昼夜节律或影响乳腺癌细胞的扩散能力 #菜搬运#
#30天读30篇论文(本书)并写读论文(书)笔记# ，第1天（图1，PMID: 35732738）。
为什么会读这篇论文呢？因为看见了这么一个论文标题，“乳腺癌的恶性转移在睡眠期间加速”，这，还能忍住不读？？
【太长不看：昼夜节律带来的激素/生长因子的波动，导致乳腺癌细胞在不同时段的生理特征会有一些区别，从而影响到乳腺癌细胞的转移/扩散能力】
恶性肿瘤的远端转移（Metastasis，图2来自维基）是造成许多癌症患者死亡的原因。以乳腺癌为例，根据美国癌症学会的近期数据，肿瘤仅限于局部（Localized）或区域（Regional）的乳腺癌，五年生存率分别达到了99%和86%，但发生远端转移的乳腺癌，五年生存率只有29%。
而外周循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，简称CTC，图3来自维基），则被认为是乳腺癌远端转移的罪魁祸首（PMID: 25171411）。它们来自原位肿瘤，从原位肿瘤上脱落，在血管里随波逐流，就像是植物的种子随风飘散那样，倘若机缘巧合，或许能在某个位置落地生根，得到进一步慢慢成长的机会。
图1这个项目的研究人员，对30位乳腺癌患者进行抽血（凌晨4点一次，上午10点一次），并在血液中寻找乳腺癌的CTC。
他们在每位患者的血样里都找到了CTC，但是，他们找到的CTC，大多数是来自凌晨4点抽取的血样，而不是上午10点的血样，也就是说，当人体处于昼夜节律的静息期的时候，血液循环中的CTC，比活跃期的血液要多很多（图4，红色代表CTC来自凌晨4点/静息期，蓝色代表CTC来自上午10点/活跃期）。
在小鼠中也观察到了同样的现象：不同的乳腺癌模型小鼠，静息期的血液里，CTC更多；并且，CTC的多少，会随着昼夜节律，发生较为规律的变化（图5，白色代表小鼠静息期的时段，黑色代表小鼠活跃期的时段）。但是，如果小鼠由于Bmal1基因失活而节律失常，CTC就不会出现这种规律的变化。
另外，如果扰乱小鼠的昼夜节律，比如人为制造出类似时差的效果，时差小鼠的静息期血液里，CTC会大大减少；如果给小鼠服用褪黑素，褪黑素能导致小鼠血液里的CTC增加。
静息期的血液里，CTC变多了。数量不代表质量，那么，这些CTC，它们的远端转移能力怎么样呢？
研究人员设计的实验，是在小鼠模型里，混合等量的静息期CTC和活跃期CTC，在不同的四个时段对受体小鼠进行静脉注射，来模仿CTC在循环系统中的扩散，然后发现，在静息期接受CTC注射的小鼠里，长出了最大的远端转移肿瘤，并且这些远端转移肿瘤基本上是由静息期CTC组成的（图6）。
所以静息期CTC，不仅数量比较多，远端转移的能力，也比较强。
Why？？
为了解答这个疑惑，研究人员分离出小鼠及肿瘤患者的静息期CTC和活跃期CTC，做单细胞测序，发现CTC在不同时段的基因表达，是有区别的：在静息期CTC中，与有丝分裂相关的基因表达较高，而活跃期CTC中，与蛋白质合成相关的基因表达较高（图7）。
不止是CTC，原位肿瘤的细胞也表现出了同样的趋势。
相应地，在小鼠乳腺癌模型中，肿瘤细胞的分裂和增殖，在静息期比较强，生长得比较旺盛。
这又是为什么呢？
已知昼夜节律会影响到很多生物过程，比如很多调节生物钟的基因，它们的表达水平，常常是随着昼夜节律而变化的。
