#小p和小5⃣️的奇遇记#
晚上和小5⃣️一起去食堂吃饭,隔壁桌坐着四个老师(后来才知道他们是湖师大95届的师叔?!)他们问我和小5⃣️是不是外国语学院的,因为他们读大学的时候觉得外院女孩好漂亮(应该是在间接夸我俩più亮吧?):D
怎么说,有个老师太热情了,连饭都顾不上吃一直在跟我们聊天,从他的大学时光聊到他儿子的大学时光,最后还把他们买的饮料送给我和小5⃣️了,未免也太热情了吧?!
第一次在湖师大碰到高我二十届的师叔诶,有种时光错乱的感觉,好神奇好神奇( ´▽`)
晚上和小5⃣️一起去食堂吃饭,隔壁桌坐着四个老师(后来才知道他们是湖师大95届的师叔?!)他们问我和小5⃣️是不是外国语学院的,因为他们读大学的时候觉得外院女孩好漂亮(应该是在间接夸我俩più亮吧?):D
怎么说,有个老师太热情了,连饭都顾不上吃一直在跟我们聊天,从他的大学时光聊到他儿子的大学时光,最后还把他们买的饮料送给我和小5⃣️了,未免也太热情了吧?!
第一次在湖师大碰到高我二十届的师叔诶,有种时光错乱的感觉,好神奇好神奇( ´▽`)
牛!EGFR突变肺癌疗效还可以更高!?且看国际报道的各类联合大法
太瑞基因
文章转载自公众号 找药宝典 , 作者 翳安医学部
EGFR 是肺癌最常见突变,靶向研究也很火热。目前,单个TKI(靶向药)的疗效已经非常不错,比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月,生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段,其实联合用药的目的除了提高一线疗效,还能让药物覆盖面更广,针对肿瘤的异质性及多基因突变,提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高?常用的联合有哪些?小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗:
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗,生存期达52.2个月,但不良反应同样翻倍
2011年,一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC,探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示,吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR(客观有效率),为84% vs 67.4%。另外,联合组的中位PFS(无进展生存期)达到了20.9个月之长,明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面,联合组的中位OS(总生存期)更是达到52.2之长,而单药只有38.8个月(HR=0.695,P=0.013)。
随后,在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗(卡铂+培美曲赛)的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者,随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示,吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%,吉非替尼组的ORR为62.5%,差异显著(P=0.01)。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍!为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月,联合治疗组未达到,两组差异显著(P<0.01)。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中,都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加,将疗效获益进一步提升。不过要注意的是,在叠加使用化疗的同时,不良反应(AE)也在成倍增加,比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高,而吉非单药组只有25%,因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗,比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究,不过一线的数据暂无,目前公布的是后线保底治疗的数据,结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗,还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中,其中86%有脑转,98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药(24例)。使用双药化疗的患者(n=28)中位TOT(治疗持续时间)比用单药化疗更长,为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月,使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好,有8例进行了化疗剂量调整,2例奥希替尼减量,1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力,即使是既往已经接受过奥希替尼的患者,用联合方案也能带来一定获益。另外,奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好,目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗,EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案,下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药:
