#科成放映厅#
桃花源大家都知道，今天小科就带领你们去见一见桃花源《最大的小小农场》。
芳草鲜美，落英缤纷，蝉鸣鸟叫，诗意盎然，狗狗欢乐奔跑，小孩放声大笑，身旁又有伊人相伴，漫步在夕阳余晖下，这样的桃花源是莫莉一直以来的梦想，只为了坚持对爱狗的承诺，约翰与茉莉这对疯狂夫妻索性来去乡下开农场！本片历时十年追踪，跟着这两位疯狂的梦想家和他们的爱狗，远赴乡间打造出与自然和谐共存，物种多样的开心农场。他们种植了上万棵果树，两百种作物，并畜养各种动物好朋友，包括一只令人难忘的猪妈妈艾玛，和她的公鸡男友油头。这就是对梦想追求者真正因该做的。
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#墨魂[超话]#忽然想起今天的截图和绣相都很可爱，应该发出来让大家都被可爱一下
阿爹好靓，笑起来好好看，工作时后脑勺的毛毛会疯狂抖动，看上去和柳先生的鬓发是同一物种（？）
小婉儿好可可，各种表情都可爱，工作时马尾甩来甩去的，等待时的小表情好可爱，脸红害羞尤其可爱[害羞]
等我明天让他俩去辩论和临境书，到时候看更多的小表情[doge]
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#COVID-19# 临床前实验一般分为体外细胞实验和体内动物实验，研究者基于这些前期数据，从无数候选者中选择最具潜力（zuiyouguanxi）的前几名进入临床，大大提高了科学效率。然而，不同实验室对各自开发的候选疫苗或抗体的评估方法、检测单位乃至统计方法都各不相同，包括使用的细胞系、病毒株、动物种类和实验条件之间的差异，即使看似相同的检测手段，其细节（如接种的病毒量、孵育时间）不同，也可能会影响最终的结果。这导致这些候选者之间很难真正的进行横向比较。
由于无法在理想状态下直接检测其预防或保护效果，科学上通常使用血清或抗体的中和性来代表其保护能力（有效性）。如接种疫苗A的志愿者血清比接种疫苗B的志愿者血清的抗体滴度高、中和能力强，那么疫苗A的效果则可能潜在强于疫苗B，当然同时也要长期追踪抗体的动力学反应以及结合III期试验的保护性结果才能得到更准确的结论。
澳大利亚新南威尔士大学Miles Davenport前两天在Nature Reviews Immunology上发表了一篇综述，对该问题进行了讨论，大致总结如下：
（一）体外实验检测方法
在体外，可以通过检测抗体抑制RBD和hACE2的结合能力来对此进行研究，但抑制结合能力与抑制病毒的实际感染水平不能等同。因此很多研究者开发了各种测定方法来检测中和感染细胞的能力，通常利用包含SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒或SARS-CoV-2真病毒与抗体（或血清）共同孵育一段时间后，再用该混合物感染细胞，通过检测感染细胞的数量、病毒RNA（或感染性病毒）或病毒的细胞病变作用来对抗体的质量进行量化。抗体的抗病毒活性一般用IC50来表示，指中和50%的病毒所需的抗体浓度，但也受剂量、培养时间等因素的影响，接下来将对几种常见的检测手段进行讨论。
1. 单周期病毒中和试验（Single-cycle virus neutralization assays）
大多数SARS-CoV-2假病毒都是将S蛋白嵌入具有复制缺陷的病毒载体内，如VSV、MLV等，同时还可以添加荧光蛋白或荧光素酶编码基因作为报告基因，可以直接读出体外感染水平。具有复制缺陷的假病毒通常用来检测单个感染周期感染的细胞数量，将病毒和抗体进行共孵育，一段时间后感染细胞，通过报告信号和抗体浓度之间的关系来估计抗体的IC50（通常24小时后）。但该系统不能反映真实病毒的S蛋白状态，如折叠、裂解、密度和结构，这些都会影响病毒进入细胞的机制和能力。
2. 多周期病毒中和试验（Multi-cycle virus neutralization assays）
