#国际创新药闻# 新药研发不再需要动物实验？这些技术值得提前布局
非动物检测手段能够代替动物实验支持新药进入临床开发吗？
去年年底，FDA现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0）正式生效。这一法案允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，在动物实验之外，可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。日前，顶尖科学杂志《自然-医学》上的一篇报道指出，这一改变让类器官，器官芯片（organ-on-a-chip），以及计算机模拟（in silico modeling）等替代动物实验的技术受到更为广泛的关注。
器官芯片技术获得突破
“此前不少公司在投资非动物技术方面有所顾虑，是因为不确定美国FDA是否会接受它们，”专注于开发器官芯片的Hesperos公司联合创始人James Hickman博士说，“而立法的变化发出清晰的信号。”
Hesperos公司已经在与不同医药公司合作，开发了多种模拟人类器官或组织类型的器官芯片，模拟心脏、肝脏、肺、脑和皮肤组织的特征。去年，该公司与赛诺菲（Sanofi）合作，首次完全基于在人类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，支持一款在研疗法获得FDA许可进入临床试验。
弥补动物实验的缺陷
长期以来，动物实验一直是研究新药安全性和有效性的标准手段。治疗药物获得授权进入临床试验前，美国FDA通常要求对一种以上动物进行的实验，包括小鼠、猴、兔或狗。然而，除了引起伦理问题，动物实验在很多情况下不能复制人类的反应。原艾伯维（AbbVie）总裁，Flagship Pioneering的CEO合伙人，Tessera Therapeutics首席执行官Michael Severino博士指出，未来的产业要取得创新突破，必须超越用小鼠模型来研究人类疾病。“我们想让小鼠告诉我们怎么治愈阿尔茨海默病等疾病，但小鼠不知道答案。”
大多数替代动物实验的手段聚焦于药物毒性的评估，这也是最难用非动物手段替代的监管检测类型之一，因为药物毒性的评估非常关键，如果结果不准确会导致患者死亡。这一领域近年来获得长足进步，Emulate公司创始人，哈佛大学的Don Ingber博士说。去年，他的团队在Communications Medicine上发表的研究用肝脏器官芯片系统检测了27种已知药物的毒性，结果显示这一系统达到87%的敏感度，并且没有出现假阳性结果。Ingber博士认为肝脏器官芯片可以被医药行业用于在最终动物实验之前筛选有潜力的在研疗法。不过目前的非动物替代手段仍然不能替代最后的动物实验，因为目前的体外技术仍然不能模拟完整动物的功能，因此仍然需要动物研究来确定用药剂量和全身毒性。
除了减少动物使用，替代技术还可以为药物开发公司节省时间和资源。Ingber博士估计如果肝脏器官芯片能够获得许可用于监管检测，每年可以基于提高生产力为医药行业节省30亿美元。
随着FDA监管律法的改变，医药公司也在考虑扩展替代手段的使用。罗氏医药研究和早期开发负责人Marianne Manchester博士表示，在新法案的驱动下，该公司正在对整个研发管线进行评估，确定哪些使用动物的监管检测可以被非动物手段替代。在过去10年里，罗氏已经将使用动物的数目削减了一半，并且构建专注于开发和验证非动物手段的研究团队，主要用于检测抗癌免疫疗法。
科学家们认为，替代技术在评估药物疗效方面可能带来更大获益。特别在动物模型不起作用或者根本没有动物模型的领域。这种情况在罕见病领域很常见。使用器官芯片或者类器官，科学家们可以重建拥有罕见病患者遗传学特征的细胞和组织。比如，Hesperos公司利用肌萎缩侧索硬化患者的细胞构建了一种包含运动神经元和骨骼肌细胞的器官芯片，这些细胞携带患者身上的基因突变，并且表现出相同的临床特征，包括痉挛和肌肉力量下降。当用已有药物处理这些器官芯片时，它们也表现出改善。
“目前有超过7000种罕见病，但是只有大约400项针对罕见病的研究项目，这是因为其它疾病没有动物模型。”Hickman博士说，“这些手段在罕见病领域具有巨大的机遇。”
可靠性仍需验证
大多数科学家欢迎非动物手段的开发，不过他们同时也指出，非动物手段的可靠性尚未得到足够验证。英国非营利组织Understanding Animal Research的政策负责人Chris Magee先生表示，动物实验已经有超过150年的历史，研究人员很了解它们对哪些分子有效，并且知道它们能够捕捉到一些研究人员没有特别专注的毒性，比如生殖毒性。而非动物手段仍然存在很多未知的领域，为了保护公共健康，监管机构需要澄清这些未知领域。