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗,可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼(特罗凯)的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者,分别使用厄洛替尼(150mg/日)联合贝伐(15mg/kg,q3w)或厄洛替尼单药治疗。结果显示,联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月,但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异(47.0vs47.4个月)。另外,联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似,研究发现联合组依然可以明显提升PFS(16.9vs13.3个月)。OS数据未成熟。同样,联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%),尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究,数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现,这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 !这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者,厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现,联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81,P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是,联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月,在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月,尽管两者无统计学差异 (P = 0.33),联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压,显著高于单药组 20% 的比例,作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论(无论是PFS、OS还是ORR)。
除与贝伐单抗的联合治疗外,今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗,可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者,接受雷莫卢单抗(10mg/kg,q2w)+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示,两组ORR相近(76% vs 75%),DCR也雷同。不过,雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR(18m vs 11.1m),HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2(第二次的PFS)都未达到,HR为0.69,联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%),尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示,一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS,但未给患者带来 OS 的获益,且安全性明显更差,因此在使用时需要格外注意。另外,JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI,奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗,颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者,接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示,ORR为80%,无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟,1年OS率为91%。重点在于,双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到,只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据,我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说,抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时,还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”,与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度,起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS,遗憾的是未能展现OS延长,或许与它诱发的耐药机制有关?目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素,临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实,EGFR通路非常复杂,与MET、PI3K等通路都有关系,耐药后常出现多个通路的激活,目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药:
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合,临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广,除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外,还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗(EGFR单抗)作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC,其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼(40mg/天)+西妥昔单抗(500mg/㎡,每2周)的治疗。结果显示:所有患者的ORR为29%,18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%(P =0.341)。
另外,奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)的研究初步数据也公布在今年ASCO大会,为EGFR耐药又增添一方案。结果如下,其中在3代EGFR-TKI进展后患者中,用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%,PFS为6.4个月。
另外,还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗,不过结果不尽人意,联合组无论是PFS(12.9vs12.1个月)或OS(中位数未达到)都无明显提升。
综上,EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案,可作为后线保底方案,不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后,大约有5%-10%的患者出现MET扩增,而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列:队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者;队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者,两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼(国产MET抑制剂)治疗。
队列一共分析了46例患者,ORR为52%,DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者,44%患者既往经过二线治疗,27%接受过3线,27%接受过≥3线。ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期,阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼(已在国内上市)治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中,有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%,DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%,DCR为100%;T790M阴性患者ORR为20%,DCR为80%。中位PFS(无进展生存期)为4.9个月,中位OS(总生存期)为9.6个月。
2例用过奥希替尼,1例入组治疗后进展,另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制,可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后(尤其是奥希替尼耐药)的患者,有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变,治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合,对于局部转移(比如骨、脑)的患者,还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗:
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移(≤3/5个转移灶)的肺腺癌,相比单用TKI,EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS(14 vs 8.1个月)和OS(36.3 vs 21个月)。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据,其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗,另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗(主要是放疗)。
另外一项META研究显示,对于脑转移的患者,使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者,相比EGFR-TKI单药治疗,TKI+脑放疗展现了更有优势的OS(如下图,HR=0.64,P<0.001)和颅内PFS(HR=0.62,P<0.001)。
