#豪车超跑# 【能抗衡保时捷911的玛莎拉蒂,3秒破百,9秒破200km/h】

最近几年,跑车的升级乏善可陈,无非是增加一个新配色,或者在车身用料方面下功夫,让车身变得更轻,以此提升新车的性能。很少有车在外观或者性能方面给到消费者惊喜,但今天这款新跑车可说的点就比较多,它就是在英国亮相的玛莎拉蒂MC20 Cielo。

这是一款敞篷跑车,新车还增加了一款特殊的灰色配备,消费者选择更多了,除此之外,新车针对车顶进行了升级,采用了可折叠的玻璃硬顶结构,这次的升级着实抓人眼球,玻璃硬顶很少在敞篷车上出现,主要技术达不到,不仅如此,新车还支持在运行过程中打开或者关闭车顶,但要求速度在50公里每小时以内,每次操作仅需要12秒的时间,具体来看下。

外观方面,前脸的设计没啥变化,和硬顶版车型一样,格栅的面积很大,中间是玛莎拉蒂的车标,灯组为纵向布局,内部是LED灯源,引擎盖上设计了通风口。此外,新车的前唇依旧边框等位置采用了碳纤维材料,整个车头显得更轻便一些。此外,新车还增加了一种新配色,它就是隐秘灰,硬顶版的五种颜色做了保留。

侧面来看,车身线条较为优美,设计上却没有大的变化,蝴蝶门加上玻璃车顶,车子显得更为炫酷,轮毂重新做了设计,内部采用类似于X造型,轮圈为碳纤维材质,内部卡钳为碳陶制品,相比普通零配件显得更轻。玻璃车顶还有一个新功能,隐私方面做得比较好,保温降噪方面也很出色,玻璃车顶设计也成为了新车的主要卖点。尾部设计没变化,依旧是偏中置尾排,黑色包围显得战斗感十足,车身总重量为1540公斤。

内饰部分,新车内饰兼顾了科技感和机械感,中控上面提供了10.25英寸仪表盘,还有10.25英寸悬浮式中控屏,科技感很强;方向盘为三辐式多功能设计,上面有碳纤维材质包裹,集成的功能也很好用,其他部分以实体按钮为主,换挡区域也是旋钮设计,方便驾驶员操作。配置方面,车内有wifi热点,有雷达,盲点监控等功能,车子上手较为容易。

动力方面,新车依旧配备了3.0T双涡轮V6发动机,功率为630马力,扭矩为730牛·米,匹配的是8速双离合变速箱,新车是后驱系统,官方给出的零百提速时间为3秒,硬顶版本是2.9秒,破两百公里每小时的速度,仅需要9.2秒,100到0的制动距离为33米,整体的性能表现让人满意。

总的来说,新车的外观设计和性能基本上变化不大,但碳纤维材料的加入,让整个车身变得更为轻便,一定程度上提升了性能,玻璃车顶是新车的一大卖点,而且新车有一种全色灰色配色可选,喜欢个性化的消费者可以关注下。#车评精选##玛莎拉蒂mc20#

KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%!
点击查看原文:https://t.cn/A6oOAiU9

RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因,也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一,发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS,NRAS和HRAS,其中KRAS突变最为常见,大约占85%。在所有KRAS突变中,KRAS p.G12C单核苷酸变异(密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代)是NSCLC中最常见的变异,肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。

不过长期以来,KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先,因为KRAS蛋白表面太过平滑,没有适合小分子结合的口袋;再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS,所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子;而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此,科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。

可喜的是,近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂(如AMG510、MRTX849)临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。

6月6日,顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。

研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验:在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分,Adagrasib表现出临床活性,并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果(II期),评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘,疾病控制率高达96%。

纳入标准:1. 年龄≥18岁;2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC;3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗;4. ECOG评分0-1分;5. 有可测量病变(RECIST1.1版)。

排除标准:1. 活动性CNS转移(如果CNS转移经过充分治疗且稳定的,则符合纳入标准);2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗;3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。

试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解(BICR评估);次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。

探索性生物标志物分析,对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物(PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态)】,已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。

研究结果
实验人群
截至2021年10月15日,共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗(中位随访期,12.9个月);中位年龄64岁,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状态评分(PS)0分和1分分别占比15.5%和83.6%;中位经治线数为二线,接受三线及以上患者达22%;全部患者接受过含铂化疗,98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗;基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估,4 名患者在基线时有可测量的疾病,但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。

临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中,48例(42.9%)达到经确认的客观缓解,疾病控制率(DCR)达79.5%,6例(5.4%)疾病进展。17例(15.2%)总体疗效无法进行临床评估:14例在计划的首次评估之前已退出研究(5例主动要求,3例因健康状况恶化,3例因不良事件而,2例死亡,1例因其他原因);其余3例患者的基线后扫描时间过早,无法进行评估。

在达到患者的48例中,中位反应时间1.4个月,中位缓解持续时间为8.5个月(95%置信区间[CI],6.2-13.8),中位无进展生存期为6.5个月(95% CI,4.7-8.4)。更新数据截至2022年1月15日(中位随访期,15.6个月),中位总生存期为12.6个月(95% CI,9.2-19.2),估计 1 年总生存率为 50.8%(95% CI,40.9-60.0)。

颅内缓解
脑转移:使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估,确定了42例基线时有CNS转移的患者,中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中(有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗,59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗),独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%,颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中(42例),中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究,且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者,因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】

