从一开始军训开始前紧张的睡不着觉吃不下饭 拿着手机里写的自我介绍念的磕磕绊绊 面对四十个人不知所措 还不太知道怎么跟你们相处 到后来可以一整个早晨都跟你们在聊天唠嗑 可能是从我说出“这是哪个连的小可爱们呀”的时候开始 我们之间就变得不那么拘谨了 虽然还是会生气 会说你们 但是很感谢大家都能理解我支持我（都说我是我们营最凶的教官 但我平常真的不是这样的[泪]
让我很不舍的还有六营的家人们和很多很多的教官们 在饭桌上每顿饭都可以从头笑到尾 每天“dui”“我恁爹”“你们在干什么！”哈哈哈哈哈哈哈 大家会一起坐在草地里和操场上打着手电大声唱歌 心情不好的时候也会有很多很多很多人来安慰我 还有每天晚上都会聚在一起聊天一直到宿舍关门 因为认识了这么一群人 让我觉得去当自训教官是我上大学以来做的最正确的决定
这十几天真的很快 直到今天早上起床我才感觉到原来真的结束了 那么那么那么多画面都历历在目 既然回不去了 那就大声地再说一句：
五十三连是最棒的！！！！
六营的饭桌是最相亲相爱的！！！！
让我很不舍的还有六营的家人们和很多很多的教官们 在饭桌上每顿饭都可以从头笑到尾 每天“dui”“我恁爹”“你们在干什么！”哈哈哈哈哈哈哈 大家会一起坐在草地里和操场上打着手电大声唱歌 心情不好的时候也会有很多很多很多人来安慰我 还有每天晚上都会聚在一起聊天一直到宿舍关门 因为认识了这么一群人 让我觉得去当自训教官是我上大学以来做的最正确的决定
这十几天真的很快 直到今天早上起床我才感觉到原来真的结束了 那么那么那么多画面都历历在目 既然回不去了 那就大声地再说一句：
五十三连是最棒的！！！！
六营的饭桌是最相亲相爱的！！！！
由饶晓志执导，张译、王俊凯、殷桃领衔主演的电影《万里归途》9月30在影院上映后，观众的反响强烈，好评如潮的影片果然不负期待！
观众之所以喜欢这部电影，一方面是因为该片改编自真实事件，不仅可信度高，而且高光的剧情也比新闻报道更惊险、更艰难，反转不断的故事线成功地吸引了观众的眼球。
另一方面，电影《万里归途》中汇聚了李雪健、王迅、张子贤、成泰燊等诸多实力派演员，他们的加盟，不仅提升了影片的品质，同时还起到了定海神针的作用。
有网友直抒胸臆，表达了对影片的喜欢：《万里归途》是一部既惊心动魄、又感人至深的电影，全程无尿点。没想到这部改编自真实事件、聚焦撤侨题材的电影，能让我如此动容！
还有的说：看了《万里归途》，真的会热泪盈眶。当“不抛弃，不放弃”的主题升华，当结尾处王菲演唱的主题曲《归途有风》响起，相信所有人都会感慨万千，内心的民族自豪感也在此刻油然而生了。
从网友的评价看，《万里归途》的口碑相当不错，尽管它没有《战狼》、《红海行动》那样大开大合的场面，但对人性的展现却更见深度。
因此，看完《万里归途》，很哥也会感叹一声：人们总被宏大叙事蒙蔽了双眼并陶醉其中，而忽略小人物的犹豫、彷徨、恐惧、和痛苦。难得的是，《万里归途》让我看到了真实的力量，这无疑是这部影片最吸引我的点。
还必须指出的是，作为一部男人戏，两位男主张译和王俊凯的表现尤为关键，对他们的演技也提出了较高的要求。
让人欣慰的是，张译和王俊凯没有辜负观众的期望，两人极具张力的对手戏，无疑是影片的重要看点。
有血有肉的外交官宗大伟，成长型的新人成朗，在张译和王俊凯精彩诠释下既生动又鲜活，勇气、智慧、担当、忠义，你觉得用哪个词形容好呢？
张译的表演张弛有度，王俊凯的呈现也有不少惊喜，但很哥特别想说说电影《万里归途》中的女性角色。
因为她们身上不卑不亢的精神底色，被几位女演员赋予了满满的能量，的确值得用心评价一番，那就让我们一起来了解一下吧！
1、万茜—片中扮演陈悦，上海戏剧学院毕业，1982年出生，40岁
万茜在《万里归途》中扮演的是宗大伟（张译饰演）的妻子陈悦，尽管戏份不多，但精湛的演技却赢得了观众的一致认可。
作为外交官的妻子，她能够理解丈夫肩负的责任，但在自己分娩的时候大伟却不在身边，陈悦还是会有无助和失落的情绪，因此当宗大伟打来电话时，她忍不住哭了。