但是，研究人员在静息期和活跃期的CTC以及原位肿瘤中，发现这些基因的表达水平，其实并没有随着昼夜节律而变化。
另外，在间质液压力、免疫细胞浸润、CTC细胞凋亡等方面，静息期和活跃期，也没有发现不同。
最后，因为昼夜节律也会调节激素、生长因子等分子，而这些方面的波动也可能会影响到乳腺癌细胞，研究人员对这些激素、生长因子等分子的受体进行了分析，发现CTC中，糖皮质激素受体、雄激素受体和胰岛素受体的表达量比较高——那么，会不会是相应的激素/胰岛素对CTC进行了调节呢？
研究人员进行了一系列实验（图8）：
- 已知，在昼夜节律的活跃期，糖皮质激素和雄激素的生理水平比较高，而CTC较弱。因此，在昼夜节律的静息期，给小鼠施加糖皮质激素或雄激素，发现糖皮质激素或雄激素都减少了静息期CTC的数量，并且，雄激素使得小鼠远端转移肿瘤变小了很多（图9）。
- 又知，在昼夜节律的活跃期，随着葡萄糖的摄入，胰岛素水平会增加。对小鼠施加胰岛素，发现在静息期给与胰岛素，能减少CTC的数量，但在活跃期给与胰岛素，则会增加CTC的数量。
所以，研究人员认为，昼夜节律对乳腺癌细胞的转移/扩散能力的影响，是由昼夜节律对体内激素、生长因子的生理调节而造成的。
这是一个很有意思的发现。其它肿瘤中是否也存在类似的现象？发现这样的现象，对临床会不会有意义？又会是什么样的意义？拭目以待。
#30天读30篇论文(本书)并写读论文(书)笔记# ，第1天（图1，PMID: 35732738）。
为什么会读这篇论文呢？因为看见了这么一个论文标题，“乳腺癌的恶性转移在睡眠期间加速”，这，还能忍住不读？？
【太长不看：昼夜节律带来的激素/生长因子的波动，导致乳腺癌细胞在不同时段的生理特征会有一些区别，从而影响到乳腺癌细胞的转移/扩散能力】
恶性肿瘤的远端转移（Metastasis，图2来自维基）是造成许多癌症患者死亡的原因。以乳腺癌为例，根据美国癌症学会的近期数据，肿瘤仅限于局部（Localized）或区域（Regional）的乳腺癌，五年生存率分别达到了99%和86%，但发生远端转移的乳腺癌，五年生存率只有29%。
而外周循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cell，简称CTC，图3来自维基），则被认为是乳腺癌远端转移的罪魁祸首（PMID: 25171411）。它们来自原位肿瘤，从原位肿瘤上脱落，在血管里随波逐流，就像是植物的种子随风飘散那样，倘若机缘巧合，或许能在某个位置落地生根，得到进一步慢慢成长的机会。
图1这个项目的研究人员，对30位乳腺癌患者进行抽血（凌晨4点一次，上午10点一次），并在血液中寻找乳腺癌的CTC。
他们在每位患者的血样里都找到了CTC，但是，他们找到的CTC，大多数是来自凌晨4点抽取的血样，而不是上午10点的血样，也就是说，当人体处于昼夜节律的静息期的时候，血液循环中的CTC，比活跃期的血液要多很多（图4，红色代表CTC来自凌晨4点/静息期，蓝色代表CTC来自上午10点/活跃期）。
在小鼠中也观察到了同样的现象：不同的乳腺癌模型小鼠，静息期的血液里，CTC更多；并且，CTC的多少，会随着昼夜节律，发生较为规律的变化（图5，白色代表小鼠静息期的时段，黑色代表小鼠活跃期的时段）。但是，如果小鼠由于Bmal1基因失活而节律失常，CTC就不会出现这种规律的变化。