因此,身体基础条件较好,肿瘤负荷低(肿瘤体积较小,转移瘤数量少),全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多,小编按照治疗线数进行划分来汇总成表,以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛,涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上,一线治疗目前仍以TKI单药为多,联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过,对于TKI耐药后的患者,临床上可灵活给予联合方案,从多层面去克服耐药。
太瑞基因
文章转载自公众号 找药宝典 , 作者 翳安医学部
EGFR 是肺癌最常见突变,靶向研究也很火热。目前,单个TKI(靶向药)的疗效已经非常不错,比如3代TKI奥希替尼的一线治疗无进展时间可以达到18.9个月,生存获益也很明显。近年来联合治疗是个用来提高疗效常用的手段,其实联合用药的目的除了提高一线疗效,还能让药物覆盖面更广,针对肿瘤的异质性及多基因突变,提供延缓和克服耐药、处理局部转移等功能。到底EGFR-TKI现今的联合方案能否将疗效再度提高?常用的联合有哪些?小编呕心汇总。
一
EGFR-TKI联合化疗:
或可全面提升疗效
1.吉非替尼+化疗vs吉非替尼一线治疗,生存期达52.2个月,但不良反应同样翻倍
2011年,一项名为NEJ009的3期研究将吉非替尼+卡铂+培美曲赛vs吉非替尼一线治疗EGFR突变的晚期非鳞NSCLC,探讨了化疗联合靶向治疗是否可以起到增效作用。共入组341例患者。结果显示,吉非替尼+化疗较TKI单药成功提高了ORR(客观有效率),为84% vs 67.4%。另外,联合组的中位PFS(无进展生存期)达到了20.9个月之长,明显优于吉非替尼单药的11.2个月。生存期方面,联合组的中位OS(总生存期)更是达到52.2之长,而单药只有38.8个月(HR=0.695,P=0.013)。
随后,在今年ASCO大会上报道了另一项吉非替尼联合化疗(卡铂+培美曲赛)的研究结果。该3期研究纳入了350例初治的EGFR突变患者,随机接受吉非替尼联合化疗或吉非替尼单药治疗。结果显示,吉非替尼联合化疗组的ORR为75.3%,吉非替尼组的ORR为62.5%,差异显著(P=0.01)。吉非替尼联合化疗组的中位PFS比吉非单药延长了整整一倍!为16m vs 8m。吉非单药的中位OS为17个月,联合治疗组未达到,两组差异显著(P<0.01)。这项研究结果也在近日发表在了JCO杂志上。
在1代TKI与化疗联合的两项研究中,都可以见到ORR、PFS和OS三大指标的明显增加,将疗效获益进一步提升。不过要注意的是,在叠加使用化疗的同时,不良反应(AE)也在成倍增加,比如第二个研究中吉非+化疗组的3级及以上AE发生率达到了51%之高,而吉非单药组只有25%,因此靶向+化疗的用法对于体能不好的人还是得慎用。
除了1代TKI联合化疗,比1代疗效更好的3代TKI奥希替尼也进行了联合化疗的研究,不过一线的数据暂无,目前公布的是后线保底治疗的数据,结果也很给力。
2.奥希替尼+化疗后线治疗,还能挽救奥希替尼耐药后的患者
今年ASCO大会公布了奥希替尼联合化疗同步治疗后现耐药的EGFR突变NSCLC的回顾性研究。总人群44例患者中,其中86%有脑转,98%患者既往已经用过奥希替尼。
患者使用的化疗方案大多为卡铂+培美双药(24例)。使用双药化疗的患者(n=28)中位TOT(治疗持续时间)比用单药化疗更长,为6.1 vs 3.0个月。总人群的中位OS为48.4个月,使用奥希替尼开始计算的中位OS为20.4个月。总体安全性良好,有8例进行了化疗剂量调整,2例奥希替尼减量,1例停用奥希替尼。
奥希替尼+化疗展现了满意的后线挽救耐药能力,即使是既往已经接受过奥希替尼的患者,用联合方案也能带来一定获益。另外,奥希替尼+化疗对于脑转的控制也比较好,目前已经在计划开展奥希替尼+化疗治疗EGFR阳性脑转患者的PROTECT研究。
除了联合化疗,EGFR-TKI联合抗血管生成药也是较流行的一种方案,下文介绍。
二
EGFR-TKI联合抗血管药:
可延长无进展生存时间
1.厄洛替尼联合贝伐单抗一线治疗,可延长PFS但无OS获益
JO25567 研究率先探索了贝伐单抗联合厄洛替尼(特罗凯)的有效性。这项 II 期临床研究共纳入150 例EGFR突变NSCLC患者,分别使用厄洛替尼(150mg/日)联合贝伐(15mg/kg,q3w)或厄洛替尼单药治疗。结果显示,联合治疗组可将单药治疗组 9.7 个月的 PFS 提高至 16.0 个月,但 PFS 的获益并未体现在OS。联合组和单药组的 OS 无差异(47.0vs47.4个月)。另外,联合治疗组3级及以上高血压 (61% vs. 12%) 和蛋白尿 (8% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
紧接着更大样本探索的III 期 NEJ026 研究近期在柳叶刀杂志公布结果。该研究设计与 JO25567 研究基本相似,研究发现联合组依然可以明显提升PFS(16.9vs13.3个月)。OS数据未成熟。同样,联合治疗将3级及以上AE发生率提高了近一倍 (88% vs. 46%),尤其严重高血压 (22.3% vs. 0%) 及蛋白尿 (7.1% vs. 0%) 的发生比例明显增加。
除了以上两项研究,数日前在JAMA杂志上发表的一项研究发现,这一联合治疗策略居然连 PFS 也未能改善 !这项研究纳入全美 17 个医学中心的 88 例晚期EGFR突变NSCLC患者,厄洛替尼及贝伐单抗的治疗剂量与之前研究相似。结果发现,联合治疗组无论是 ORR(81% vs 83%; P = 0.81) 还是 PFS(17.9 vs. 13.5 个月, HR = 0.81,P = 0.39) 均与厄洛替尼单药治疗组无差异。更令人吃惊的是,联合治疗组的 OS 仅有 32.4 个月,在数值上显著劣于单药治疗组的 50.6 个月,尽管两者无统计学差异 (P = 0.33),联合治疗组有 40% 的患者出现3级及以上高血压,显著高于单药组 20% 的比例,作者得出厄洛替尼联合贝伐单抗增毒但不增效的结论(无论是PFS、OS还是ORR)。