其实，宗大伟也有普通人的脆弱，片中对陈悦的一句“对不起”，其实饱含着深深的愧疚。
对于丈夫的道歉，陈悦原本是想责备几句的，但听到丈夫宗大伟那边的炮火声，她又有些不忍。
两人的这段对手戏，万茜的表演呈现了多种情绪，从一开始的后怕、伤心到坚强，再到后来的委屈，完美演绎了一名妻子对家人的牵挂和委屈，感染力和代入感的确做到了极致。
对于万茜在影片《万里归途》中的表现，有网友这样评价说：
感觉万茜的每一滴泪都打到了观众的心里，让人瞬间共情，看到万茜哭的时候，我也忍不住泪流满面，好心疼她！
必须承认，万茜特别适合大屏幕，在影片的最后有一个万茜在窗前抱着孩子回眸的镜头，人妻人母的那种暖暖的美，不刺眼却有冲击力，不着痕迹地呈现着全片最柔软的动情点，你有没有被万茜扮演的陈悦感动呢？
2、陈昊宇—剧中扮演钟冉冉，厦门理工学院毕业，1992年出生，30岁
钟冉冉在《万里归途》中的镜头不多，但角色细腻、敏感、温柔、勇敢和坚韧的性格特点，却被扮演者陈昊宇在短暂的出场镜头里呈现得非常具体。
在影片上映前，有观众猜测陈昊宇和王俊凯可能会有感情戏，但看完影片，估计他们会有点失望。
不过，片中钟冉冉和小女孩在一起的画面挺美好的，陈昊宇有故事的脸，让人觉得这位年轻的演员未来可期。
凭借在热播剧《人世间》中的出色表现，殷桃成功圈粉，因此有很多观众会奔着殷桃去看电影《万里归途》，而殷桃也不负众望，用出色的演技回馈了粉丝的厚爱。
在《万里归途》里，殷桃饰演的是撤侨同胞白婳，虽然镜头也比较有限，但她的每一个眼神，每一个动作，每一个微表情，都充分表达了人物的内心。
影片中有这样一场戏，白婳的同伴被叛军抓到做人质，并开枪打死了他。
看到这一幕，白婳难过，害怕到惊恐的情绪，通过殷桃的眼神表达得非常充分，那种无助和绝望真的被殷桃演到了极致，代入感特别强烈。
除了面对叛军的眼神戏让人动容，如果你细心观察，你会发现殷桃在不同的场景的情绪表达和眼神的表达都各有所不同。
尤其是长途跋涉的戏份，尽管白婳的面容苍白憔悴，但眼神中的隐忍和冷峻，却被殷桃赋予了顽强的底色。
另外，在影片的最后，白婳抱着骨灰盒在飞机上哭的戏份也是全片的一个记忆点。
当听到“飞机已经进入中国领空”的声音传来，殷桃眼神里传递的如释重负，真的会让人拍案叫绝。
通过上面的介绍，我们不难看出，殷桃在《万里归途》中的眼神大多是隐忍却充满力量，我想与白婳的角色设定有关。因为她是驻外高管，也是撤侨同胞的领头人。所以担当、智慧、忍耐和大局观，都应该在白婳身上有所体现，就这一点来说，殷桃出色地完成了角色的塑造，你有没有被她的眼神戏折服呢？
我想很多观众和很哥一样，是第一次在大银幕上看到如此细节的撤侨行动，如果用最真实的震撼和又燃又感动来形容这部电影，你觉得过分吗？
几位手无寸铁的外交官将生死置身事外，在战乱中跨越万里，带领同胞回到祖国的怀抱的故事线，既真实又充满热血，绝对会让你有入股不亏的观影感受。
其实，除了上面介绍的几位演员，很哥觉得成泰燊、李雪健、王迅、张子贤、在《万里归途》中也有着不错的表现，尤其是王迅，真的没想到这位喜剧演员竟让人如此惊喜。
有网友说张译、王俊凯、殷桃领衔主演的《万里归途》会成为爆款，我基本认同这样的观点。那么，你会去影院贡献票房吗？
如果你已经看过这部影片了，你觉得《万里归途》中谁是演技撑腰的惊喜呢？
欢迎有品的你留言评论，一起来说说这部电影观后感和喜爱的演员，并同步关注很哥解密吧！
观众之所以喜欢这部电影，一方面是因为该片改编自真实事件，不仅可信度高，而且高光的剧情也比新闻报道更惊险、更艰难，反转不断的故事线成功地吸引了观众的眼球。
另一方面，电影《万里归途》中汇聚了李雪健、王迅、张子贤、成泰燊等诸多实力派演员，他们的加盟，不仅提升了影片的品质，同时还起到了定海神针的作用。
有网友直抒胸臆，表达了对影片的喜欢：《万里归途》是一部既惊心动魄、又感人至深的电影，全程无尿点。没想到这部改编自真实事件、聚焦撤侨题材的电影，能让我如此动容！