另外，如果扰乱小鼠的昼夜节律，比如人为制造出类似时差的效果，时差小鼠的静息期血液里，CTC会大大减少；如果给小鼠服用褪黑素，褪黑素能导致小鼠血液里的CTC增加。
静息期的血液里，CTC变多了。数量不代表质量，那么，这些CTC，它们的远端转移能力怎么样呢？
研究人员设计的实验，是在小鼠模型里，混合等量的静息期CTC和活跃期CTC，在不同的四个时段对受体小鼠进行静脉注射，来模仿CTC在循环系统中的扩散，然后发现，在静息期接受CTC注射的小鼠里，长出了最大的远端转移肿瘤，并且这些远端转移肿瘤基本上是由静息期CTC组成的（图6）。
所以静息期CTC，不仅数量比较多，远端转移的能力，也比较强。
Why？？
为了解答这个疑惑，研究人员分离出小鼠及肿瘤患者的静息期CTC和活跃期CTC，做单细胞测序，发现CTC在不同时段的基因表达，是有区别的：在静息期CTC中，与有丝分裂相关的基因表达较高，而活跃期CTC中，与蛋白质合成相关的基因表达较高（图7）。
不止是CTC，原位肿瘤的细胞也表现出了同样的趋势。
相应地，在小鼠乳腺癌模型中，肿瘤细胞的分裂和增殖，在静息期比较强，生长得比较旺盛。
这又是为什么呢？
已知昼夜节律会影响到很多生物过程，比如很多调节生物钟的基因，它们的表达水平，常常是随着昼夜节律而变化的。
但是，研究人员在静息期和活跃期的CTC以及原位肿瘤中，发现这些基因的表达水平，其实并没有随着昼夜节律而变化。
另外，在间质液压力、免疫细胞浸润、CTC细胞凋亡等方面，静息期和活跃期，也没有发现不同。
最后，因为昼夜节律也会调节激素、生长因子等分子，而这些方面的波动也可能会影响到乳腺癌细胞，研究人员对这些激素、生长因子等分子的受体进行了分析，发现CTC中，糖皮质激素受体、雄激素受体和胰岛素受体的表达量比较高——那么，会不会是相应的激素/胰岛素对CTC进行了调节呢？
研究人员进行了一系列实验（图8）：
- 已知，在昼夜节律的活跃期，糖皮质激素和雄激素的生理水平比较高，而CTC较弱。因此，在昼夜节律的静息期，给小鼠施加糖皮质激素或雄激素，发现糖皮质激素或雄激素都减少了静息期CTC的数量，并且，雄激素使得小鼠远端转移肿瘤变小了很多（图9）。
- 又知，在昼夜节律的活跃期，随着葡萄糖的摄入，胰岛素水平会增加。对小鼠施加胰岛素，发现在静息期给与胰岛素，能减少CTC的数量，但在活跃期给与胰岛素，则会增加CTC的数量。
所以，研究人员认为，昼夜节律对乳腺癌细胞的转移/扩散能力的影响，是由昼夜节律对体内激素、生长因子的生理调节而造成的。
这是一个很有意思的发现。其它肿瘤中是否也存在类似的现象？发现这样的现象，对临床会不会有意义？又会是什么样的意义？拭目以待。
60年前，杭州村民老张钓鱼不慎跌入河滩，起来发现一个古朴的铜盆。见四下无人，他想把盆子带回家，不料清洗的时候，铜盆发出奇怪的声响，盆里的水跳起舞来，还忽然冒出四支水柱，泼了他一脸水。
老张钓鱼多年，经常到河边，却从来没遇上这样的事，因为遇上啥“东西“，被吓得赶紧跑回村子，将铜盆会自己发声，还泼了他一脸水的事，告诉了村里人。
村里人很好奇啊，都什么年代了还会发生这等事，众人就邀约一起，壮胆去抓“妖“。老张战战栗栗地走在前头，没过多久，就带着众人来到经常打窝的河滩。
村民们看到那只铜盆不敢大意，众人小心翼翼地靠近后，捡起来却没有任何怪事发生，众人就很奇怪，质疑老张是不是眼花了，老大不小了还存心耍他们。
