【局部晚期食管癌的治疗策略】
也高达13.4/10万。近年来随着肿瘤分期方法的完善、手术水平的提高、新辅助及辅助治疗的应用等，食管癌患者的预后得到了一定的改善。
一、新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy）
单独化疗在新辅助治疗中的作用已经被广泛探索。其中美国的RTOG8911研究和英国医学研究委员会的MRCOEO2研究是其中最大的两个随机对照研究。
RTOG8911是一项多中心的随机对照研究，共入组了440名Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，其中51%为鳞癌，44%为腺癌。新辅助化疗组先接受3个周期顺铂/5-FU方案化疗，2～4周后手术，对于化疗有效的患者术后2～6周再进行2个周期的化疗。结果显示新辅助化疗组和单纯手术组相比OS（中位OS分别为14.9个月和16.1个月；HR1.07；95%CI0.87～1.32；P＝0.53）和PFS（HR＝1.05；95%CI0.86～1.28；P＝0.50）差异均不具有显著性，但围手术期患病率和死亡率并无增高。该研究最近更新显示新辅助化疗组的R0切除率为63%，单纯手术组为59%，但其差异并不显著（P＝0.5137）；只有R0切除能显著改善OS（P＜0.0001），接受R1、R2手术或未手术的患者中位OS差异无显著性；虽然新辅助化疗组可以显著降低R1切除率（4%vs.15%），本次更新仍显示新辅助化疗未改善OS。
由英国进行的OEO2研究稍晚于RTOG8911研究，却得到了与之相反的结果。该研究共入组802名可切除的食管癌患者，其中31%为鳞癌，66%为腺癌，3%为未分化癌。新辅助化疗组先接受2周期顺铂/5-FU方案化疗。结果显示新辅助化疗可显著改善OS（中位OS分别为16.8个月和13.3个月；HR＝0.79；95%CI0.67-0.93；P＝0.004）和PFS（HR＝0.75；95%CI0.63～0.89；P＝0.0014），围手术期患病率和死亡率也无增高。该研究最近更新显示新辅助化疗可显著提高R0切除率（85.7%vs.73.6%；P＜0.001），且仍显示新辅助化疗可显著改善OS（HR＝0.84；95%CI0.72～0.98；P＝0.03）。
以上两个研究得出不一致的结果可能与研究的设计差异有关。其中RTOG8911研究新辅助化疗组术前68%的患者接受了3个周期的化疗，而OEO2研究新辅助化疗组术前只接受2个周期的化疗，RTOG8911研究距手术的中位时间较长（93天vs.63天）；RTOG8911研究的手术患者比例较低，只有80%的患者接受了手术治疗，OEO2研究中则有92%的患者接受了手术，曾有分析认为新辅助化疗延误了手术时机导致病情进展，从而降低了化疗组的生存率。其它差异还包括：RTOG8911研究中包含更多的Ⅰ、Ⅱ期患者，部分患者术后继续进行了至少1个周期的化疗，OEO2研究中有10%的患者接受过术前放疗，中国的患者被排除入组等，这些差异对其结果的影响尚不明确。
而英国Cunningham等的临床研究中（74%鳞癌，26%腺癌），新辅助化疗组患者接受了3个周期的化疗（表柔比星/顺铂/5-FU），且有42%的患者完成了术后化疗，结果显示新辅助化疗显著改善患者OS（HR＝0.75；95%CI0.60～0.93；P＝0.009）和PFS（HR＝0.66；95%CI0.53～0.81；P＜0.001）。法国Ychou等的研究中（25%鳞癌，75%腺癌），新辅助化疗组同样接受了2～3个周期的化疗（顺铂/5-FU），术后继续应用3～4个周期，共6个周期的化疗，结果显示新辅助化疗显著改善患者OS（HR0.69；95%CI0.50～0.95；P＝0.02）和PFS（HR＝0.65；95%CI0.48～0.89；P＝0.003）。以上两个研究虽然患者的组织学构成、新辅助化疗的方案不同，但其结果是一致的均提示术前第三个周期的化疗导致的手术延期可能并未产生不良影响，有关美国RTOG8911研究第3周期新辅助化疗延误手术时机的猜测也许是错误的。
除了以上4个研究，还有一些小样本或单中心的研究也对比了新辅助化疗＋手术与单纯手术的疗效及安全性。
香港Law等的前瞻性随机临床研究入组了147名食管鳞癌患者，新辅助化疗方案为2个周期的顺铂/5-FU。结果显示新辅助化疗组与单纯手术组相比未见明显生存获益，也未增加手术相关死亡率（8.3%vs.8.7%），但对化疗反应好的患者OS明显优于无反应的患者。
荷兰Boonstra等的研究入组了169名食管鳞癌患者，新辅助化疗方案为2个周期的依托泊苷/顺铂。结果显示新辅助化疗组的中位OS为16个月，单纯手术组的中位OS为12个月，两组的5年生存率分别为26%和17%。ITT人群分析显示新辅助化疗显著提高患者OS（P＝0.03），PFS也优于单纯手术组（P＝0.02）。