还有的说：看了《万里归途》，真的会热泪盈眶。当“不抛弃，不放弃”的主题升华，当结尾处王菲演唱的主题曲《归途有风》响起，相信所有人都会感慨万千，内心的民族自豪感也在此刻油然而生了。
从网友的评价看，《万里归途》的口碑相当不错，尽管它没有《战狼》、《红海行动》那样大开大合的场面，但对人性的展现却更见深度。
因此，看完《万里归途》，很哥也会感叹一声：人们总被宏大叙事蒙蔽了双眼并陶醉其中，而忽略小人物的犹豫、彷徨、恐惧、和痛苦。难得的是，《万里归途》让我看到了真实的力量，这无疑是这部影片最吸引我的点。
还必须指出的是，作为一部男人戏，两位男主张译和王俊凯的表现尤为关键，对他们的演技也提出了较高的要求。
让人欣慰的是，张译和王俊凯没有辜负观众的期望，两人极具张力的对手戏，无疑是影片的重要看点。
有血有肉的外交官宗大伟，成长型的新人成朗，在张译和王俊凯精彩诠释下既生动又鲜活，勇气、智慧、担当、忠义，你觉得用哪个词形容好呢？
张译的表演张弛有度，王俊凯的呈现也有不少惊喜，但很哥特别想说说电影《万里归途》中的女性角色。
因为她们身上不卑不亢的精神底色，被几位女演员赋予了满满的能量，的确值得用心评价一番，那就让我们一起来了解一下吧！
1、万茜—片中扮演陈悦，上海戏剧学院毕业，1982年出生，40岁
万茜在《万里归途》中扮演的是宗大伟（张译饰演）的妻子陈悦，尽管戏份不多，但精湛的演技却赢得了观众的一致认可。
作为外交官的妻子，她能够理解丈夫肩负的责任，但在自己分娩的时候大伟却不在身边，陈悦还是会有无助和失落的情绪，因此当宗大伟打来电话时，她忍不住哭了。
其实，宗大伟也有普通人的脆弱，片中对陈悦的一句“对不起”，其实饱含着深深的愧疚。
对于丈夫的道歉，陈悦原本是想责备几句的，但听到丈夫宗大伟那边的炮火声，她又有些不忍。
两人的这段对手戏，万茜的表演呈现了多种情绪，从一开始的后怕、伤心到坚强，再到后来的委屈，完美演绎了一名妻子对家人的牵挂和委屈，感染力和代入感的确做到了极致。
对于万茜在影片《万里归途》中的表现，有网友这样评价说：
感觉万茜的每一滴泪都打到了观众的心里，让人瞬间共情，看到万茜哭的时候，我也忍不住泪流满面，好心疼她！
必须承认，万茜特别适合大屏幕，在影片的最后有一个万茜在窗前抱着孩子回眸的镜头，人妻人母的那种暖暖的美，不刺眼却有冲击力，不着痕迹地呈现着全片最柔软的动情点，你有没有被万茜扮演的陈悦感动呢？
2、陈昊宇—剧中扮演钟冉冉，厦门理工学院毕业，1992年出生，30岁
钟冉冉在《万里归途》中的镜头不多，但角色细腻、敏感、温柔、勇敢和坚韧的性格特点，却被扮演者陈昊宇在短暂的出场镜头里呈现得非常具体。
在影片上映前，有观众猜测陈昊宇和王俊凯可能会有感情戏，但看完影片，估计他们会有点失望。
不过，片中钟冉冉和小女孩在一起的画面挺美好的，陈昊宇有故事的脸，让人觉得这位年轻的演员未来可期。
凭借在热播剧《人世间》中的出色表现，殷桃成功圈粉，因此有很多观众会奔着殷桃去看电影《万里归途》，而殷桃也不负众望，用出色的演技回馈了粉丝的厚爱。
在《万里归途》里，殷桃饰演的是撤侨同胞白婳，虽然镜头也比较有限，但她的每一个眼神，每一个动作，每一个微表情，都充分表达了人物的内心。
影片中有这样一场戏，白婳的同伴被叛军抓到做人质，并开枪打死了他。
看到这一幕，白婳难过，害怕到惊恐的情绪，通过殷桃的眼神表达得非常充分，那种无助和绝望真的被殷桃演到了极致，代入感特别强烈。
除了面对叛军的眼神戏让人动容，如果你细心观察，你会发现殷桃在不同的场景的情绪表达和眼神的表达都各有所不同。
尤其是长途跋涉的戏份，尽管白婳的面容苍白憔悴，但眼神中的隐忍和冷峻，却被殷桃赋予了顽强的底色。
另外，在影片的最后，白婳抱着骨灰盒在飞机上哭的戏份也是全片的一个记忆点。
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我想很多观众和很哥一样，是第一次在大银幕上看到如此细节的撤侨行动，如果用最真实的震撼和又燃又感动来形容这部电影，你觉得过分吗？