如果要检测抗体在几天内抑制病毒复制的能力，通常会利用基于复制型病毒载体（如复制型VSV）嵌入S蛋白的假病毒或SARS-CoV-2真病毒（限于实验室条件），通过量化报告蛋白的表达、感染细胞中的病毒抗原或上清液中的游离病毒，来代表孵育数天后的感染水平，并绘制抗体浓度与抑制感染之间的关系。同样，假病毒仍然存在S蛋白质量不同于真病毒的问题，另外，在这一嵌合病毒中，除了受体结合外，其余都是由载体病毒的蛋白介导的，所以其复制动力学也不同于真病毒。
与单周期试验相比，多周期试验引入了至少两个需要考虑的问题。
1）需要保证病毒复制增长一直处在对数期，即仍有大量的细胞未被感染，未出现饱和的情况。否则后期会由于缺少未感染的细胞而限制病毒生长，由于病毒为指数型扩增，即使减少初始接种量仍然不会降低病毒的最终水平。这会使得该测定对低水平的中和不敏感，无法与单周期试验相比较；
2）抗体是只作用于初始接种的病毒，还是作用于整个检测过程中的所有病毒。如果是后者，那么抗体除了中和初始病毒，还会抑制病毒的后续扩增，多个周期叠加，情况就会变得很复杂。因为病毒每个周期的微小变化将会导致最终感染率发生很大变化，IC50在不同的抗体之间可能无法比较。该考虑可以通过在孵化过程中去除抗体来避免。
多周期试验的优势是可以用来检测不同时间点的病毒量来检测病毒生长的抑制水平，可以比较在体外达到给定的病毒生长抑制水平所需的抗体（或血清）浓度。但中和与抑制病毒生长之间的关系在不同的系统中可能有所不同，能否反映其在人类感染中的复制和抑制的动态变化也未可知。
3. 噬斑中和和极限稀释试验（Plaque neutralization and limiting dilution assays）
多周期试验旨在测量试验结束时的感染水平，噬斑中和和极限稀释试验则可以直接可视化和量化对初始SARS-CoV-2病毒的中和情况。噬斑中和试验中，在凝胶中固定和孵育后，由于固体介质的限制，复制产生的病毒只能由最初感染的细胞向周边扩展，经过几个增殖周期，会形成一个局部病变细胞区域，即为“噬斑”，通过计数感染细胞的噬斑来量化感染性病毒的数量。从理论上讲，一个噬斑是由最初感染细胞的一个病毒颗粒形成的。IC50为能使噬斑数量减少50%的抗体浓度，但该试验需要在凝胶中形成单层细胞，且受主管计数和孵育期间抗体持久性的影响；极限稀释试验用以检测初始病毒中剩余的感染性病毒量，细胞病变效应作为感染性的反映。病毒和抗体孵育后被分成几个孔，每个孔的结果为"感染 "或 "无感染"，IC50表示在50%的孔的病毒生长被抑制时的抗体浓度，高度依赖于初始接种量。
这两种方法的目的是在孵育开始时检测中和的感染单位的数量（即使需要病毒生长才能最终读出感染情况），依赖于单个感染性单位在检测开始时形成可见的噬斑，或在检测结束时介导细胞病变效应的能力，也就是病毒复制。如果抗体在检测过程中仍然存在且能够抑制病毒复制，那它将具有与初始病毒完全中和相同的外观（假如每个被感染的细胞产生10个感染性病毒，那么一个抗体中和每10个病毒中的9个多，就可以防止病毒生长和细胞病变）。
小结
研究者可以根据不同的目的选择不同的方法，如单周期检测适合于评估预防能力，因为它们测量的是抗体对“小剂量”病毒的“保护效果”；多周期检测适合于测量病毒生长的抑制能力，可用于评估暴露后预防或治疗。此外，单周期假病毒检测最适合于高通量筛选，因为对生物安全要求程度较低。但真病毒试验更接近于生理状态下的感染情况。
重要的是，以上所有方法的IC50无法简单进行对比，在一种检测中具有最高IC50的抗体不一定在另一种检测中具有最高的IC50，因为抗体浓度与 "抑制病毒的比例 "之间的剂量反应关系的形状可以有很大差异。因此，一定程度的标准化有助于评估血清和抗体的水平。
（二）体内动物模型检测
建立动物模型希望可以将感染过程中的关键因素（如如病毒复制，发病机制和免疫反应）更好的展现出来，以模拟人类感染。其目的旨在引起病理结果（通过评估预防和治疗手段），或是研究对相关病毒学问题进行研究，而不是设置临床终点来评估治疗效果，对不同的研究问题也应采用不同的实验设计。