但老张坚持他碰到的是真实发生的，老张提议要不把铜盆扔回去，或者送去收费站，绝不能拿回村里，对此村民各有看法，几个人就闹闹嚷嚷的回到村子。
一位妇女路过，见他们围着铜盆议论纷纷，恰好她家正缺个洗脸盆，觉得这个当洗脸盆正适合，就按废品的重量价格买下了铜盆，
没想到，到了晚上孩子却高兴地告诉她，妈妈那个铜盆会唱歌，水还会跳舞。这可把妇女吓了一跳，连忙跑到院子，只见院子里的铜盆，发出低层的声音
几个孩子正嘻嘻哈哈的，用手不断摩擦铜盆的双耳，而铜盆中的水如在跳舞一般，更加奇怪的是，盆子里的水忽然的如喷泉一样涌出。
她也从来没见过有盆子竟会这样，立刻意识到铜盆必定不凡，将此事告诉了村委，村里人从孩子口中得知了此事，都很好奇的过来研究这个神奇的铜盆。
对于铜盆到底是啥，为何会如此？村里人也没个谱？关于铜盆的怪事传说也越来越多，很快当地的文物部门知道了此事。
很快地安排专家登门拜访，他们研究了一番后，对于铜盆的神奇也是惊讶不已，考古专家看着铜盆底部，发现了一幅鱼纹雕刻，和古代“河图”的图符，告诉妇女这是一件珍贵的文物。
妇女一听非常大方让把铜盆捐给博物馆研究，可是村里的孩子却不乐意了，毕竟这个铜盆给他们带来了很多欢乐，专家就拿出了许多大白兔奶糖，还有一些零食，分给孩子们，孩子们才开心起来。
回到博物馆，专家多次试验，发生铜盆双耳摩擦后，会出现水沸腾的情况，还会自己发出声音的情况，如果用力巧妙，铜盆还能涌出水柱。
为何铜盆会如此？其中有什么原理？
专家翻阅了大量的典籍，认为铜盆应该是古代的“洗“，由于它雕刻有鱼的图案，因此被专家称“鱼洗盆”，“洗”这种器皿，在我国已经有3000多年历史，先秦时期，洗的材质很多有陶、瓷、木、青铜等等，
唐代典籍记载，当时皇宫有一种摩擦双耳，盆中水花四溅铜洗，它的尺寸和现在的洗脸盆差不多，盆的底部扁平，左右有双耳；盆底雕刻有鲤鱼图案，鱼和鱼之间，刻有抛物线（专家认为出自河图）。
这种鱼洗盆神奇的地方在于，只要双手有节奏摩擦洗的铜耳，盆内的水就会撞击震动起来，并且还会发出低沉的声音，如果摩擦的时间久了，盆里会涌出四股高约有二尺的喷泉，这种铜洗既美观又实用，是当年后宫才能实用的器具，而且其制作方法一直是个谜。
这件鱼洗盆的出现，一度引起了各国专家的兴趣，国外的专家为了解开铜洗之谜，曾经进行了大量的研究，并且利用现代技术进行复制。
但国外专家计算出大量数据，并且利用现代科技按照数据复制了一件，但制作出来的成品，却功能不济，不能溅出水花，声音也很呆板，很显然是失败了，
中华工匠们在制作鱼洗盆到底采用了诀窍，为什么现代科学技术如此发达，却只能“望盆兴叹”呢？
对于鱼洗盆的原理，专家现在有两种观点！
一：物理学家曾用各种尖端的仪器研究，认为铜盆的现象与导热、传感、推动有关，初步研究认为是共振现象，因为反复摩擦鱼洗双耳，摩擦频率产生共振，振的能量传递使得水产生震动，同时共振又产生了共鸣。
二：与振动波有关，专家认为来回摩擦的频率，形成铜盆特殊的波动，这种波段与透过介质，形成了一个特殊的频率波段，而这个波段到达了盆壁有反射回来，形成了二维驻波。
这些波段的形成，与盆底和盆口的构造有关，如果将铜盆倒扣过来，其实可见其余铜钟非常相似。而双手在在摩擦鱼洗盆双耳时，通常是需要一前一后，这样动作，恰好与激发了波段，但有将波段相互抵消。