意大利Ancona等的研究入组了94名患者（33%鳞癌，67%腺癌），新辅助化疗方案为3个周期的顺铂/5-FU。结果显示两组OS差异不具有显著性，手术相关死亡率相同（4.2%），只有达到病理性完全缓解（pCR）的患者能从新辅助化疗中获益延长OS（P＝0.01）。
日本Ando等的JCOG9907研究结果发表于2012年，尚未纳入最近的meta分析中。该研究入组了380名亚裔Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌患者，化疗方案同样为2个周期的顺铂/5-FU，术后淋巴结阳性的患者继续接受该方案化疗。结果显示新辅助化疗显著提高患者OS（P＝0.01）和5年生存率（55%vs.43%，P＝0.04），手术相关死亡率稍高于单纯手术组。
Sjoquist等2011年的meta分析包含9个新辅助化疗＋手术对比单纯手术治疗食管癌的随机对照研究，结果表明新辅助化疗可显著改善患者OS（HR＝0.87，95%CI0.79～0.96；P＝0.005），亚组分析结果显示新辅助化疗可显著降低食管腺癌患者的死亡风险（HR0.83；95%CI0.71～0.95；P＝0.01），但未能显著降低食管鳞癌患者的死亡风险（HR＝0.92；95%CI0.81～1.04；P＝0.18）。
小结：
目前最常用的新辅助化疗药物为顺铂和5-FU，虽然紫杉类药物，特别是紫杉醇已被批准用于联合放疗治疗食管癌，其不联合放疗应用于新辅助化疗还没有明确的临床证据。
对于食管腺癌（包括食管胃结合部腺癌）患者，新辅助化疗有明确的证据。但对于食管鳞癌患者，西方研究数据并未提供有力的证据，因pCR率、R0切除率和患者OS密切相关，且随着外科手术水平的提高，总体的R0切除率也会随之提高，meta分析中各研究手术质量的不均一性使其结果受到争议。结合最近Ando等的研究数据，新辅助化疗对亚裔鳞癌患者的疗效仍值得继续探索。
二、新辅助化放疗（neoadjuvantchemoradiotherapy）
新辅助化放疗已普遍用于可切除的局部食管癌患者，但关于它的研究仍在进行。现有4个结果阳性的临床研究，其中CROSS研究和CALGB9781研究入组患者包含两种不同的组织学类型（均为鳞癌25%，腺癌75%），中国Lv等的研究只包含鳞癌，爱尔兰Walsh等的研究只包括腺癌。较早的CALGB9781研究和爱尔兰Walsh等的研究由于对照组的5年生存率低于20%其结果现具有较大争议。
CROSS研究是目前最大，也是最近的研究新辅助化放疗＋手术对比单纯手术治疗食管癌的多中心Ⅲ期随机临床研究，共入组364名患者，其中鳞癌25%，腺癌75%。新辅助化放疗组接受了5个周期的紫杉醇/卡铂方案化疗，并在最后一周期同时接受了41.4Gy的放疗。结果显示新辅助化放疗组的OS（HR＝0.657；95%CI0.495～0.871；P＝0.003）和R0切除率（92%vs.69%，P＜0.001）较单独手术组显著提高，中位OS分别为49.4个月和24.0个月，5年生存率分别为47%和34%。29%的患者达到了pCR，其中鳞癌患者的pCR率显著高于腺癌患者（P＝0.008），但组织学类型并不是影响预后的独立因素。两组的术后并发症和院内死亡率相似。
与CROSS研究相反，另一个Ⅲ期随机对照研究FFCD9901结果显示新辅助化放疗并未提高Ⅰ、Ⅱ期患者的OS且增加其术后死亡率。该结果发表于2010年的ASCO会议。
中国Lv等的研究入组了160名食管鳞癌患者，且有一个术后化放疗组，化放疗方案为2个周期紫杉醇/顺铂，并在化疗的第2个周期给予40Gy的放疗。结果显示新辅助化放疗组的5年生存率为43.5%，辅助化放疗组为42.3%，单纯手术组为33.8%，差异具有显著性（P＝0.0402）。而辅助化放疗组与新辅助化放疗组OS与PFS相似（P＝0.4978）。
3个研究序贯化放疗的研究均未显示新辅助化放疗可改善OS。其中最大、最近的为Bosset等的研究，共入组282名食管鳞癌患者，化疗方案为2个周期的顺铂。结果未见OS差异，两组的中位OS均为18.6个月，新辅助化放疗组有较长的PFS（P＝0.003）和局部复发时间（P＝0.01），但其术后死亡率也显著增加（P＝0.017）。
澳大利亚Burmeister等的单周期化疗加同步放疗作为新辅助治疗的Ⅲ期临床研究入组了256名患者（38%鳞癌，62%腺癌），给予1个周期的顺铂/5-FU化疗和35Gy同步放疗。结果显示该新辅助化放疗未能显著改善OS（HR＝0.89；95%CI0.67～1.19）及PFS（HR＝0.82；95%CI0.61～1.10），但鳞癌患者比非鳞癌患者具有较长的PFS（HR＝0.47[0.25～0.86]vs1.02[0.72～1.44]）。