1. 预防干预措施的体内评估（Assessing prophylactic interventions in animal models）
在目前的大多数模型中，通常采用104-106 TCID50（50%的组织细胞感染所需的剂量）剂量以不同的接种途径诱导呼吸道感染。事实上，这些接种剂量可能比感染的最小剂量或实际自然感染剂量高出许多数量级，所以防止完全感染所需的抗体浓度可能被高估。此外，接种高剂量可能会导致与新复制出来的病毒无法区分，应使用亚基因组mRNA来检测病毒载量。低剂量感染虽然更符合生理条件，但也可能会使一部分动物不受感染，因而降低实验效率。
此外，动物体内没有检测病毒复制并不一定表明初始接种的病毒已被完全中和，还有可能是阻止了感染从细胞到细胞的传播，如果体内被感染细胞产生的感染性病毒比初始接种病毒少，则也可能会出现“无菌免疫（sterilizing immunity）”的情况。所以，不同物种间的病毒复制和传播的差异可能导致无菌免疫所需的病毒抑制程度不同。
2. 暴露治疗和预防的体内评估（Post-exposure treatment or prophylaxis in animal models）
动物模型还可以模拟人类与COVID-19患者的密切接触者（即在动物模型感染后、病毒血症高峰前这段时间），用以研究接触后的预防措施，防止或控制早期病毒生长，减少疾病可能的继续发展。此阶段的干预效果取决于每一轮复制中传染性病毒滴度的降低，以及病毒所经历的复制轮数。如将每个感染周期内的病毒复制减少50%，那么在8轮感染中，体内的病毒滴度将减少256倍。
动物自然传染、或人类的潜伏时间大约为4-6天，相比之下，大多数动物模型接种后的病毒峰值为感染后2-4天，这种病毒的高接种剂量缩短了感染后和高峰前的时间（和病毒复制周期轮数），因而限制了一些干预方法的潜在效果。因此，对于抑制病毒复制的作用，更可靠的检测指标应为干预与未干预组中的病毒生长率比较。
3. 治疗措施的体内评估（Therapeutic interventions in animal models）
动物模型中的治疗通常以减少病理学或降低病毒载量作为指标。但动物模型与人类感染的病理学模式有很多差异，人类COVID-19患者开始出现症状时往往发生在感染后第二周或病毒的复制高峰期之后。然而，临床上病情进展往往发生在病毒载量下降的同时，可能和免疫病理学相关；而大多数动物模型，最明显的病理学变化是在感染的第一周内观察到的，在初始病毒感染后几天。这种差异表明动物的病理生理学、免疫反应及感染模式与人类有一定差异，对人类治疗的提示有限。
此外，病毒载量下降的机制也较为复杂，可能是新感染和已经被感染的细胞死亡的综合结果，而不是游离病毒的清除。因此，使病毒滴度更快的下降可以通过增加感染细胞的死亡率、降低感染细胞产生病毒的速度（通过细胞因子抑制病毒的产生）、或阻断正在进行的细胞感染（通过中和或抗病毒作用）等机制来实现。因此，病毒清除率的改变不能完全视作临床结果受益，同时也因为COVID-19重症患者的主要驱动因素是免疫病理学而不是病毒感染细胞本身。
4. 免疫相关结果的体内评估（Immunity, immunopathology and immune recall in animal models）
动物模型中的早期感染高峰会影响病毒和免疫动力学之间的相对时间关系，动物中的病毒感染高峰期比人类感染更早出现，可能降低了获得性免疫反应（通常需要7-10天才能形成）在早期的抗病毒作用；人类感染中病毒峰值时间较晚，获得性免疫可能发挥更大的作用。此外，高病毒载量和高免疫反应同时存在可能有助于免疫病理，这些时间上的差异也可能对动物模型的免疫病理有所限制。