也有专家提出铜盆的制作方法应该是“集成传感导体铸造法”，认为它是多种振动原理集成的结果。
不过也有专家认为，鱼洗盆如此神奇，是否与其雕刻的河图图案和“易经效应”有关？后来该鱼洗盆被浙江杭州博物馆收藏，农妇因为得到了奖状和物质奖励，
时至今日，现在看到的鱼洗盆都是并不完美复制品，不过其原理却让我们看到了中华古人，在实践中掌握了共振与波动的知识。并且将这些知识利用到日常生活中，鱼洗盆反映了我国古代科学制器技术，已达到高超的水平，不得不感叹中华文化博大精深。
老张钓鱼多年，经常到河边，却从来没遇上这样的事，因为遇上啥“东西“，被吓得赶紧跑回村子，将铜盆会自己发声，还泼了他一脸水的事，告诉了村里人。
村里人很好奇啊，都什么年代了还会发生这等事，众人就邀约一起，壮胆去抓“妖“。老张战战栗栗地走在前头，没过多久，就带着众人来到经常打窝的河滩。
村民们看到那只铜盆不敢大意，众人小心翼翼地靠近后，捡起来却没有任何怪事发生，众人就很奇怪，质疑老张是不是眼花了，老大不小了还存心耍他们。
但老张坚持他碰到的是真实发生的，老张提议要不把铜盆扔回去，或者送去收费站，绝不能拿回村里，对此村民各有看法，几个人就闹闹嚷嚷的回到村子。
一位妇女路过，见他们围着铜盆议论纷纷，恰好她家正缺个洗脸盆，觉得这个当洗脸盆正适合，就按废品的重量价格买下了铜盆，
没想到，到了晚上孩子却高兴地告诉她，妈妈那个铜盆会唱歌，水还会跳舞。这可把妇女吓了一跳，连忙跑到院子，只见院子里的铜盆，发出低层的声音
几个孩子正嘻嘻哈哈的，用手不断摩擦铜盆的双耳，而铜盆中的水如在跳舞一般，更加奇怪的是，盆子里的水忽然的如喷泉一样涌出。
她也从来没见过有盆子竟会这样，立刻意识到铜盆必定不凡，将此事告诉了村委，村里人从孩子口中得知了此事，都很好奇的过来研究这个神奇的铜盆。
对于铜盆到底是啥，为何会如此？村里人也没个谱？关于铜盆的怪事传说也越来越多，很快当地的文物部门知道了此事。
很快地安排专家登门拜访，他们研究了一番后，对于铜盆的神奇也是惊讶不已，考古专家看着铜盆底部，发现了一幅鱼纹雕刻，和古代“河图”的图符，告诉妇女这是一件珍贵的文物。
妇女一听非常大方让把铜盆捐给博物馆研究，可是村里的孩子却不乐意了，毕竟这个铜盆给他们带来了很多欢乐，专家就拿出了许多大白兔奶糖，还有一些零食，分给孩子们，孩子们才开心起来。
回到博物馆，专家多次试验，发生铜盆双耳摩擦后，会出现水沸腾的情况，还会自己发出声音的情况，如果用力巧妙，铜盆还能涌出水柱。
为何铜盆会如此？其中有什么原理？
专家翻阅了大量的典籍，认为铜盆应该是古代的“洗“，由于它雕刻有鱼的图案，因此被专家称“鱼洗盆”，“洗”这种器皿，在我国已经有3000多年历史，先秦时期，洗的材质很多有陶、瓷、木、青铜等等，
唐代典籍记载，当时皇宫有一种摩擦双耳，盆中水花四溅铜洗，它的尺寸和现在的洗脸盆差不多，盆的底部扁平，左右有双耳；盆底雕刻有鲤鱼图案，鱼和鱼之间，刻有抛物线（专家认为出自河图）。
这种鱼洗盆神奇的地方在于，只要双手有节奏摩擦洗的铜耳，盆内的水就会撞击震动起来，并且还会发出低沉的声音，如果摩擦的时间久了，盆里会涌出四股高约有二尺的喷泉，这种铜洗既美观又实用，是当年后宫才能实用的器具，而且其制作方法一直是个谜。
这件鱼洗盆的出现，一度引起了各国专家的兴趣，国外的专家为了解开铜洗之谜，曾经进行了大量的研究，并且利用现代技术进行复制。