Sjoquist等的meta分析也收集了13个新辅助化放疗＋手术与单纯手术治疗食管癌的数据。结果表明新辅助化放疗可显著改善患者OS（HR＝0.78；95%CI0.70～0.88；P＜0.0001），鳞癌与腺癌患者的生存获益相似。另有2个meta分析的结果表明新辅助化放疗可降低3年死亡率和局部复发率，且可以降低肿瘤分期。
小结：
新辅助化放疗可提高pCR率和R0切除率，改善OS，但在使用单周期化疗、序贯化放疗或病变较早期时患者从新辅助化放疗获益很少或不能获益。
多数临床研究仍应用顺铂/5-FU同步化放疗，但已有证据支持紫杉醇和其它铂类的应用。现有证据支持新辅助化放疗至少进行2个周期的化疗，但化疗的最佳周期数和放疗的最佳剂量尚待研究。
三、新辅助化疗和新辅助化放疗
有2个较小的临床研究头对头比较了新辅助化疗和新辅助化放疗。两个研究入组的都是腺癌患者，且进行研究的时间基本相同。
德国Burmeister等的Ⅱ期临床研究入组了75名患者，两组患者术前均接受2个周期顺铂/5-FU方案化疗，新辅助化放疗组患者接受同步放疗。结果显示新辅助化放疗组的中位PFS（26mvs.14m；P＝0.37）和OS（32mvs.29m；P＝0.83）均稍优于新辅助化疗组，但差异不具有显著性。
澳大利亚Stahl等的III期临床研究入组了119名患者，新辅助化疗组患者术前接受2.5个周期顺铂/5-FU/亚叶酸钙方案化疗，新辅助化放疗组患者接受3个周期同样化疗并行同步放疗。结果显示两组患者R0切除率无差别（69.5%vs.71.5%），新辅助化放疗组患者pCR率（15.6%vs.2.0%）、淋巴结阴性率（64.4%vs.37.7%）和3年生存率（47.4%vs.27.7%；P＝0.07）均较高，术后死亡率并无显著升高（10.2%vs.3.8%；P＝0.26）。
Sjoquist等的meta分析也收集了这些研究的数据，得出了新辅助化放疗与新辅助化疗相比无显著差异的结论。
小结：
头对头比较新辅助化放疗与新辅助化疗的临床研究较少，目前的证据表明二者并无显著性差异，需结合患者的具体情况选择应用。
四、辅助化疗和化放疗
对于食管下段腺癌患者和食管胃结合部腺癌患者，已有研究证实围手术期化疗或辅助化疗可改善患者OS和PFS。其中英国的MAGIC研究、法国的FNCLCC/FFCD研究等确定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗之一的地位。
对于食管鳞癌患者，辅助化疗的研究结论尚存争议。日本Ando等的JCOG9204研究入组了242名食管鳞癌患者，分为手术＋辅助化疗组和单纯手术组。辅助化疗方案为2个周期的顺铂/5-FU。手术＋化疗组和单纯手术组的5年总生存率分别为61%和52%（P＝0.13），差异不具有显著性。而在淋巴结阳性患者中，5年无进展生存率分别是52%和38%（P＝0.041），表明辅助化疗显著减少淋巴结转移亚组的复发风险，这可能和化疗能够控制淋巴结和其微转移灶有关。
还有一些小型的临床研究得出了与JCOG9204研究相似的结果，但由于入组人数太少且研究设计不够严谨而未被广泛接受，尚待进一步大型临床研究证实。
只有单个研究报道辅助化放疗可使食管鳞癌患者获益：中国的Lv研究结果显示新辅助化放疗组的5年生存率为43.5%，辅助化放疗组为42.3%，单纯手术组为33.8%，差异具有显著性（P＝0.0402）。而辅助化放疗组与新辅助化放疗组OS与PFS相似（P＝0.4978）。
小结：
对于食管腺癌，辅助化疗已被证实可显著改善患者OS和PFS。而对于食管鳞癌，现有研究结果显示辅助化疗或化放疗有助于延迟肿瘤复发和转移，延长PFS，但能否改善OS尚待进一步大型临床研究证实。
五、其它
已有的随机对照研究及meta分析证实新辅助/辅助放疗不能改善患者OS。两个随机对照研究结果显示新辅助化放疗＋手术对比单独化放疗并不提高患者的OS，但同样因研究入组人数较少且研究设计不够严谨而未被广泛接受，尚需进一步大型临床研究证实。
也高达13.4/10万。近年来随着肿瘤分期方法的完善、手术水平的提高、新辅助及辅助治疗的应用等，食管癌患者的预后得到了一定的改善。
一、新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy）
单独化疗在新辅助治疗中的作用已经被广泛探索。其中美国的RTOG8911研究和英国医学研究委员会的MRCOEO2研究是其中最大的两个随机对照研究。