在替代动物实验之前，FDA需要确认非动物检测的可靠性。研究人员表示，像器官芯片这样的新技术获得验证可能需要长达10年的时间。好消息是监管机构已经在减少和替代动物检测方面耕耘了多年。FDA在内部已经构建研发项目，开发用于监管审评的创新药物开发工具，同时该机构也与生物技术公司达成合作，并与美国国立卫生研究院（NIH）合作验证这些新技术。今年，FDA获得500万美元拨款用于支持减少动物检测的新替代手段。
“FDA和NIH对微生理学系统（包括器官芯片、类器官等由细胞组成的微型结构）的资源投入和支持对这些系统的标准化和提高其可靠性给予了很大的帮助。”NIH负责评估替代毒理学手段的Nicole Kleinstreuer博士说，“我们正在向具有可重复性，能够用于药物开发的商业化平台进发。”
科学家表示，非动物手段完全替代动物实验可能永远不会发生，包括全身毒理学和行为影响等评估目前只能在动物实验中完成。然而改变正在发生！“这就像我们从马车转变到汽车。”约翰霍普金斯大学动物检测替代中心主任Thomas Hartung博士说，“这个转变并不是改变马车上的一个一个部件，直到它成为汽车，而是两种技术并行，直到有一天人们认识到新技术的优越性，这时所有人都会用汽车而不是马车。”
参考资料：
[1] Moutinho (2023). Researchers and regulators plan for a future without lab animals. Nature Medicine, https://t.cn/A6pRIatx
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
非动物检测手段能够代替动物实验支持新药进入临床开发吗？
去年年底，FDA现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0）正式生效。这一法案允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，在动物实验之外，可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。日前，顶尖科学杂志《自然-医学》上的一篇报道指出，这一改变让类器官，器官芯片（organ-on-a-chip），以及计算机模拟（in silico modeling）等替代动物实验的技术受到更为广泛的关注。
器官芯片技术获得突破
“此前不少公司在投资非动物技术方面有所顾虑，是因为不确定美国FDA是否会接受它们，”专注于开发器官芯片的Hesperos公司联合创始人James Hickman博士说，“而立法的变化发出清晰的信号。”
Hesperos公司已经在与不同医药公司合作，开发了多种模拟人类器官或组织类型的器官芯片，模拟心脏、肝脏、肺、脑和皮肤组织的特征。去年，该公司与赛诺菲（Sanofi）合作，首次完全基于在人类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，支持一款在研疗法获得FDA许可进入临床试验。
弥补动物实验的缺陷
长期以来，动物实验一直是研究新药安全性和有效性的标准手段。治疗药物获得授权进入临床试验前，美国FDA通常要求对一种以上动物进行的实验，包括小鼠、猴、兔或狗。然而，除了引起伦理问题，动物实验在很多情况下不能复制人类的反应。原艾伯维（AbbVie）总裁，Flagship Pioneering的CEO合伙人，Tessera Therapeutics首席执行官Michael Severino博士指出，未来的产业要取得创新突破，必须超越用小鼠模型来研究人类疾病。“我们想让小鼠告诉我们怎么治愈阿尔茨海默病等疾病，但小鼠不知道答案。”
大多数替代动物实验的手段聚焦于药物毒性的评估，这也是最难用非动物手段替代的监管检测类型之一，因为药物毒性的评估非常关键，如果结果不准确会导致患者死亡。这一领域近年来获得长足进步，Emulate公司创始人，哈佛大学的Don Ingber博士说。去年，他的团队在Communications Medicine上发表的研究用肝脏器官芯片系统检测了27种已知药物的毒性，结果显示这一系统达到87%的敏感度，并且没有出现假阳性结果。Ingber博士认为肝脏器官芯片可以被医药行业用于在最终动物实验之前筛选有潜力的在研疗法。不过目前的非动物替代手段仍然不能替代最后的动物实验，因为目前的体外技术仍然不能模拟完整动物的功能，因此仍然需要动物研究来确定用药剂量和全身毒性。