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其实，除了上面介绍的几位演员，很哥觉得成泰燊、李雪健、王迅、张子贤、在《万里归途》中也有着不错的表现，尤其是王迅，真的没想到这位喜剧演员竟让人如此惊喜。
有网友说张译、王俊凯、殷桃领衔主演的《万里归途》会成为爆款，我基本认同这样的观点。那么，你会去影院贡献票房吗？
如果你已经看过这部影片了，你觉得《万里归途》中谁是演技撑腰的惊喜呢？
欢迎有品的你留言评论，一起来说说这部电影观后感和喜爱的演员，并同步关注很哥解密吧！
【揭开埃博拉病毒“复制机器”的面纱】今年9月，非洲乌干达再次出现新的埃博拉疫情。这意味着埃博拉病毒这把“达摩克利斯之剑”依然悬在头顶，时刻威胁着人们的健康。
科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。
那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。
入微：揭开“共舞”机制
通过深入观察，研究团队对聚合酶复合物的动态构象变化有了微观水平的了解。
作为病毒“复制机器”的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。
此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件——启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。否则，就会与产物链发生空间位阻。
研究者通过改变冷冻电镜的制样条件，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构。他们发现，在处于延伸构象时，启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。
那么，病毒VP35蛋白如何与L聚合酶“共舞”呢？
研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像“桥梁”一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。“当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。”施一说。
他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像“八爪鱼的触角”一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。
“如果没有VP35，L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。”施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。
洞见：指导药物设计与优化
开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。
施一表示，了解L-VP35复合物相互作用界面的分子细节，为进一步开发靶向聚合酶的药物提供了新的靶点以及重要指导信息。
据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。
值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。
此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。
苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗·埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。