RTOG8911是一项多中心的随机对照研究，共入组了440名Ⅰ～Ⅲ期食管癌患者，其中51%为鳞癌，44%为腺癌。新辅助化疗组先接受3个周期顺铂/5-FU方案化疗，2～4周后手术，对于化疗有效的患者术后2～6周再进行2个周期的化疗。结果显示新辅助化疗组和单纯手术组相比OS（中位OS分别为14.9个月和16.1个月；HR1.07；95%CI0.87～1.32；P＝0.53）和PFS（HR＝1.05；95%CI0.86～1.28；P＝0.50）差异均不具有显著性，但围手术期患病率和死亡率并无增高。该研究最近更新显示新辅助化疗组的R0切除率为63%，单纯手术组为59%，但其差异并不显著（P＝0.5137）；只有R0切除能显著改善OS（P＜0.0001），接受R1、R2手术或未手术的患者中位OS差异无显著性；虽然新辅助化疗组可以显著降低R1切除率（4%vs.15%），本次更新仍显示新辅助化疗未改善OS。
由英国进行的OEO2研究稍晚于RTOG8911研究，却得到了与之相反的结果。该研究共入组802名可切除的食管癌患者，其中31%为鳞癌，66%为腺癌，3%为未分化癌。新辅助化疗组先接受2周期顺铂/5-FU方案化疗。结果显示新辅助化疗可显著改善OS（中位OS分别为16.8个月和13.3个月；HR＝0.79；95%CI0.67-0.93；P＝0.004）和PFS（HR＝0.75；95%CI0.63～0.89；P＝0.0014），围手术期患病率和死亡率也无增高。该研究最近更新显示新辅助化疗可显著提高R0切除率（85.7%vs.73.6%；P＜0.001），且仍显示新辅助化疗可显著改善OS（HR＝0.84；95%CI0.72～0.98；P＝0.03）。
以上两个研究得出不一致的结果可能与研究的设计差异有关。其中RTOG8911研究新辅助化疗组术前68%的患者接受了3个周期的化疗，而OEO2研究新辅助化疗组术前只接受2个周期的化疗，RTOG8911研究距手术的中位时间较长（93天vs.63天）；RTOG8911研究的手术患者比例较低，只有80%的患者接受了手术治疗，OEO2研究中则有92%的患者接受了手术，曾有分析认为新辅助化疗延误了手术时机导致病情进展，从而降低了化疗组的生存率。其它差异还包括：RTOG8911研究中包含更多的Ⅰ、Ⅱ期患者，部分患者术后继续进行了至少1个周期的化疗，OEO2研究中有10%的患者接受过术前放疗，中国的患者被排除入组等，这些差异对其结果的影响尚不明确。
而英国Cunningham等的临床研究中（74%鳞癌，26%腺癌），新辅助化疗组患者接受了3个周期的化疗（表柔比星/顺铂/5-FU），且有42%的患者完成了术后化疗，结果显示新辅助化疗显著改善患者OS（HR＝0.75；95%CI0.60～0.93；P＝0.009）和PFS（HR＝0.66；95%CI0.53～0.81；P＜0.001）。法国Ychou等的研究中（25%鳞癌，75%腺癌），新辅助化疗组同样接受了2～3个周期的化疗（顺铂/5-FU），术后继续应用3～4个周期，共6个周期的化疗，结果显示新辅助化疗显著改善患者OS（HR0.69；95%CI0.50～0.95；P＝0.02）和PFS（HR＝0.65；95%CI0.48～0.89；P＝0.003）。以上两个研究虽然患者的组织学构成、新辅助化疗的方案不同，但其结果是一致的均提示术前第三个周期的化疗导致的手术延期可能并未产生不良影响，有关美国RTOG8911研究第3周期新辅助化疗延误手术时机的猜测也许是错误的。
除了以上4个研究，还有一些小样本或单中心的研究也对比了新辅助化疗＋手术与单纯手术的疗效及安全性。
香港Law等的前瞻性随机临床研究入组了147名食管鳞癌患者，新辅助化疗方案为2个周期的顺铂/5-FU。结果显示新辅助化疗组与单纯手术组相比未见明显生存获益，也未增加手术相关死亡率（8.3%vs.8.7%），但对化疗反应好的患者OS明显优于无反应的患者。
荷兰Boonstra等的研究入组了169名食管鳞癌患者，新辅助化疗方案为2个周期的依托泊苷/顺铂。结果显示新辅助化疗组的中位OS为16个月，单纯手术组的中位OS为12个月，两组的5年生存率分别为26%和17%。ITT人群分析显示新辅助化疗显著提高患者OS（P＝0.03），PFS也优于单纯手术组（P＝0.02）。
意大利Ancona等的研究入组了94名患者（33%鳞癌，67%腺癌），新辅助化疗方案为3个周期的顺铂/5-FU。结果显示两组OS差异不具有显著性，手术相关死亡率相同（4.2%），只有达到病理性完全缓解（pCR）的患者能从新辅助化疗中获益延长OS（P＝0.01）。
日本Ando等的JCOG9907研究结果发表于2012年，尚未纳入最近的meta分析中。该研究入组了380名亚裔Ⅱ、Ⅲ期食管鳞癌患者，化疗方案同样为2个周期的顺铂/5-FU，术后淋巴结阳性的患者继续接受该方案化疗。结果显示新辅助化疗显著提高患者OS（P＝0.01）和5年生存率（55%vs.43%，P＝0.04），手术相关死亡率稍高于单纯手术组。