探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中,确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明,在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解(35.7%~55.9%),但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低(14.3%)。在评估PD-L1表达情况的86例患者中,各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似(41.7%~46.8%)。

安全性
最常见的事件是腹泻(82[70.7%])、恶心(81[69.8%])、疲劳(69[59.5%])、呕吐(66[56.9%])、贫血(42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者(44.8%)出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件;最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高(各占 4.3%)和 AST 水平升高(3.4%)。治疗相关的不良事件导致60例患者(51.7%)的剂量减少和71例患者(61.2%)的剂量中断;8例患者(6.9%)因治疗相关不良事件而停用。

小结
与sotorasib相似,Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂;目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括:sotorasib的药物半衰期为5小时,而Adagrasib为23小时;Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间;以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示,Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%,PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组(包括CNS转移患者)和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析,目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前,一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中(KRYSTAL12,NCT04685135);另外,一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中(KRYSTAL7,NCT04613596)。

两负雷霆,快船四大命门已清晰可见,
若不改变,争冠想都别想?
顶着最大夺冠热门头衔的快船队开赛至今,战绩2胜3负只排在西部第12,其中两次输给可能要摆烂的雷霆队,五场比赛下来,快船只赢了目前西部最差且同样四连败的湖人和国王,面对国王只两分险胜。可以说快船队目前的表现是全联盟最差的五支球队之一。场均得到102.6分仅比湖人高0.3分,位列整个联盟倒数第二。场均高达18次失误联盟倒数第一,助攻失误比1.1联盟倒数第一,场均20次助攻联盟倒数第四,场均命中9.2记三分联盟第24,场均32.4%的三分命中率联盟第25。各种令人惊讶的数据在这里不用一一列出,我直接说我认为快船的四大命门!
一、 『群龙无首,莱昂纳德伤害球队』五场已经过去,主将莱昂纳德仅出战湖人和太阳的两场比赛,场均出战21分钟得到12.5分。要知道现在赛季刚开始全队士气正盛,作为球队核心在没有伤病的情况下打一场歇三场,球队的凝聚力从何而来?球队整个基本的阵容和风格如何固定? 如果有伤咱把伤彻底养好了再打,如果要打就痛痛快快打。这样一打三休,太伤害球队整体的士气和场上阵容的调配,让整支队看起来毫无章法。
二、 『得分点太多,太分散』没有得分爆发力,可能你放眼望去快船拥有很深的板凳阵容,这并没有问题,但问题是他们的得分太过于分散,乔治场均20.3分,沃尔15.3分,小卡12.5分,莫里斯15分,祖巴茨9.6分,鲍威尔、雷吉、肯纳德三人场均同是9.8分。也就是说快船队几乎有8人得分上双,而且替补席上巴图姆和科温顿以及曼恩,场均全都可以分别贡献将近6分。但全队最高的乔治场均仅得20.3分。在NBA里,一支球队最好的攻击手如果场均仅得到20.3分,这是很难赢球的。出现这种问题的原因就是在于场上没有真正的进攻核心,没有战术体系做支撑,打到哪就算哪。你看着他们每个人都在分享球,每个人都能得分,但完全没有得分爆发力,零敲碎打,你一下我一下,所以即便这样,他们也是目前联盟场均得分倒数第二的球队,这样怎么能拥有竞争力?
三、 『关于沃尔和乔治的使用』尽管沃尔的状态比预期的要好,在仅有的场均21.5分钟里就贡献出了15.3分4.3次助攻。但快船仍然没有找到使用沃尔的最好方式,我们知道沃尔是生涯场均19分左右的控卫,但那是在场均35分钟左右打出的数据。现在沃尔场均仅21.5分钟便拿下15.3分也就意味着快船让沃尔更多的扮演了一个攻击手的责任,尽管沃尔做的不错。但这样就违背了球队引进沃尔的初心,我们知道沃尔加盟快船是来做一个组织核心的角色,而不是当一个攻击手,但现在他没有那么多的球权,要想向全世界证明自己的价值,他只能逼着自己得分。尽管他在仅有的时间做的很棒,但球队并不会因为这样的表现而赢球,因为根本没有利用沃尔最大的价值。乔治太过于低调,公开表示只是球队的二当家,不争老大,但现在的情况你不能再去指望莱昂纳德,快船急需要乔治站出来接过大旗,尽管乔治这几场状态起伏较大,但莱昂纳德打一休三的节奏,除了乔治谁还能扛起的起球队的进攻?
四、 『祖巴茨防不出去』在快船目前陷入困境的情况下,这个弱点被无限放大,快船虽然囤积了大量的锋线,理应是无限换防,天衣无缝,但伤的伤,老的老,小卡不打,乔治状态不好,巴图姆老迈,鲍威尔、莫里斯和雷吉,这全都是攻强守弱的球员,外线是受过大伤的沃尔,防守端明显有点力不从心的感觉,所以快船现在的防守漏洞百出,对方一打挡拆,祖巴茨缩在里面如果不出去,外线球员的防守压力太大,极容易给对手造成出手空间。但祖巴茨是内线支柱,场均13篮板2.8次盖帽,快船离不开他。 祖巴茨这一点暴露出的问题可以在莱昂纳德和乔治都持续稳定得分或者锋线群的防守强度重新上一个档次的时候到弥补或者某种层度的抵消。 但如果不想办法应对这一弱点的话,大概率会让快船在往后乃至季后赛里付出沉重的代价。
以上四点如果不能有效解决的话,快船争冠想都别想。


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