研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。
“苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。”该论文一位审稿人说。另一位同行评审人则表示，埃博拉病毒L蛋白结构信息的缺乏一直是该领域公认的空白，这项研究提供了重要的信息，有助于促进基于结构的抗病毒药物设计。https://t.cn/A6o7Cgr9
科学界一直想研制一款成本低、有利于推广的广谱性抗埃博拉病毒小分子药物，但却缺乏理论指导。埃博拉病毒聚合酶负责病毒基因组复制过程，且具有较高保守性，是研发广谱性药物的重要靶标。但埃博拉病毒聚合酶的分子量大、不稳定、易降解，其三维结构的解析一直是世界性难题。
现在，中国科学院微生物所高福院士团队和施一团队合作，首次解析了埃博拉病毒聚合酶复合物的三维结构，为从分子水平理解埃博拉病毒复制机制奠定了关键理论基础。他们还解析了老药苏拉明能有效抑制埃博拉病毒聚合酶活性的分子机制，为抗埃博拉病毒的药物开发提供了新的靶点和方向。相关研究9月28日发表于《自然》杂志。
现形：结构稳定的“复制机器”
埃博拉病毒病是由埃博拉病毒引起的烈性急性传染病，主要在人或灵长目动物之间传播。自1976年首次在非洲扎伊尔和苏丹被发现后，埃博拉病毒已在非洲肆虐了近50年，暴发过30多次，造成数万人死亡，病死率最高可达90%。
其中，2014-2016年暴发于西非国家的埃博拉疫情，是有史以来最严重的一次，共导致约2.9万人感染，超过1.1万人死亡。2018至2020年暴发于刚果民主共和国的埃博拉疫情也导致3481人感染，2299人死亡。2021年在西非国家几内亚再次发现埃博拉病毒活跃迹象，提示病毒可能存在潜伏感染。
这些数据说明，对埃博拉病毒仍需加强科学研究。
目前，已有两款上市的扎伊尔型埃博拉病毒抗体药物，其作用靶点是埃博拉病毒表面刺突糖蛋白（GP）。
“已上市的抗体药物具有特异性，不能用于治疗其他类型埃博拉病毒以及马尔堡病毒等丝状病毒。此外，病毒表面的GP蛋白在宿主免疫压力下也容易发生免疫逃逸，有可能造成抗体药物效果变差甚至无效。”论文通讯作者施一对《中国科学报》说。
此外，他表示，由于抗体药物制造成本比较高，需要低温储存，不利于在非洲地区普及推广使用。开发有效安全的广谱性抗病毒小分子药物是应对不同类型埃博拉病毒和其他丝状病毒感染的重要研究方向。
科学家已经发现，埃博拉病毒基因组的转录与复制过程由病毒聚合酶蛋白L和其他辅助蛋白形成的复合物来共同完成。由于聚合酶复合物在不同的丝状病毒中具有高度保守性，是非常理想的广谱性抗病毒药物开发靶点。
此前的研究还发现瑞德西韦和法比拉韦，这两个针对埃博拉病毒聚合酶的核苷类小分子药物具有良好的体外抗病毒活性。然而，其临床效果却并不理想。目前，临床上尚未有批准可用于治疗埃博拉病毒感染的小分子药物。
那么，现有的靶向聚合酶药物如何进行结构优化？能否针对聚合酶保守位点开发新的药物来治疗埃博拉病毒病？
回答这些问题，迫切要求研究人员弄清楚埃博拉病毒的复制机制。
埃博拉病毒属于丝状病毒科，基因组为不分节段的负链RNA，长约19 kb，包含7个开放阅读框。过去近10年，科学家对这种病毒的复杂结构已经有了一些了解，比如它的RNA基因组被核蛋白（NP）包裹，形成核糖核蛋白复合体（RNP），进一步与聚合酶蛋白（L）、病毒辅助蛋白（VP35）、转录激活蛋白（VP30）和核衣壳相关蛋白（VP24）结合，形成螺旋状核衣壳结构，并被基质蛋白（VP40）环绕，进一步与病毒表面GP蛋白形成完整病毒颗粒。
解析埃博拉病毒聚合酶的三维结构却是全球病毒学家面临的一个挑战。经过多年的尝试摸索，施一与高福合作研究团队成功表达纯化获得了埃博拉病毒聚合酶复合物蛋白（L-VP35复合物），并利用冷冻电镜技术解析其高分辨率三维结构。他们发现，埃博拉病毒的聚合酶L蛋白会与VP35蛋白四聚体形成稳定的复合物，进行病毒基因组复制和转录。