除与贝伐单抗的联合治疗外,今年 ASCO 年会探索了另外一款血管靶向药物——雷莫芦单抗联合厄洛替尼的研究结果。
2.厄洛替尼联合雷莫芦单抗一线治疗,可延长PFS
RELAY研究纳入了449例EGFR突变晚期NSCLC患者,接受雷莫卢单抗(10mg/kg,q2w)+厄洛替尼或安慰剂+厄洛替尼治疗。结果显示,两组ORR相近(76% vs 75%),DCR也雷同。不过,雷莫卢单抗+厄洛替尼成功延长了中位DOR(18m vs 11.1m),HR为0.619。两组的中位PFS为19.4m vs 12.4m。中位PFS2(第二次的PFS)都未达到,HR为0.69,联合组疗效更好。中位OS未达到。但联合治疗组3级及以上AE发生率显著高于单药组 (72% vs. 54%),尤其严重高血压的不良反应同样是在联合组更高 (24% vs. 5%)。
目前的数据显示,一代 EGFR-TKI 联合血管靶向虽然能延长PFS,但未给患者带来 OS 的获益,且安全性明显更差,因此在使用时需要格外注意。另外,JAMA上发表的厄洛+贝伐也提醒大家对这种联合策略的使用应谨慎。
除了1代TKI,奥希替尼联合贝伐单抗的数据也公布在ASCO会议上。
3.奥希替尼联合贝伐单抗一线治疗,颅内疗效显著
这项1/2期研究共纳入了49例EGFR突变未经治疗的晚期NSCLC患者,接受奥希替尼+贝伐单抗治疗。结果显示,ORR为80%,无患者被评为疾病进展PD。中位PFS为18.4个月。中位OS未成熟,1年OS率为91%。重点在于,双药联合对脑转移的疗效非常显著。颅内中位PFS未达到,只有2例出现颅内进展。目前研究只分析了早期数据,我们期待一下3代TKI与贝伐单抗强势联合的日后结果。
从理论上来说,抗血管生成药在抑制肿瘤血管生成、“饿死”肿瘤的同时,还能将肿瘤杂乱的新生血管系统进行修复和“条理化”,与TKI联用可以增加TKI广泛到达肿瘤组织内部的浓度,起到增效作用。在临床研究中确实也证实了可以延长PFS,遗憾的是未能展现OS延长,或许与它诱发的耐药机制有关?目前不得而知。当然AE的增加也是个待考量的因素,临床使用前还是要从价格、体能、疗效、既往用药情况等多方位去考虑。
其实,EGFR通路非常复杂,与MET、PI3K等通路都有关系,耐药后常出现多个通路的激活,目前也有多个针对性的靶向联合方案在研中。
三
EGFR-TKI联合其他靶向药:
主要用于解决耐药
EGFR-TKI还能与其他靶向药联合,临床上多用于耐药后治疗。目前联合方案涉及的靶点非常广,除了与EGFR-TKI耐药后常见的MET异常靶向药结合外,还有与EGFR单抗、JAK1/2、mTOR等靶向药结合使用。
1.EGFR-TKI联合EGFR单抗
首先提的是NCCN指南上推荐阿法替尼联合西妥昔单抗(EGFR单抗)作为EGFR靶向耐药后治疗。推荐基于的研究共纳入126位EGFR突变使用一代TKI耐药的晚期NSCLC,其中79%的患者在靶药的治疗外还接受过化疗。所有的患者接受阿法替尼(40mg/天)+西妥昔单抗(500mg/㎡,每2周)的治疗。结果显示:所有患者的ORR为29%,18%的患者肿瘤缩小50%。T790M阴性和阳性的患者有效率分别为32% vs. 25%(P =0.341)。
另外,奥希替尼联合耐昔妥珠单抗(EGFR单抗)的研究初步数据也公布在今年ASCO大会,为EGFR耐药又增添一方案。结果如下,其中在3代EGFR-TKI进展后患者中,用双药联合的有效率为13%。出现T790M及C797S共突变的有效率为50%,PFS为6.4个月。
另外,还有研究尝试将阿法替尼联合西妥昔单抗用于EGFR突变的一线治疗,不过结果不尽人意,联合组无论是PFS(12.9vs12.1个月)或OS(中位数未达到)都无明显提升。
综上,EGFR-TKI与EGFR单抗的联合使用为靶向耐药患者提供一种新方案,可作为后线保底方案,不过不推荐一线使用。
2.EGFR-TKI联合MET抑制剂
MET扩增为EGFR突变NSCLC患者靶向治疗耐药的一大原因。一/二代TKI耐药后,大约有5%-10%的患者出现MET扩增,而三代TKI耐药后出现MET扩增的比例为25%。一项1b期试验分为两个队列:队列一纳入1/2代EGFR-TKI治疗进展后T790M阴性MET扩增阳性的晚期NSCLC患者;队列二纳入三代EGFR-TKI进展后MET扩增阳性NSCLC患者,两个队列都使用奥希替尼+沃利替尼(国产MET抑制剂)治疗。
队列一共分析了46例患者,ORR为52%,DCR达到87%。DOR为7.1个月。队列二共分析48例患者,44%患者既往经过二线治疗,27%接受过3线,27%接受过≥3线。ORR为25%,DCR为69%,DOR为9.7个月。
3.EGFR-TKI联合JAK1/2抑制剂
近期,阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼(已在国内上市)治疗EGFR靶向耐药后的1期研究公布结果。在EGFR-TKI耐药的30例患者中,有66.7%为T790M阳性。ORR为23.3%,DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%,DCR为100%;T790M阴性患者ORR为20%,DCR为80%。中位PFS(无进展生存期)为4.9个月,中位OS(总生存期)为9.6个月。
2例用过奥希替尼,1例入组治疗后进展,另一例肿瘤缩小了8%。
4.1代EGFR-TKI联合3代EGFRTKI治疗C797S反式突变
C797S反式突变为奥希替尼耐药后的一个机制,可用1代+3代治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案,一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后(厄洛替尼、化疗),T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S反式结构,用1代+3代治疗,同时联合贝伐单抗,维持了8个月。
5.其他联合