Sjoquist等2011年的meta分析包含9个新辅助化疗＋手术对比单纯手术治疗食管癌的随机对照研究，结果表明新辅助化疗可显著改善患者OS（HR＝0.87，95%CI0.79～0.96；P＝0.005），亚组分析结果显示新辅助化疗可显著降低食管腺癌患者的死亡风险（HR0.83；95%CI0.71～0.95；P＝0.01），但未能显著降低食管鳞癌患者的死亡风险（HR＝0.92；95%CI0.81～1.04；P＝0.18）。
小结：
目前最常用的新辅助化疗药物为顺铂和5-FU，虽然紫杉类药物，特别是紫杉醇已被批准用于联合放疗治疗食管癌，其不联合放疗应用于新辅助化疗还没有明确的临床证据。
对于食管腺癌（包括食管胃结合部腺癌）患者，新辅助化疗有明确的证据。但对于食管鳞癌患者，西方研究数据并未提供有力的证据，因pCR率、R0切除率和患者OS密切相关，且随着外科手术水平的提高，总体的R0切除率也会随之提高，meta分析中各研究手术质量的不均一性使其结果受到争议。结合最近Ando等的研究数据，新辅助化疗对亚裔鳞癌患者的疗效仍值得继续探索。
二、新辅助化放疗（neoadjuvantchemoradiotherapy）
新辅助化放疗已普遍用于可切除的局部食管癌患者，但关于它的研究仍在进行。现有4个结果阳性的临床研究，其中CROSS研究和CALGB9781研究入组患者包含两种不同的组织学类型（均为鳞癌25%，腺癌75%），中国Lv等的研究只包含鳞癌，爱尔兰Walsh等的研究只包括腺癌。较早的CALGB9781研究和爱尔兰Walsh等的研究由于对照组的5年生存率低于20%其结果现具有较大争议。
CROSS研究是目前最大，也是最近的研究新辅助化放疗＋手术对比单纯手术治疗食管癌的多中心Ⅲ期随机临床研究，共入组364名患者，其中鳞癌25%，腺癌75%。新辅助化放疗组接受了5个周期的紫杉醇/卡铂方案化疗，并在最后一周期同时接受了41.4Gy的放疗。结果显示新辅助化放疗组的OS（HR＝0.657；95%CI0.495～0.871；P＝0.003）和R0切除率（92%vs.69%，P＜0.001）较单独手术组显著提高，中位OS分别为49.4个月和24.0个月，5年生存率分别为47%和34%。29%的患者达到了pCR，其中鳞癌患者的pCR率显著高于腺癌患者（P＝0.008），但组织学类型并不是影响预后的独立因素。两组的术后并发症和院内死亡率相似。
与CROSS研究相反，另一个Ⅲ期随机对照研究FFCD9901结果显示新辅助化放疗并未提高Ⅰ、Ⅱ期患者的OS且增加其术后死亡率。该结果发表于2010年的ASCO会议。
中国Lv等的研究入组了160名食管鳞癌患者，且有一个术后化放疗组，化放疗方案为2个周期紫杉醇/顺铂，并在化疗的第2个周期给予40Gy的放疗。结果显示新辅助化放疗组的5年生存率为43.5%，辅助化放疗组为42.3%，单纯手术组为33.8%，差异具有显著性（P＝0.0402）。而辅助化放疗组与新辅助化放疗组OS与PFS相似（P＝0.4978）。
3个研究序贯化放疗的研究均未显示新辅助化放疗可改善OS。其中最大、最近的为Bosset等的研究，共入组282名食管鳞癌患者，化疗方案为2个周期的顺铂。结果未见OS差异，两组的中位OS均为18.6个月，新辅助化放疗组有较长的PFS（P＝0.003）和局部复发时间（P＝0.01），但其术后死亡率也显著增加（P＝0.017）。
澳大利亚Burmeister等的单周期化疗加同步放疗作为新辅助治疗的Ⅲ期临床研究入组了256名患者（38%鳞癌，62%腺癌），给予1个周期的顺铂/5-FU化疗和35Gy同步放疗。结果显示该新辅助化放疗未能显著改善OS（HR＝0.89；95%CI0.67～1.19）及PFS（HR＝0.82；95%CI0.61～1.10），但鳞癌患者比非鳞癌患者具有较长的PFS（HR＝0.47[0.25～0.86]vs1.02[0.72～1.44]）。
Sjoquist等的meta分析也收集了13个新辅助化放疗＋手术与单纯手术治疗食管癌的数据。结果表明新辅助化放疗可显著改善患者OS（HR＝0.78；95%CI0.70～0.88；P＜0.0001），鳞癌与腺癌患者的生存获益相似。另有2个meta分析的结果表明新辅助化放疗可降低3年死亡率和局部复发率，且可以降低肿瘤分期。
小结：
新辅助化放疗可提高pCR率和R0切除率，改善OS，但在使用单周期化疗、序贯化放疗或病变较早期时患者从新辅助化放疗获益很少或不能获益。
多数临床研究仍应用顺铂/5-FU同步化放疗，但已有证据支持紫杉醇和其它铂类的应用。现有证据支持新辅助化放疗至少进行2个周期的化疗，但化疗的最佳周期数和放疗的最佳剂量尚待研究。
三、新辅助化疗和新辅助化放疗