此外，动物模型中感染动力学的改变也可能影响疫苗诱导的召回反应对病毒峰值水平的抑制能力，因为召回反应的激活和放大可能会在感染后延迟几天。病毒峰值来得越早，召回反应对其起作用的时间就越少，所以病毒的高接种量一定程度上限制了接种疫苗抑制病毒峰值水平的能力。
小结
研究者同样可以根据不同的目的选择不同的动物模型和方法，同时还要综合考虑时间、成本和可获得性。控制下呼吸道的病毒载量是目前衡量干预手段有效性的业内共识（即使病理表型很弱），上呼吸道的病毒载量的控制更可能有助于抑制传染性。
目前，仓鼠模型的肺部表型与人类更为一致，但其遗传多样性相对有限；非人灵长类模型在生理上与人最相似，但普遍疾病较为轻微，能否准确模拟人类感染还未可知；因此，获得一个能够有效模拟COVID-19的动物模型，仍然是长期需要关注的重点。
总结
SARS-CoV-2感染的预防和治疗研究飞速进展，检测方法是其中的关键，要注意方法对实验目的和实验设计相匹配的重要性。此外，无论如何精确地检测体外和体内干预效果，都不能完全的代替其在人类中能够得到等同的效果。无论一个实验系统多么完善且有效，在人类身上可能仍然效果有限，因此评估一种手段是否有效，应在考虑其假设和预测、理论机制基础、体外细胞实验、体内动物实验的基础上，（真正）择优（多管线）进行临床试验，以评估对SARS-CoV-2感染人类的有效性。希望本文能够给广大研究者，以及对研究者施以“压力”的广大网友带来理解和思考。https://t.cn/A6G4tMqX
#科学抗击疫情#
由于无法在理想状态下直接检测其预防或保护效果，科学上通常使用血清或抗体的中和性来代表其保护能力（有效性）。如接种疫苗A的志愿者血清比接种疫苗B的志愿者血清的抗体滴度高、中和能力强，那么疫苗A的效果则可能潜在强于疫苗B，当然同时也要长期追踪抗体的动力学反应以及结合III期试验的保护性结果才能得到更准确的结论。
澳大利亚新南威尔士大学Miles Davenport前两天在Nature Reviews Immunology上发表了一篇综述，对该问题进行了讨论，大致总结如下：
（一）体外实验检测方法
在体外，可以通过检测抗体抑制RBD和hACE2的结合能力来对此进行研究，但抑制结合能力与抑制病毒的实际感染水平不能等同。因此很多研究者开发了各种测定方法来检测中和感染细胞的能力，通常利用包含SARS-CoV-2 S蛋白的假病毒或SARS-CoV-2真病毒与抗体（或血清）共同孵育一段时间后，再用该混合物感染细胞，通过检测感染细胞的数量、病毒RNA（或感染性病毒）或病毒的细胞病变作用来对抗体的质量进行量化。抗体的抗病毒活性一般用IC50来表示，指中和50%的病毒所需的抗体浓度，但也受剂量、培养时间等因素的影响，接下来将对几种常见的检测手段进行讨论。
1. 单周期病毒中和试验（Single-cycle virus neutralization assays）
大多数SARS-CoV-2假病毒都是将S蛋白嵌入具有复制缺陷的病毒载体内，如VSV、MLV等，同时还可以添加荧光蛋白或荧光素酶编码基因作为报告基因，可以直接读出体外感染水平。具有复制缺陷的假病毒通常用来检测单个感染周期感染的细胞数量，将病毒和抗体进行共孵育，一段时间后感染细胞，通过报告信号和抗体浓度之间的关系来估计抗体的IC50（通常24小时后）。但该系统不能反映真实病毒的S蛋白状态，如折叠、裂解、密度和结构，这些都会影响病毒进入细胞的机制和能力。
2. 多周期病毒中和试验（Multi-cycle virus neutralization assays）
如果要检测抗体在几天内抑制病毒复制的能力，通常会利用基于复制型病毒载体（如复制型VSV）嵌入S蛋白的假病毒或SARS-CoV-2真病毒（限于实验室条件），通过量化报告蛋白的表达、感染细胞中的病毒抗原或上清液中的游离病毒，来代表孵育数天后的感染水平，并绘制抗体浓度与抑制感染之间的关系。同样，假病毒仍然存在S蛋白质量不同于真病毒的问题，另外，在这一嵌合病毒中，除了受体结合外，其余都是由载体病毒的蛋白介导的，所以其复制动力学也不同于真病毒。