但国外专家计算出大量数据，并且利用现代科技按照数据复制了一件，但制作出来的成品，却功能不济，不能溅出水花，声音也很呆板，很显然是失败了，
中华工匠们在制作鱼洗盆到底采用了诀窍，为什么现代科学技术如此发达，却只能“望盆兴叹”呢？
对于鱼洗盆的原理，专家现在有两种观点！
一：物理学家曾用各种尖端的仪器研究，认为铜盆的现象与导热、传感、推动有关，初步研究认为是共振现象，因为反复摩擦鱼洗双耳，摩擦频率产生共振，振的能量传递使得水产生震动，同时共振又产生了共鸣。
二：与振动波有关，专家认为来回摩擦的频率，形成铜盆特殊的波动，这种波段与透过介质，形成了一个特殊的频率波段，而这个波段到达了盆壁有反射回来，形成了二维驻波。
这些波段的形成，与盆底和盆口的构造有关，如果将铜盆倒扣过来，其实可见其余铜钟非常相似。而双手在在摩擦鱼洗盆双耳时，通常是需要一前一后，这样动作，恰好与激发了波段，但有将波段相互抵消。
也有专家提出铜盆的制作方法应该是“集成传感导体铸造法”，认为它是多种振动原理集成的结果。
不过也有专家认为，鱼洗盆如此神奇，是否与其雕刻的河图图案和“易经效应”有关？后来该鱼洗盆被浙江杭州博物馆收藏，农妇因为得到了奖状和物质奖励，
时至今日，现在看到的鱼洗盆都是并不完美复制品，不过其原理却让我们看到了中华古人，在实践中掌握了共振与波动的知识。并且将这些知识利用到日常生活中，鱼洗盆反映了我国古代科学制器技术，已达到高超的水平，不得不感叹中华文化博大精深。
【鼻修复取出的假体还能用吗？】
有网友问：鼻修复取出的假体还能用吗，
鼻修复取出的假体是否能再利用并不是那么绝对的，假体可否再利用也与我们的假体材料息息相关，如果选择的是硅胶材料的假体通常是可以再利用的，但是一般前期用硅胶隆鼻的患者后期修复都会升级改用自体软骨了，因为硅胶隆鼻弊端多，容易显形，出现挛缩、移位、歪斜、透光、发红等情况，为避免这些情况再次发生一般也会改用其他隆鼻材料。
而膨体我们不建议再度使用，因为膨体材料表面是有微孔结构的，可以与人体组织细胞形成组织连接，如同自体组织一样，所以膨体一旦取出后便没有了再利用的价值了。
除了以上情况外，假体的完整形，和雕刻的形状也决定了假体是否能再次使用，如果假体出现感染外露等情况我们是不建议再度使用这些假体的。#鼻综合##罗勇聊隆鼻[超话]# https://t.cn/RuQ52aU
有网友问：鼻修复取出的假体还能用吗，
鼻修复取出的假体是否能再利用并不是那么绝对的，假体可否再利用也与我们的假体材料息息相关，如果选择的是硅胶材料的假体通常是可以再利用的，但是一般前期用硅胶隆鼻的患者后期修复都会升级改用自体软骨了，因为硅胶隆鼻弊端多，容易显形，出现挛缩、移位、歪斜、透光、发红等情况，为避免这些情况再次发生一般也会改用其他隆鼻材料。
而膨体我们不建议再度使用，因为膨体材料表面是有微孔结构的，可以与人体组织细胞形成组织连接，如同自体组织一样，所以膨体一旦取出后便没有了再利用的价值了。
除了以上情况外，假体的完整形，和雕刻的形状也决定了假体是否能再次使用，如果假体出现感染外露等情况我们是不建议再度使用这些假体的。#鼻综合##罗勇聊隆鼻[超话]# https://t.cn/RuQ52aU
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