有2个较小的临床研究头对头比较了新辅助化疗和新辅助化放疗。两个研究入组的都是腺癌患者，且进行研究的时间基本相同。
德国Burmeister等的Ⅱ期临床研究入组了75名患者，两组患者术前均接受2个周期顺铂/5-FU方案化疗，新辅助化放疗组患者接受同步放疗。结果显示新辅助化放疗组的中位PFS（26mvs.14m；P＝0.37）和OS（32mvs.29m；P＝0.83）均稍优于新辅助化疗组，但差异不具有显著性。
澳大利亚Stahl等的III期临床研究入组了119名患者，新辅助化疗组患者术前接受2.5个周期顺铂/5-FU/亚叶酸钙方案化疗，新辅助化放疗组患者接受3个周期同样化疗并行同步放疗。结果显示两组患者R0切除率无差别（69.5%vs.71.5%），新辅助化放疗组患者pCR率（15.6%vs.2.0%）、淋巴结阴性率（64.4%vs.37.7%）和3年生存率（47.4%vs.27.7%；P＝0.07）均较高，术后死亡率并无显著升高（10.2%vs.3.8%；P＝0.26）。
Sjoquist等的meta分析也收集了这些研究的数据，得出了新辅助化放疗与新辅助化疗相比无显著差异的结论。
小结：
头对头比较新辅助化放疗与新辅助化疗的临床研究较少，目前的证据表明二者并无显著性差异，需结合患者的具体情况选择应用。
四、辅助化疗和化放疗
对于食管下段腺癌患者和食管胃结合部腺癌患者，已有研究证实围手术期化疗或辅助化疗可改善患者OS和PFS。其中英国的MAGIC研究、法国的FNCLCC/FFCD研究等确定了围手术期化疗作为腺癌标准治疗之一的地位。
对于食管鳞癌患者，辅助化疗的研究结论尚存争议。日本Ando等的JCOG9204研究入组了242名食管鳞癌患者，分为手术＋辅助化疗组和单纯手术组。辅助化疗方案为2个周期的顺铂/5-FU。手术＋化疗组和单纯手术组的5年总生存率分别为61%和52%（P＝0.13），差异不具有显著性。而在淋巴结阳性患者中，5年无进展生存率分别是52%和38%（P＝0.041），表明辅助化疗显著减少淋巴结转移亚组的复发风险，这可能和化疗能够控制淋巴结和其微转移灶有关。
还有一些小型的临床研究得出了与JCOG9204研究相似的结果，但由于入组人数太少且研究设计不够严谨而未被广泛接受，尚待进一步大型临床研究证实。
只有单个研究报道辅助化放疗可使食管鳞癌患者获益：中国的Lv研究结果显示新辅助化放疗组的5年生存率为43.5%，辅助化放疗组为42.3%，单纯手术组为33.8%，差异具有显著性（P＝0.0402）。而辅助化放疗组与新辅助化放疗组OS与PFS相似（P＝0.4978）。
小结：
对于食管腺癌，辅助化疗已被证实可显著改善患者OS和PFS。而对于食管鳞癌，现有研究结果显示辅助化疗或化放疗有助于延迟肿瘤复发和转移，延长PFS，但能否改善OS尚待进一步大型临床研究证实。
五、其它
已有的随机对照研究及meta分析证实新辅助/辅助放疗不能改善患者OS。两个随机对照研究结果显示新辅助化放疗＋手术对比单独化放疗并不提高患者的OS，但同样因研究入组人数较少且研究设计不够严谨而未被广泛接受，尚需进一步大型临床研究证实。
KRAS G12C突变NSCLC新药Adagrasib的ORR达42.9%！
点击查看原文：https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
点击查看原文：https://t.cn/A6oOAiU9
RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。在所有KRAS突变中，KRAS p.G12C单核苷酸变异（密码子12处的甘氨酸被半胱氨酸取代）是NSCLC中最常见的变异，肺腺癌的这一突变携带率约为13% 。
不过长期以来，KRAS突变抑制剂却一直没有研发成功。首先，因为KRAS蛋白表面太过平滑，没有适合小分子结合的口袋；再加上细胞内GTP/GDP浓度较高并以高亲和力结合KRAS，所以无法像TKI那样设计与GTP/GDP竞争的小分子；而设计针对下游信号分子的抑制剂也不能完全阻断KRAS突变的信号。因此，科研人员在开发KRAS突变抑制剂的道路上频频碰壁。
可喜的是，近些年报道的KRAS G12C不可逆抑制剂（如AMG510、MRTX849）临床研究初步结果让整个医学界看到了抑制KRAS突变的曙光。
6月6日，顶级医学期刊NEJM杂志上公布了Adagrasib的完整II期试验结果。
研究方法
入排标准
KRYSTAL-1试验：在1~2期研究KRYSTAL-1的1~1b期部分，Adagrasib表现出临床活性，并且不良事件特征可接受。2022年ASCO会议公布了KRYSTAL-1试验队列A结果（II期），评估了Adagrasib用于局部晚期或转移性KRAS p.G12C突变NSCLC患者的疗效和安全性。KRAS新药MRTX849初露峥嵘，疾病控制率高达96%。
