辉瑞近期5.25亿美元收购了Reviral引发不少关注。这次收购主要是看中了Reviral处于二期临床的靶向呼吸道合胞病毒（RSV）F蛋白的膜融合抑制剂，和一期临床的N蛋白抑制剂。
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
收购之后，辉瑞在新冠疫苗和口服药上的双线成功有望被复制到RSV的研发当中。
RSV的疫苗和中和抗体药物的研发进展之前提过多次。例如可以看这个：https://t.cn/A66ERMBN
辉瑞旗下的RSV疫苗被称为“RSVpreF”。preF是“融合前构象F蛋白”的意思。我觉得他们用这个名字应该给Jason商标使用费，毕竟连他们的负责人都称Jason是“PreF之父”。这款疫苗在当下四大巨头RSV疫苗的竞争中处于领先地位。
关于靶向F蛋白的膜融合抑制剂这里也详细说一点。与我博后实验室有不少关联。
如之前所说，RSV在婴儿当中危害性很高，但治疗手段则匮乏。因而针对RSV的小分子药物竞争也很激烈。大约20年前的时候有几个靶向RSV F蛋白的小分子被报道，核心都是苯并咪唑基团，都能够达到纳摩尔级别的抑制活性。
强生当时筛选了一个小分子，称为JNJ-2408068。随后对该分子进行优化，开发出了TMC-353121，主要是在保留高活性的同时降低组织驻留。
2009年，强生第一个报道了关于这类小分子的结构生物学研究。
在当时， RSV蛋白的全长结构未知。于是他们解析了一个融合后三聚体六螺旋束结合其小分子TMC353121的结构。他们的结构显示小分子结合于融合后构象F蛋白，并破坏了其融合后构象导致不能完成膜融合。他们认为这是小分子能抑制F蛋白活性的一个主要原因。这都被认为是正确的模型。但是这个模型并不能解释一些问题，包括之后发现的，逃逸突变并不在晶体结构展示的结合面附近。事实上，这个结构是有问题的，是Artifact，并不能解释真正的机制，而认识到这一点要到六年以后，有赖于对RSV F蛋白的结构研究的长足进展。
2011年和2013年Jason分别解析了RSV F蛋白融合后和融合前的两种构象的结构，之后又用结构生物学的手段稳定了融合前构象F蛋白，随即开启了关于RSV疫苗和药物研究的新篇章。
于是在稳定PreF之后，Jason开始尝试解析这类小分子与PreF的复合物结构。这是Jason独立之后的第一个课题，实验室的最早的研究生Mike负责了这项工作，迅速否定了上面提出的结构机理。ITC显示这类小分子其实不结合PostF，而是以高亲和力结合PreF。结构显示，这类小分子其实结合于PreF的三聚体疏水核心处（如图1），作用机理是通过结合稳定了三聚体构象，从而抑制了向PostF的转变。原理非常清晰，而且与观察到的逃逸突变数据相吻合。文章同时验证了强生的三个小分子，以及BMS的BMS-433771，也显示不同公司筛选出的这一类分子其实作用机制都大同小异，大概殊途同归吧。
我是结构生物学出身的。通过以上例子再次提醒一下：眼见为实未必是对的，通过结构得出错误结论的例子屡见不鲜，不要过度迷信结构。
目前这一类分子也到了关键的二期、三期临床试验环节。
强生之前一直聚焦于TMC-353121，但最近好像更多倾向于JNJ-53718678，又称Rilematovir。该分子的开发过程似乎没有披露。目前根据公来信息，二期试验将于2023年结束，三期将结束于2025年。
Revival主要产品是RV521，又称Sisunatovir。大致进展同步，二期将于明年结束。辉瑞重金押注，大概也是要PK强生，要赌一把的节奏。
当然机制清晰，前期进展良好也不意味着一定成功。抗感染药物巨头Gilead曾经很有希望的同类小分子GS-5806 （Presatovir）在一期临床显示效果良好，却在二期临床中折戟沉沙。
查资料的时候了解到，这类小分子其实还有中国公司扮演重要角色。爱科百发（Ark Biosciences Inc.）有一款类似的小分子AK0529 （Ziresovir，爱司韦）。这款小分子最初来源于罗氏中国。根据评论区网友提醒，这款小分子药物本月初刚刚宣布在三期试验中达到主要终点，本实验设计是治疗RSV感染的住院婴幼儿（图2）。结果相当好，并且这应该是全球首个，也算是弯道超车吧，希望早日上市。