与单周期试验相比，多周期试验引入了至少两个需要考虑的问题。
1）需要保证病毒复制增长一直处在对数期，即仍有大量的细胞未被感染，未出现饱和的情况。否则后期会由于缺少未感染的细胞而限制病毒生长，由于病毒为指数型扩增，即使减少初始接种量仍然不会降低病毒的最终水平。这会使得该测定对低水平的中和不敏感，无法与单周期试验相比较；
2）抗体是只作用于初始接种的病毒，还是作用于整个检测过程中的所有病毒。如果是后者，那么抗体除了中和初始病毒，还会抑制病毒的后续扩增，多个周期叠加，情况就会变得很复杂。因为病毒每个周期的微小变化将会导致最终感染率发生很大变化，IC50在不同的抗体之间可能无法比较。该考虑可以通过在孵化过程中去除抗体来避免。
多周期试验的优势是可以用来检测不同时间点的病毒量来检测病毒生长的抑制水平，可以比较在体外达到给定的病毒生长抑制水平所需的抗体（或血清）浓度。但中和与抑制病毒生长之间的关系在不同的系统中可能有所不同，能否反映其在人类感染中的复制和抑制的动态变化也未可知。
3. 噬斑中和和极限稀释试验（Plaque neutralization and limiting dilution assays）
多周期试验旨在测量试验结束时的感染水平，噬斑中和和极限稀释试验则可以直接可视化和量化对初始SARS-CoV-2病毒的中和情况。噬斑中和试验中，在凝胶中固定和孵育后，由于固体介质的限制，复制产生的病毒只能由最初感染的细胞向周边扩展，经过几个增殖周期，会形成一个局部病变细胞区域，即为“噬斑”，通过计数感染细胞的噬斑来量化感染性病毒的数量。从理论上讲，一个噬斑是由最初感染细胞的一个病毒颗粒形成的。IC50为能使噬斑数量减少50%的抗体浓度，但该试验需要在凝胶中形成单层细胞，且受主管计数和孵育期间抗体持久性的影响；极限稀释试验用以检测初始病毒中剩余的感染性病毒量，细胞病变效应作为感染性的反映。病毒和抗体孵育后被分成几个孔，每个孔的结果为"感染 "或 "无感染"，IC50表示在50%的孔的病毒生长被抑制时的抗体浓度，高度依赖于初始接种量。
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研究者可以根据不同的目的选择不同的方法，如单周期检测适合于评估预防能力，因为它们测量的是抗体对“小剂量”病毒的“保护效果”；多周期检测适合于测量病毒生长的抑制能力，可用于评估暴露后预防或治疗。此外，单周期假病毒检测最适合于高通量筛选，因为对生物安全要求程度较低。但真病毒试验更接近于生理状态下的感染情况。
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建立动物模型希望可以将感染过程中的关键因素（如如病毒复制，发病机制和免疫反应）更好的展现出来，以模拟人类感染。其目的旨在引起病理结果（通过评估预防和治疗手段），或是研究对相关病毒学问题进行研究，而不是设置临床终点来评估治疗效果，对不同的研究问题也应采用不同的实验设计。
1. 预防干预措施的体内评估（Assessing prophylactic interventions in animal models）
在目前的大多数模型中，通常采用104-106 TCID50（50%的组织细胞感染所需的剂量）剂量以不同的接种途径诱导呼吸道感染。事实上，这些接种剂量可能比感染的最小剂量或实际自然感染剂量高出许多数量级，所以防止完全感染所需的抗体浓度可能被高估。此外，接种高剂量可能会导致与新复制出来的病毒无法区分，应使用亚基因组mRNA来检测病毒载量。低剂量感染虽然更符合生理条件，但也可能会使一部分动物不受感染，因而降低实验效率。
此外，动物体内没有检测病毒复制并不一定表明初始接种的病毒已被完全中和，还有可能是阻止了感染从细胞到细胞的传播，如果体内被感染细胞产生的感染性病毒比初始接种病毒少，则也可能会出现“无菌免疫（sterilizing immunity）”的情况。所以，不同物种间的病毒复制和传播的差异可能导致无菌免疫所需的病毒抑制程度不同。