纳入标准：1. 年龄≥18岁；2. KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性NSCLC；3. 既往至少接受过一种含铂化疗和/或免疫治疗；4. ECOG评分0-1分；5. 有可测量病变（RECIST1.1版）。
排除标准：1. 活动性CNS转移（如果CNS转移经过充分治疗且稳定的，则符合纳入标准）；2. 在Adagrasib治疗开始前2周内接受过全身治疗或放射治疗；3. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗。
试验设计和终点
患者口服Adagrasib、600mg、每日两次。Adagrasib用药持续至发生疾病进展、出现无法接受的副作用、或者患者撤回知情同意。主要终点是客观缓解（BICR评估）；次要终点包括疾病控制、缓解持续时间、无进展生存期、总生存期及安全性。
探索性生物标志物分析，对肿瘤组织样本、血液样本或两者进行分子水平分析【候选生物标志物（PD-L1及STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A突变状态）】，已确定它们与肿瘤应答情况之间的关系。
研究结果
实验人群
截至2021年10月15日，共计116例KRAS G12C突变的NSCLC患者接受了治疗（中位随访期，12.9个月）；中位年龄64岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（PS）0分和1分分别占比15.5%和83.6%；中位经治线数为二线，接受三线及以上患者达22%；全部患者接受过含铂化疗，98.3%(114例)的患者之前接受过免疫治疗和含铂化疗；基线存在脑转移的患者达20.7%。根据研究者的评估，4 名患者在基线时有可测量的疾病，但根据盲态独立评审委员会的评估则没有。
临床疗效
在112例基线时有可测量病变的患者中，48例（42.9%）达到经确认的客观缓解，疾病控制率（DCR）达79.5%，6例（5.4%）疾病进展。17例（15.2%）总体疗效无法进行临床评估：14例在计划的首次评估之前已退出研究（5例主动要求，3例因健康状况恶化，3例因不良事件而，2例死亡，1例因其他原因）；其余3例患者的基线后扫描时间过早，无法进行评估。
在达到患者的48例中，中位反应时间1.4个月，中位缓解持续时间为8.5个月（95%置信区间[CI]，6.2-13.8），中位无进展生存期为6.5个月（95% CI，4.7-8.4）。更新数据截至2022年1月15日（中位随访期，15.6个月），中位总生存期为12.6个月（95% CI，9.2-19.2），估计 1 年总生存率为 50.8%（95% CI，40.9-60.0）。
颅内缓解
脑转移：使用改良的神经肿瘤学脑转移反应评估 (RANO-BM) 标准对颅内反应进行事后评估，确定了42例基线时有CNS转移的患者，中位随访时间为15.4个月。在可以进行放射影像学评估的33例患者中（有27例在Adagrasib治疗前接受了放射治疗，59%在研究开始前3个月内、37%在研究开始前至少6个月接受放疗），独立委员会评估的颅内客观缓解率为 33.3%，颅内缓解的中位持续时间为11.2个月。在整个队列中（42例），中位颅内病灶无进展生存期可达5.4个月。【这次公布的研究结果中关于颅内病灶的分析不属于前瞻性研究，且此队列排除了未经治疗具有活动性中枢转移灶的患者，因此其对于中枢病灶的治疗效果仍有待进一步证实】
探索性分析
在伴随STK11、KEAP1、TP53和CDKN2A改变的患者中，确认的客观缓解率分别为40.5%、28.6%、51.4%和58.3%。对发生STK11、KEAP1或两者改变的患者所做的进一步分析表明，在根据基因组确定的各人群中均观察到缓解（35.7%～55.9%），但在发生KEAP1突变的STK11野生型人群中较低（14.3%）。在评估PD-L1表达情况的86例患者中，各PD-L1表达亚组的确认客观缓解率相似（41.7%～46.8%）。
安全性
最常见的事件是腹泻（82[70.7%]）、恶心（81[69.8%]）、疲劳（69[59.5%]）、呕吐（66[56.9%]）、贫血（42[36.2%])、呼吸困难 (41[35.3%])、血肌酐水平升高 (40[34.5%]) 和食欲下降 (37[31.9%])。共有52例患者（44.8%）出现 3 级或更高级别的治疗相关不良事件；最常见的是疲劳、恶心、ALT 水平升高（各占 4.3%）和 AST 水平升高（3.4%）。治疗相关的不良事件导致60例患者（51.7%）的剂量减少和71例患者（61.2%）的剂量中断；8例患者（6.9%）因治疗相关不良事件而停用。