那么，L-VP35聚合酶复合物如何介导这一功能呢？研究团队在原子层面对这个问题进行了深入探索。
入微：揭开“共舞”机制
通过深入观察，研究团队对聚合酶复合物的动态构象变化有了微观水平的了解。
作为病毒“复制机器”的核心，聚合酶在生成子代RNA的过程中涉及到多种构象变化，从而促进产物顺利合成，其中最重要的构象变化是从起始态到延伸态的转变。
此前的研究表明，聚合酶从起始状态进入到延伸状态时，酶活中心的两个关键结构元件——启动环（priming loop）和支撑螺旋（supporting helix）必须发生巨大的构象调整，才能保证产物链有足够的空间进行延伸。否则，就会与产物链发生空间位阻。
研究者通过改变冷冻电镜的制样条件，捕捉到了埃博拉病毒聚合酶处于延伸状态时的精细结构。他们发现，在处于延伸构象时，启动环完全缩回到加帽结构域，而支撑螺旋也会远离聚合酶的活性中心，从而为模板/产物双链RNA提供足够的空间进行延伸。
那么，病毒VP35蛋白如何与L聚合酶“共舞”呢？
研究发现，在病毒复制过程中，VP35会像“桥梁”一样，起到连接L蛋白和病毒RNP的功能。“当L聚合酶进行病毒基因组复制时，是以螺旋形的RNP为模板，而不是以裸露的RNA为模板，这时VP35主要行使的是分子伴侣功能，介导L聚合酶以RNP为单元进行复制。”施一说。
他向《中国科学报》解释，VP35四聚体除了中间的寡聚化结构域，两头分别有四个N端（氨基端）结构域和四个C端（羧基端）结构域，其中一个C端结合到L蛋白上，进一步稳定L聚合酶与VP35四聚体的结合，同时另外七个端会像“八爪鱼的触角”一样，帮助L聚合酶在RNP结构上发生滑动，以及结合单体状态下的病毒RNP蛋白，阻止其与宿主RNA发生非特异性相互作用，保证单体NP蛋白能够用于子代RNP的生成。
“如果没有VP35，L聚合酶蛋白就没法进行基因组复制和转录过程。”施一表示，如果能够阻断L蛋白和VP35的结合，病毒将无法复制。
洞见：指导药物设计与优化
开发能有效抑制埃博拉病毒的小分子药物一直是国际热点，也是难点。
施一表示，了解L-VP35复合物相互作用界面的分子细节，为进一步开发靶向聚合酶的药物提供了新的靶点以及重要指导信息。
据介绍，埃博拉病毒聚合酶活性结构域和加帽结构域与呼吸道合胞病毒（RSV）和狂犬病毒（RABV）等其他（基因组）不分节段的负链RNA病毒聚合酶结构相似，说明这类病毒聚合酶在进化过程中具有保守性。
值得注意的是，研究者指出，埃博拉病毒聚合酶的N端结构域区域具有一个丝状病毒特有的插入结构域，并在埃博拉病毒聚合酶发挥活性时是必不可少的，可成为潜在的抗病毒药物研发靶点。
此次研究中，研究团队还对百年老药苏拉明体外抗埃博拉病毒活性的分子机制进行了探索。
苏拉明是20世纪初由德国化学家保罗·埃利希首次分离出来的一种无嗅、无味的白色粉末，可溶于生理盐水中，后来被发现可用于治疗多种寄生虫病，从20世纪20年代初被广泛用于治疗非洲昏睡病和盘尾丝虫病等寄生虫病。近年来，科学家发现苏拉明具有抗新冠以及癌症活性。前期初步研究提示苏拉明也具有抗埃博拉病毒活性，但其作用机制不甚清楚。
研究人员通过体外酶活和细胞复制子实验，发现苏拉明能有效地抑制埃博拉病毒聚合酶活性，并进一步利用冷冻电镜技术解析了埃博拉病毒聚合酶与苏拉明的复合物结构，揭示苏拉明是通过结合在聚合酶的NTP进入通道，阻碍底物进入酶活中心而发挥抑制作用。苏拉明药物与L蛋白相互作用的分子细节，为进一步改造和优化苏拉明药物提供了关键参考信息。
“苏拉明是一种潜在的抗病毒药物，这项研究的一个亮点是解析L蛋白与苏拉明的复合物，这可以指导进一步的抗病毒药物设计。”该论文一位审稿人说。另一位同行评审人则表示，埃博拉病毒L蛋白结构信息的缺乏一直是该领域公认的空白，这项研究提供了重要的信息，有助于促进基于结构的抗病毒药物设计。https://t.cn/A6o7Cgr9
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