2. 暴露治疗和预防的体内评估（Post-exposure treatment or prophylaxis in animal models）
动物模型还可以模拟人类与COVID-19患者的密切接触者（即在动物模型感染后、病毒血症高峰前这段时间），用以研究接触后的预防措施，防止或控制早期病毒生长，减少疾病可能的继续发展。此阶段的干预效果取决于每一轮复制中传染性病毒滴度的降低，以及病毒所经历的复制轮数。如将每个感染周期内的病毒复制减少50%，那么在8轮感染中，体内的病毒滴度将减少256倍。
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3. 治疗措施的体内评估（Therapeutic interventions in animal models）
动物模型中的治疗通常以减少病理学或降低病毒载量作为指标。但动物模型与人类感染的病理学模式有很多差异，人类COVID-19患者开始出现症状时往往发生在感染后第二周或病毒的复制高峰期之后。然而，临床上病情进展往往发生在病毒载量下降的同时，可能和免疫病理学相关；而大多数动物模型，最明显的病理学变化是在感染的第一周内观察到的，在初始病毒感染后几天。这种差异表明动物的病理生理学、免疫反应及感染模式与人类有一定差异，对人类治疗的提示有限。
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4. 免疫相关结果的体内评估（Immunity, immunopathology and immune recall in animal models）
动物模型中的早期感染高峰会影响病毒和免疫动力学之间的相对时间关系，动物中的病毒感染高峰期比人类感染更早出现，可能降低了获得性免疫反应（通常需要7-10天才能形成）在早期的抗病毒作用；人类感染中病毒峰值时间较晚，获得性免疫可能发挥更大的作用。此外，高病毒载量和高免疫反应同时存在可能有助于免疫病理，这些时间上的差异也可能对动物模型的免疫病理有所限制。
此外，动物模型中感染动力学的改变也可能影响疫苗诱导的召回反应对病毒峰值水平的抑制能力，因为召回反应的激活和放大可能会在感染后延迟几天。病毒峰值来得越早，召回反应对其起作用的时间就越少，所以病毒的高接种量一定程度上限制了接种疫苗抑制病毒峰值水平的能力。
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研究者同样可以根据不同的目的选择不同的动物模型和方法，同时还要综合考虑时间、成本和可获得性。控制下呼吸道的病毒载量是目前衡量干预手段有效性的业内共识（即使病理表型很弱），上呼吸道的病毒载量的控制更可能有助于抑制传染性。
目前，仓鼠模型的肺部表型与人类更为一致，但其遗传多样性相对有限；非人灵长类模型在生理上与人最相似，但普遍疾病较为轻微，能否准确模拟人类感染还未可知；因此，获得一个能够有效模拟COVID-19的动物模型，仍然是长期需要关注的重点。
总结
SARS-CoV-2感染的预防和治疗研究飞速进展，检测方法是其中的关键，要注意方法对实验目的和实验设计相匹配的重要性。此外，无论如何精确地检测体外和体内干预效果，都不能完全的代替其在人类中能够得到等同的效果。无论一个实验系统多么完善且有效，在人类身上可能仍然效果有限，因此评估一种手段是否有效，应在考虑其假设和预测、理论机制基础、体外细胞实验、体内动物实验的基础上，（真正）择优（多管线）进行临床试验，以评估对SARS-CoV-2感染人类的有效性。希望本文能够给广大研究者，以及对研究者施以“压力”的广大网友带来理解和思考。https://t.cn/A6G4tMqX
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