①对于EGFR-TKI耐药后(尤其是奥希替尼耐药)的患者,有可能出现BRAF、ALK、ROS1、RET等可靶向治疗的突变,治疗策略为奥希替尼联合相应的靶向药。
②EGFRTKI+依维莫司(mTOR抑制剂)达到83.3%DCR。
③吉非替尼联合AXL抑制剂S49076,14例患者有4例达到6个月无进展存活。
④厄洛替尼联合Bemcentinib,DCR33%。
⑤奥希替尼联合极光激酶抑制剂,AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
EGFR-TKI除了与药物联合,对于局部转移(比如骨、脑)的患者,还可以与放疗相结合。
四
EGFR-TKI联合放疗:
治局部脑转、骨转可增效
最近一项韩宝惠教授的回顾性研究结果显示对于EGFR突变且骨寡转移(≤3/5个转移灶)的肺腺癌,相比单用TKI,EGFR靶向治疗+局部巩固治疗可显著延长患者的PFS(14 vs 8.1个月)和OS(36.3 vs 21个月)。研究回顾分析了127例EGFR突变骨寡转移肺腺癌患者数据,其中65例患者接受单独EGFR靶向治疗,另外62例患者接受EGFR靶向治疗+局部巩固治疗(主要是放疗)。
另外一项META研究显示,对于脑转移的患者,使用放疗+TKI的疗效明显优于单药化疗。研究一共分析了1553例脑转移EGFR突变患者,相比EGFR-TKI单药治疗,TKI+脑放疗展现了更有优势的OS(如下图,HR=0.64,P<0.001)和颅内PFS(HR=0.62,P<0.001)。
因此,身体基础条件较好,肿瘤负荷低(肿瘤体积较小,转移瘤数量少),全身性抗癌治疗有效的寡转移患者还是建议积极进行局部治疗。
联合方案疗效汇总表
EGFR-TKI的联合方案众多,小编按照治疗线数进行划分来汇总成表,以供大家参考。
EGFR-TKI的联合方案非常广泛,涉及放疗、抗血管药和其他靶向药。临床上,一线治疗目前仍以TKI单药为多,联合方案一线使用收到经济、体能和患者接受度等多因素限制。不过,对于TKI耐药后的患者,临床上可灵活给予联合方案,从多层面去克服耐药。
39歲林峯事業、愛情兩得意,除了幕前歌、影、視三棲發展,又跟拍拖一年的內地模特兒張馨月甜蜜蜜,之前結伴回鄉祭祖後,屢傳兩人談婚論嫁好事近,林峯接受訪問時漏口風道:「有些傳聞連我都未聽過,不知道怎樣跑出來。不過這是人生必經階段啦!」是否婚後才分享喜悅?他說:「多謝大家關心,這些等屋企人操心就夠,私人事不會再攞出來分享,點解呢?最後解釋一次,因為我發覺只要分享少少點滴,本來覺得無傷大雅,但最後轉移了視線,焦點不在作品上,我覺得不太好,始終是團隊出來宣傳。」
林峯希望大家的目光投放在他的工作上,參演電影《P風暴》,是他入行20年來首次演大反派,讓他可以達成多年來的夢想:「好得意,以前講未演過警察,之後一年都是演警察;前年我話想演另類、反派角色,結果去年連接4部電影,有3部都是演不正常的角色,而這部戲就是我第一次演反派,多謝古天樂搵我,畀我圓夢。」他表示接劇本時,想過好多演繹方式,擔心太浮誇令觀眾難以接受,但對手古天樂和林家棟氣場甚勁,自己還是要少少浮誇,配合硬碰硬情節,「一開始我好緊張,每句對白、每個動作都要合理化,令人相信個角色,所以要靠現場跟其他演員和導演溝通,如何控制力度。」
在《P風暴》中,林峯笑言他的戲分佔一半是打戲,「去年拍幾部戲都打得劇烈,所以一直要操練體能,我發現無論男女演員都要身手好,始終觀眾都鍾意官能刺激。戲入面我擺明撩交打,在監獄裏打鬥好特別,原來著住拖鞋打爛仔交好容易仆倒,赤手空拳肉搏戰、攬住碌地更難就,無得度招,要靠信任」。
談到相距10多年再跟古天樂合作,林峯稱在古仔身上學會很多拍電影的節奏和需求,「稍後會跟他拍《尋秦記》電影版,今次就當熱身」。他回憶跟鄭嘉穎首天開工已拍打戲,幸彼此有默契和信任,也驚喜周秀娜身手好,「有場戲我要捉她,她身手好敏捷,要請她慢半秒畀我捉。」至於影帝林家棟,林峯表示昔日在電視台無機會合作,今次見識到師兄的演技。林峯稍後會往內地拍《尋秦記》電影版,下半年又會拍電視劇和開音樂會,工作已排得密麻麻。
化妝:Raymond Yip
髮型:Keith Wong @ pi4
形象:Chloe Mak
場地提供:Studio King 影樓王
服裝:Harrison Wong Jacket、sandro Pants、Christian Louboutine Sneakers
明報記者:鍾一虹
攝影:黃梓烜
林峯希望大家的目光投放在他的工作上,參演電影《P風暴》,是他入行20年來首次演大反派,讓他可以達成多年來的夢想:「好得意,以前講未演過警察,之後一年都是演警察;前年我話想演另類、反派角色,結果去年連接4部電影,有3部都是演不正常的角色,而這部戲就是我第一次演反派,多謝古天樂搵我,畀我圓夢。」他表示接劇本時,想過好多演繹方式,擔心太浮誇令觀眾難以接受,但對手古天樂和林家棟氣場甚勁,自己還是要少少浮誇,配合硬碰硬情節,「一開始我好緊張,每句對白、每個動作都要合理化,令人相信個角色,所以要靠現場跟其他演員和導演溝通,如何控制力度。」
在《P風暴》中,林峯笑言他的戲分佔一半是打戲,「去年拍幾部戲都打得劇烈,所以一直要操練體能,我發現無論男女演員都要身手好,始終觀眾都鍾意官能刺激。戲入面我擺明撩交打,在監獄裏打鬥好特別,原來著住拖鞋打爛仔交好容易仆倒,赤手空拳肉搏戰、攬住碌地更難就,無得度招,要靠信任」。
談到相距10多年再跟古天樂合作,林峯稱在古仔身上學會很多拍電影的節奏和需求,「稍後會跟他拍《尋秦記》電影版,今次就當熱身」。他回憶跟鄭嘉穎首天開工已拍打戲,幸彼此有默契和信任,也驚喜周秀娜身手好,「有場戲我要捉她,她身手好敏捷,要請她慢半秒畀我捉。」至於影帝林家棟,林峯表示昔日在電視台無機會合作,今次見識到師兄的演技。林峯稍後會往內地拍《尋秦記》電影版,下半年又會拍電視劇和開音樂會,工作已排得密麻麻。
化妝:Raymond Yip
髮型:Keith Wong @ pi4
形象:Chloe Mak
場地提供:Studio King 影樓王
服裝:Harrison Wong Jacket、sandro Pants、Christian Louboutine Sneakers
明報記者:鍾一虹
攝影:黃梓烜
✋热门推荐