小结
与sotorasib相似，Adagrasib是KRASG12C的选择性共价抑制剂；目前已报道的上述两种分子的药理学差异包括：sotorasib的药物半衰期为5小时，而Adagrasib为23小时；Adagrasib能够以剂量依赖性方式延长暴露时间；以及Adagrasib可能可以穿透CNS。
本研究显示，Adagrasib治疗KRAS G12C的ORR为9%，PFS为6.5个月、OS为12.6个月。并且对大多数亚组（包括CNS转移患者）和大多数分子相关特征显示出临床疗效证据。不过对于CNS转移患者的疗效属于回顾性分析，目前针对未经治疗的活动性CNS转移患者的前瞻性Ib期队列研究正在进行中。
目前，一项比较Adagrasib与多西他赛的3期试验正在进行中（KRYSTAL12，NCT04685135）；另外，一项评估Adagrasib±帕博利珠单抗治疗晚期KRASG12C突变NSCLC患者的一线治疗也在进行中（KRYSTAL7，NCT04613596）。
JCO最新研究头颈部癌节拍化疗联合低剂量免疫治疗明显更好。真正老百姓能用得起的方案。
该项研究显示较小剂量免疫结合节拍化疗明显提高OS，这对于晚期没钱的病人无意是好消息。
目的 批准用于治疗晚期头颈部鳞状细胞癌的方案由于成本原因，在低收入和中等收入国家只有 1%-3% 的患者可以使用。在我们之前的研究中，节拍化疗提高了这种情况下的生存率。回顾性数据表明，低剂量的纳武利尤单抗可能有效。因此，我们旨在评估在三重节拍化疗 (TMC) 中添加低剂量纳武单抗是否可以提高总生存期 (OS)。方法 这是一项随机 III 期优势研究。患有复发性或新诊断的晚期头颈部鳞状细胞癌的成年患者正在接受姑息治疗，东部肿瘤协作组的表现状态为 0-1。患者被随机分配 1：1 至 TMC 包括口服甲氨蝶呤 9 mg/m2 每周一次、塞来昔布 200 mg 每天两次和厄洛替尼 150 mg 每天一次，或 TMC 与静脉内纳武单抗 (TMC-I) 20 mg 固定剂量每 3 周一次。主要终点是 1 年 OS。结果 151 名患者被随机分配，TMC 组 75 名，TMC-I 组 76 名。添加低剂量纳武利尤单抗可将 1 年 OS 从 16.3%（95% CI，8.0 至 27.4）提高至 43.4%（95% CI，30.8 至 55.3；风险比，0.545；95% CI， 0.362 至 0.820；P = .0036）。TMC 和 TMC-I 组的中位 OS 分别为 6.7 个月（95% CI，5.8 至 8.1）和 10.1 个月（95% CI，7.4 至 12.6）（P = .0052）。TMC 和 TMC-I 组的 3 级及以上不良事件发生率分别为 50% 和 46.1% ( P = .744)。结论 据我们所知，#肿瘤科赵医生##赵志飞#
该项研究显示较小剂量免疫结合节拍化疗明显提高OS，这对于晚期没钱的病人无意是好消息。
目的 批准用于治疗晚期头颈部鳞状细胞癌的方案由于成本原因，在低收入和中等收入国家只有 1%-3% 的患者可以使用。在我们之前的研究中，节拍化疗提高了这种情况下的生存率。回顾性数据表明，低剂量的纳武利尤单抗可能有效。因此，我们旨在评估在三重节拍化疗 (TMC) 中添加低剂量纳武单抗是否可以提高总生存期 (OS)。方法 这是一项随机 III 期优势研究。患有复发性或新诊断的晚期头颈部鳞状细胞癌的成年患者正在接受姑息治疗，东部肿瘤协作组的表现状态为 0-1。患者被随机分配 1：1 至 TMC 包括口服甲氨蝶呤 9 mg/m2 每周一次、塞来昔布 200 mg 每天两次和厄洛替尼 150 mg 每天一次，或 TMC 与静脉内纳武单抗 (TMC-I) 20 mg 固定剂量每 3 周一次。主要终点是 1 年 OS。结果 151 名患者被随机分配，TMC 组 75 名，TMC-I 组 76 名。添加低剂量纳武利尤单抗可将 1 年 OS 从 16.3%（95% CI，8.0 至 27.4）提高至 43.4%（95% CI，30.8 至 55.3；风险比，0.545；95% CI， 0.362 至 0.820；P = .0036）。TMC 和 TMC-I 组的中位 OS 分别为 6.7 个月（95% CI，5.8 至 8.1）和 10.1 个月（95% CI，7.4 至 12.6）（P = .0052）。TMC 和 TMC-I 组的 3 级及以上不良事件发生率分别为 50% 和 46.1% ( P = .744)。结论 据我们所知，#肿瘤科赵医生##赵志飞#
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