除了减少动物使用，替代技术还可以为药物开发公司节省时间和资源。Ingber博士估计如果肝脏器官芯片能够获得许可用于监管检测，每年可以基于提高生产力为医药行业节省30亿美元。
随着FDA监管律法的改变，医药公司也在考虑扩展替代手段的使用。罗氏医药研究和早期开发负责人Marianne Manchester博士表示，在新法案的驱动下，该公司正在对整个研发管线进行评估，确定哪些使用动物的监管检测可以被非动物手段替代。在过去10年里，罗氏已经将使用动物的数目削减了一半，并且构建专注于开发和验证非动物手段的研究团队，主要用于检测抗癌免疫疗法。
科学家们认为，替代技术在评估药物疗效方面可能带来更大获益。特别在动物模型不起作用或者根本没有动物模型的领域。这种情况在罕见病领域很常见。使用器官芯片或者类器官，科学家们可以重建拥有罕见病患者遗传学特征的细胞和组织。比如，Hesperos公司利用肌萎缩侧索硬化患者的细胞构建了一种包含运动神经元和骨骼肌细胞的器官芯片，这些细胞携带患者身上的基因突变，并且表现出相同的临床特征，包括痉挛和肌肉力量下降。当用已有药物处理这些器官芯片时，它们也表现出改善。
“目前有超过7000种罕见病，但是只有大约400项针对罕见病的研究项目，这是因为其它疾病没有动物模型。”Hickman博士说，“这些手段在罕见病领域具有巨大的机遇。”
可靠性仍需验证
大多数科学家欢迎非动物手段的开发，不过他们同时也指出，非动物手段的可靠性尚未得到足够验证。英国非营利组织Understanding Animal Research的政策负责人Chris Magee先生表示，动物实验已经有超过150年的历史，研究人员很了解它们对哪些分子有效，并且知道它们能够捕捉到一些研究人员没有特别专注的毒性，比如生殖毒性。而非动物手段仍然存在很多未知的领域，为了保护公共健康，监管机构需要澄清这些未知领域。
在替代动物实验之前，FDA需要确认非动物检测的可靠性。研究人员表示，像器官芯片这样的新技术获得验证可能需要长达10年的时间。好消息是监管机构已经在减少和替代动物检测方面耕耘了多年。FDA在内部已经构建研发项目，开发用于监管审评的创新药物开发工具，同时该机构也与生物技术公司达成合作，并与美国国立卫生研究院（NIH）合作验证这些新技术。今年，FDA获得500万美元拨款用于支持减少动物检测的新替代手段。
“FDA和NIH对微生理学系统（包括器官芯片、类器官等由细胞组成的微型结构）的资源投入和支持对这些系统的标准化和提高其可靠性给予了很大的帮助。”NIH负责评估替代毒理学手段的Nicole Kleinstreuer博士说，“我们正在向具有可重复性，能够用于药物开发的商业化平台进发。”
科学家表示，非动物手段完全替代动物实验可能永远不会发生，包括全身毒理学和行为影响等评估目前只能在动物实验中完成。然而改变正在发生！“这就像我们从马车转变到汽车。”约翰霍普金斯大学动物检测替代中心主任Thomas Hartung博士说，“这个转变并不是改变马车上的一个一个部件，直到它成为汽车，而是两种技术并行，直到有一天人们认识到新技术的优越性，这时所有人都会用汽车而不是马车。”
参考资料：
[1] Moutinho (2023). Researchers and regulators plan for a future without lab animals. Nature Medicine, https://t.cn/A6pRIatx
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
所以，橘子到底是不是唯一的水果呢？
前一段时间我发现了一首歌
四百冷的“我去世了，然后…”
当时感觉好有意思还一直循环播放
并且我也只是以为这首歌单纯是一首玩梗的歌
直到我偶然看到一句话
“橘子不是唯一的水果”
看到这句话时我还以为这是在讲这首歌
但我搜了一下后才发现“橘子”背后的故事
我找了一些对四百冷的这首歌的解析
才看懂了这首歌
原来歌词“橘子橙子在英文里都被orange所指代”另有所指
上帝如果象征着权力的至高点
那么想要在权利手掌中活下去就必须顺从上帝
承认橘子和橙子是一样的
橘子就是唯一的水果
但即使他承认了这个
即使在上帝面前表现的很顺从
他仍然没有得到上帝的认可
阻碍他进入天堂的从来就不是橘子和橙子
而是上帝的偏见
“橘子不是唯一的水果”是温特森的一本小说
小说很短
昨天周日休息一天就看完了
并找了一些解析的视频看看
小说中女主生活在一个极度信仰宗教的家庭里
母亲管着她的一切
母亲一直认为橘子就是唯一的水果并将这种思想灌输给女主
后来女主遇到了一位女生并爱上了她
这在宗教里是罪恶的表现
