的培育钻石行业而言，不仅不能促进出口，反而可能抑制出口。”他阐述到，美元定价使得培育钻石出口不能享受人民币贬值带来的好处，而且，在强势美元的背景下，毛胚培育钻石采用美元定价，实际上提升了出口价格，无助于扩大国产培育钻石的出口。无论从国内市场内循环角度还是从扩大出口提高全球产业链份额角度，美元定价都不利于中国培育钻石产业的发展。
采访中，产业链上下游人士都提及了近月来汇率波动对生产经营的影响。
李波表示，作为毛坯生产者，美元对人民币升值情况下，产品以美元定价带来了部分红利。不过汇率近期的波动，远赶不上市场价格的跌幅。对生产端而言，整体培育钻石市场价格还是下行的。
作为终端品牌商，张栋则坦言汇率波动对终端经营无疑存在冲击。“向上游进货以美元计价，人民币贬值，无疑增加了成本，且这个波动不可控。”
“培育钻石产业链全球分布格局是中国生产（50%份额）、印度切磨（95%份额）以及美国消费（80%份额）。培育钻石采取美元定价的原因，或许是受到培育钻石全球产业链分布的影响。就促进国内市场发展而言，应该是弊大于利。”上述不愿具名行业人士说。
该人士表示，当前国内生产端自动切磨设备、技术正不断发展，消费端市场也正在崛起。在全球范围内，中国境内培育钻石产业循环发展的重要性越来越高，中国市场未来甚至会决定整个产业的发展高度。国内培育钻石珠宝市场巨大的发展前景，为培育钻石产业的内循环发展提供了战略契机，在这种趋势背景下，人民币定价无疑更能促进国内市场的运行和发展。
市场仍需培育
在深圳水贝珠宝市场探访的过程中，证券时报·e公司记者切身感受到，从珠宝领域介入或转型培育钻石领域的商家仍属少数，观望气氛仍浓。
“天然钻石是野生的，培育钻石是人工培育的，类似人工养殖的珍珠与天然珍珠。”水贝市场一家专营培育钻石的A门店店员，这样向前来咨询的顾客普及着培育钻石与天然钻石的区别。
作为新兴事物，培育钻石品牌对散客销售的第一步，即是说明产品与天然钻石的异同。探访中，终端品牌门店对培育钻石的特性有着不同解读，但多强调了与天然钻石的一致性。
除了同样“依傍”天然钻石的解释说明，水贝培育钻石商家也多是转型而来。
A培育钻石门店此前主营莫桑钻、金银首饰等全品类珠宝，以批发为主、兼营零售，也自有生产工厂。而今年年初开始，店主看中了培育钻石的市场前景，开始主营培育钻石、莫桑钻，并已成为国内电商网红直播珠宝供应商。
而B门店则从今年5月份才开始经营培育钻石批发零售，此前，店主已经营了多年天然钻石。
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尽管都是钻石，但在水贝市场，培育钻石与天然钻石商家间也存在“壁垒”。
就在市场内的几家培育钻石门店附近，设有数家主营天然钻石的商家，门店招牌处醒目地亮着“只卖纯天然钻石”几个字眼。
在一家天然钻石门店，当记者咨询是否有销售培育钻石时，店主直言：“我们不做培育钻石，培育的会越来越多，以后都会贬值，价格只会越来越低，而天然矿石挖一颗少一颗，越来越值钱。”
值得一提的是，尽管线下培育钻石交易相对冷清，但线上交易却火热。记者在线上渠道看到，一些培育钻石店铺产品销量可观，且用户评价整体不错。
“我们淘宝线上销量比线下多。”有自称此前经营了十多年天然钻石、现在经营培育钻石的店家向记者透露，这家网店信息显示，实体店店址位于深圳水贝工业区。
“国内做培育钻石的品牌多集中在线上，线下品牌商大约也就20家。培育钻石行业发展的前景肯定是向好的，但需要过程。在产量世界第一的中国，此前一段时间出现了生产端产能急速扩张，而零售终端市场消费仍不温不火的尴尬局面，亟待改善。目前我国一年线下对培育钻石的需求涉及金额约仅2亿元左右，对比国内培育钻石产能，几乎可以忽略不记。培育钻石终端市场的培育还任重道远。”壹极炫珠宝总经理张栋称。
上游生产企业负责人李波（化名）也提及，在行业发展大趋势整体向好的情况下，短期产能释放造成扰动，是市场竞争的必然结果。后期仍需要关注需求端的增量情况。如果国内市场需求端出现进一步向好的转变，那么培育钻石价格或还将继续上行，但此前的高毛利或难再达到了。
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KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%！
点击查看原文：https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
点击查看原文：https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
【外媒报道：欧莱雅在美卷入“危险产品”诉讼】据法新社10月21日报道，一名长期使用法国化妆品公司欧莱雅的直发剂的美国非裔女性最近在接受子宫癌治疗。她21日对欧莱雅提出了民事诉讼，要求获得赔偿。
报道称，律师本·克伦普以珍妮·米切尔的名义提起诉讼。他在一份公告中表示，米切尔使用“这些危险产品”长达近20年，后来被查出罹患子宫癌，并且被切除了子宫。
报道还称，美国国立卫生研究院17日公布了一项最新大规模研究的结果，律师公告援引该研究指出，拉直头发的直发剂产品（主要是非裔女性使用）让使用者罹患子宫癌的风险上升。子宫癌（与宫颈癌不同）是相对少见的癌症，但是在美国的发病率正在上升，尤其在非裔女性群体当中。
上述研究报告指出，那些经常使用直发剂的女性，罹患子宫癌的风险比未使用者高出一倍。
报道称，克伦普以在一些警察暴力事件中为非裔家庭辩护而出名。他指出：“我们可能会发现，米切尔的悲剧只是很多其他同类事件中的一个。在此类事件中，企业不断欺骗黑人女性以增加自己的利润。”
报道称，律师本·克伦普以珍妮·米切尔的名义提起诉讼。他在一份公告中表示，米切尔使用“这些危险产品”长达近20年，后来被查出罹患子宫癌，并且被切除了子宫。
报道还称，美国国立卫生研究院17日公布了一项最新大规模研究的结果，律师公告援引该研究指出，拉直头发的直发剂产品（主要是非裔女性使用）让使用者罹患子宫癌的风险上升。子宫癌（与宫颈癌不同）是相对少见的癌症，但是在美国的发病率正在上升，尤其在非裔女性群体当中。
上述研究报告指出，那些经常使用直发剂的女性，罹患子宫癌的风险比未使用者高出一倍。
报道称，克伦普以在一些警察暴力事件中为非裔家庭辩护而出名。他指出：“我们可能会发现，米切尔的悲剧只是很多其他同类事件中的一个。在此类事件中，企业不断欺骗黑人女性以增加自己的利润。”
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