从第一个这类小分子被发现，到现在走上晚期临床，已是20年时间。这是真正的新药研发进程。与新冠一样，也是学术界与工业界互动的研发过程，根本上得益于学术界对于RSV侵染机制，尤其是F蛋白构象改变机制的持之以恒的研究。
#微博健康公开课#
开始吃激素药以后，情绪每三天崩溃一次。
今晚一个人在家写线代题，想到下周要改论文（老师提了个新的修改方向，我没懂），要准备一个40分钟的个人pre（完全没开始），要在周三之前写完线代作业（因为怕上课跟不上会慌），以及开了新药却依然不见好转的身体。突然间地，整个人就被情绪吞没了。虽然心里知道，“这些又不是什么会让天塌下来的事，把事情一件一件完成就好了啊”，但情绪就是不受控制，感觉就好像溺水了一样。
妈妈可能也是看着难过，说以后出国一个人要怎么办，为什么不考本校的研究生云云。在反复波动的情绪漩涡里，我似乎也要看不清未来的路了。
今晚一个人在家写线代题，想到下周要改论文（老师提了个新的修改方向，我没懂），要准备一个40分钟的个人pre（完全没开始），要在周三之前写完线代作业（因为怕上课跟不上会慌），以及开了新药却依然不见好转的身体。突然间地，整个人就被情绪吞没了。虽然心里知道，“这些又不是什么会让天塌下来的事，把事情一件一件完成就好了啊”，但情绪就是不受控制，感觉就好像溺水了一样。
妈妈可能也是看着难过，说以后出国一个人要怎么办，为什么不考本校的研究生云云。在反复波动的情绪漩涡里，我似乎也要看不清未来的路了。
#科研人才招聘# #上海身边事#
年薪36万起，同济大学医学院高崚教授课题组招聘博士后及科研人员
招聘岗位：博士后2名、科研人员1名、助理研究员1名
研究方向：生物材料、生物医学工程、干细胞治疗、心肌再生、心血管疾病机制等
应聘条件：点击链接查看https://t.cn/A66HF7rq
【课题组简介】
高崚，理学博士，同济大学医学院教授、博士生导师；同济大学附属东方医院特聘研究员、课题组长，大动物实验中心负责人；兼任南京医科大学、锦州医科大学研究生导师。主要致力于心肌缺血损伤及内源性保护机制；多能干细胞向心血管细胞分化及转分化机制；心肌细胞退分化及再生机制；及利用组织工程构建心肌补片和类器官，探索人多能干细胞衍生心血管细胞移植对缺血心肌和衰老心肌保护机制等方面的研究。其中大动物模型为本实验室的研究特色，具有国际一流的大动物研究条件。在国际心血管顶级期刊（Circulation、Circ Res、Sci Transl Med等）发表SCI论文30多篇，以项目骨干参与了国家重点研发计划、国家重大新药创制专项、中国科学院战略性先导科技专项等多项国家科学基金，并主持了国家自然科学基金和上海市自然科学及人才基金，研究经费充裕（过千万）。
年薪36万起，同济大学医学院高崚教授课题组招聘博士后及科研人员
招聘岗位：博士后2名、科研人员1名、助理研究员1名
研究方向：生物材料、生物医学工程、干细胞治疗、心肌再生、心血管疾病机制等
应聘条件：点击链接查看https://t.cn/A66HF7rq
【课题组简介】
高崚，理学博士，同济大学医学院教授、博士生导师；同济大学附属东方医院特聘研究员、课题组长，大动物实验中心负责人；兼任南京医科大学、锦州医科大学研究生导师。主要致力于心肌缺血损伤及内源性保护机制；多能干细胞向心血管细胞分化及转分化机制；心肌细胞退分化及再生机制；及利用组织工程构建心肌补片和类器官，探索人多能干细胞衍生心血管细胞移植对缺血心肌和衰老心肌保护机制等方面的研究。其中大动物模型为本实验室的研究特色，具有国际一流的大动物研究条件。在国际心血管顶级期刊（Circulation、Circ Res、Sci Transl Med等）发表SCI论文30多篇，以项目骨干参与了国家重点研发计划、国家重大新药创制专项、中国科学院战略性先导科技专项等多项国家科学基金，并主持了国家自然科学基金和上海市自然科学及人才基金，研究经费充裕（过千万）。
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