于是女主就被制裁
之后女主就开启了反抗自己成长环境
反抗男权社会
反抗所有对她的压制的道路
小说不仅仅涉及了同性题材
更批判了当时社会对女性的迫害和权利的剥夺
我对性取向的看法一直是遵从自己的心意
无论是同性还是异性
只要是自己喜欢的 能让自己的幸福就好
所以我对这类群体的态度是不鼓吹不反对
以我之前求爱的一段也是唯一一段经历来看
遇见一个喜欢的人已经很不容易了
喜欢的是那个人而不是性别
小说里有一段话也很触动我
“我渴望有人暴烈的爱我至死不渝，明白爱和死亡一样强大，并永远站在我身边。”
当时的我也是这样想的
永远站在她身后支持她
现在的我虽然每天依然很想她
但我已经不确定自己是不是爱她了
希望我自己仍然具备去爱的勇气
所以
橘子不是唯一的水果
异性恋也不是唯一的结果
希望所有人都具有去爱的勇气
都能找爱的人
前一段时间我发现了一首歌
四百冷的“我去世了，然后…”
当时感觉好有意思还一直循环播放
并且我也只是以为这首歌单纯是一首玩梗的歌
直到我偶然看到一句话
“橘子不是唯一的水果”
看到这句话时我还以为这是在讲这首歌
但我搜了一下后才发现“橘子”背后的故事
我找了一些对四百冷的这首歌的解析
才看懂了这首歌
原来歌词“橘子橙子在英文里都被orange所指代”另有所指
上帝如果象征着权力的至高点
那么想要在权利手掌中活下去就必须顺从上帝
承认橘子和橙子是一样的
橘子就是唯一的水果
但即使他承认了这个
即使在上帝面前表现的很顺从
他仍然没有得到上帝的认可
阻碍他进入天堂的从来就不是橘子和橙子
而是上帝的偏见
“橘子不是唯一的水果”是温特森的一本小说
小说很短
昨天周日休息一天就看完了
并找了一些解析的视频看看
小说中女主生活在一个极度信仰宗教的家庭里
母亲管着她的一切
母亲一直认为橘子就是唯一的水果并将这种思想灌输给女主
后来女主遇到了一位女生并爱上了她
这在宗教里是罪恶的表现
于是女主就被制裁
之后女主就开启了反抗自己成长环境
反抗男权社会
反抗所有对她的压制的道路
小说不仅仅涉及了同性题材
更批判了当时社会对女性的迫害和权利的剥夺
我对性取向的看法一直是遵从自己的心意
无论是同性还是异性
只要是自己喜欢的 能让自己的幸福就好
所以我对这类群体的态度是不鼓吹不反对
以我之前求爱的一段也是唯一一段经历来看
遇见一个喜欢的人已经很不容易了
喜欢的是那个人而不是性别
小说里有一段话也很触动我
“我渴望有人暴烈的爱我至死不渝，明白爱和死亡一样强大，并永远站在我身边。”
当时的我也是这样想的
永远站在她身后支持她
现在的我虽然每天依然很想她
但我已经不确定自己是不是爱她了
希望我自己仍然具备去爱的勇气
所以
橘子不是唯一的水果
异性恋也不是唯一的结果
希望所有人都具有去爱的勇气
都能找爱的人
6月是忙碌且难扛的一个月
一直没有切身感受过 身边人急重病是什么感受 直到这个月让我有了全新的情感体验 那可真是太痛苦了。没曾想过 死亡可能离我这么这么的近。我们全家都努力和时间赛跑，和死神抢人。之前都是妈妈和奶奶陪伴了爷爷危重的时刻，我从没感受到 失去的可能这么让人心慌。
好在，爷爷又一次跨过了鬼门关，他打败了病毒，他真的 好棒！比我们想象的 还要棒！
这次的经历 让我开始抗拒做决定了，拥有决定权并不是总是令人心安的，特别要左右别人的命运，左右亲人的命运，任何一个念头都可能导致全然不同的后果，难以承受的后果。
庆幸这过程中，一直有家人、朋友支持着我的想法和决定，和我一起渡过了这艰难的半个多月。
再一次感叹，我真的是一个很幸运的人呐，我的生活充满了关心和爱，陪着我，让我有力量能够一次一次的迈过一道道坎。
最后，千万不要忌讳就医，小病大病都不能拖，最好做事也不要拖了～
一直没有切身感受过 身边人急重病是什么感受 直到这个月让我有了全新的情感体验 那可真是太痛苦了。没曾想过 死亡可能离我这么这么的近。我们全家都努力和时间赛跑，和死神抢人。之前都是妈妈和奶奶陪伴了爷爷危重的时刻，我从没感受到 失去的可能这么让人心慌。
好在，爷爷又一次跨过了鬼门关，他打败了病毒，他真的 好棒！比我们想象的 还要棒！
这次的经历 让我开始抗拒做决定了，拥有决定权并不是总是令人心安的，特别要左右别人的命运，左右亲人的命运，任何一个念头都可能导致全然不同的后果，难以承受的后果。
庆幸这过程中，一直有家人、朋友支持着我的想法和决定，和我一起渡过了这艰难的半个多月。
再一次感叹，我真的是一个很幸运的人呐，我的生活充满了关心和爱，陪着我，让我有力量能够一次一次的迈过一道道坎。
最后，千万不要忌讳就医，小病大病都不能拖，最好做事也不要拖了～
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