【2023 H1 出海创新药盘点】
#微博健康在关注# 2023年上半年出海项目共17项，与去年上半年相近，已披露总金额达143亿美元，是去年同期的三倍多，其中有3款都是HER2靶向药。
△礼新医药LM-305L
M-305是礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC，是国内首款GPRC5D靶向大分子新药，也是全球首款进入临床阶段的GPRC5D ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和MMAE组成，目前处于多发性骨髓瘤的I期临床。
体外研究显示，LM-305具有高亲和力，可被表达GPRC5D的细胞有效内化，与MM肿瘤细胞（NCI-H929和MM.1R）共培养时显示出强大的细胞毒性，IC50值在0.1至0.3nM之间。体内研究表明，LM-305（3mg/kg）在GPRC5D高表达的MM CDX模型中表现出完全反应（CR），且安全性良好。GPRC5D几乎不在正常组织上表达，通常仅在毛囊细胞中表达。在多发性骨髓瘤患者中观察到GPRC5D的mRNA高表达。目前，针对多发性骨髓瘤的靶点多集中于CD38和BCMA，但MM患者仍然会面临复发的问题，GPRC5D有望成为解决这一问题的关键。当前强生的Talquetamab进展最快，已于2022年12月提交BLA申请。
△赞荣医药 ZN-A-1041
ZN-A-1041是一款同类最佳的HER2口服选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。ZN-A-1041的主要特点在于：（1）具备高度血脑屏障通透性，因此可潜在用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移；（2）相对其他TKI不良反应较少，且在联合治疗中使用足够安全；（3）在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性，且口服药物给药方便。今年ASCO首次公布了临床前和早期临床数据。
在临床前，与TDM1、TDXd或HP单药相比，ZN-1041单药或与TDM1、TDXd或HP联用能明显改善颅内肿瘤生长抑制。临床1a期（n=7）和1b（n=3）共入组10名患者，8名患者曾接受过HER2 TKI。在1a期中，ZN-1041的耐受性良好，没有DLT，也没有因毒性而停药的情况，最高剂量为800mg BID，不良反应主要为1级。其中1名mBC患者在400mg BID剂量下获得PR，持续时间超15个月；一名胃癌患者在50mg BID下获SD持续时间近1年。1b期纳入之前TDXd和/或TKI治疗出现进展的患者，接受ZN-1041与TDXd联合疗法，耐受良好，无DLT。
△百力司康 BB-1701
BB-1701是由百力司康开发的HER2 ADC，由抗HER2 IgG1κ抗体和Eribulin结合而成，具有旁观者效应和免疫性细胞死亡（ICD）活性。今年ASCO公布的最新I期临床结果显示，共纳入29名患者，包括乳腺癌、胃/胃食管交界处癌、结直肠癌、胆囊癌、卵巢癌和尿道癌。
26名可评估患者中，13名PR，11名SD，最佳总反应率（BOR）为50.0%，DCR为92.3%。17名乳腺癌患者中，12名PR，5名SD，BOR为70.5%，DCR为100%。5名胃癌患者中，所有都有SD，治疗时间2周-66周。安全性方面没有DLT，也没达到MTD，没有观察到间质性肺部疾病。
△西比曼生物
西比曼对外授权了两款CAR-T：靶向CD19/CD20的C-CAR039，靶向CD20的C-CAR066。C-CAR039是一种新型第二代4-1BB双靶点CAR-T，具有自有研发受专利保护经优化的双特异性抗原结合结构域，可同时作用于CD19和CD20双靶点，可以在体内和体外有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。正开展治疗R/R DLBCL患者的1b期研究。并于2022年1月获得治疗r/r DLBCL的再生医学高级疗法资格和快速通道。此前的IIT期早期临床结果表明：C-CAR066是一种CD20靶向的新型第二代CAR-T，今年下半年将开展治疗R/R DLBCL的1b期临床。
△启德医药 GQ1010
GQ1010是一种TROP2 ADC，采用启德医药独特的位点特异性偶联技术，结合新型喜树碱类似物，这可能导致ADC的稳定性、安全性和有效性的提高，主要治疗NSCLC, TNBC和其他实体瘤。
临床前研究表明，在测试的各种Trop2+癌症细胞系中，GQ1010表现出比DS1062更强的体外细胞毒性和更强的旁观者杀伤力。在不同的CDX模型（包括TNBC、胃癌、头颈部（H&N）和胰腺癌）中进一步显示出强大的体内抗肿瘤活性，疗效优于DS1062和Trodvy，与体外数据一致。体外血浆稳定性数据证实，GQ1010含有高度稳定的连接子，DAR减少和有效载荷脱落最小，表明治疗窗口比对标ADC更大。NCI-N87模型中的游离有效载荷分布分析显示了高目标特异性的有效载荷递送，肿瘤中的有效载荷富集程度是血浆中的~90倍，证实了GQ1010在体内循环过程中有效载荷的脱落程度最小。在猴子的毒性研究中，GQ1010表现出很好的安全性，在80mg/kg的剂量下没有出现间质性肺病（ILD）的信号。
△映恩生物
映恩生物向BioNTech授权了两款ADC：HER2 ADC药物DB-1303和DB-1311（靶点未披露）。DB-1303由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体通过马来酰亚胺四肽基可裂解连接物与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂（P1003）共价偶联，DAR约为8。今年ASCO公布了最新1/2a期临床数据：共有52名患者接受了至少一次基线后肿瘤扫描。23名患者（44.2%，23/52）根据RECIST 1.1有客观部分肿瘤反应：其中13例HER2+乳腺癌（BC）（50.0%, 13/26, 包括5例脑转移患者），5例HER2低表达BC（38.5%，5/13），2例结直肠癌（66.7%，2/3），1例子宫内膜癌（33.3%，1/3），1例食道癌（50.0%，1/2）和1例卵巢癌（50.0%，1/2）。在所有患者中，DCR为88.5%（46/52）；对于HER2+BC和HER2低表达BC的患者，DCR分别为96.2%（25/26）和84.6%（11/13）。
安全性方面2名患者（2.4%，G1）发生了间质性肺病，没有任何≥G2的情况。
#微博健康在关注# 2023年上半年出海项目共17项，与去年上半年相近，已披露总金额达143亿美元，是去年同期的三倍多，其中有3款都是HER2靶向药。
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M-305是礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC，是国内首款GPRC5D靶向大分子新药，也是全球首款进入临床阶段的GPRC5D ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和MMAE组成，目前处于多发性骨髓瘤的I期临床。
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△赞荣医药 ZN-A-1041
ZN-A-1041是一款同类最佳的HER2口服选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。ZN-A-1041的主要特点在于：（1）具备高度血脑屏障通透性，因此可潜在用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移；（2）相对其他TKI不良反应较少，且在联合治疗中使用足够安全；（3）在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性，且口服药物给药方便。今年ASCO首次公布了临床前和早期临床数据。
在临床前，与TDM1、TDXd或HP单药相比，ZN-1041单药或与TDM1、TDXd或HP联用能明显改善颅内肿瘤生长抑制。临床1a期（n=7）和1b（n=3）共入组10名患者，8名患者曾接受过HER2 TKI。在1a期中，ZN-1041的耐受性良好，没有DLT，也没有因毒性而停药的情况，最高剂量为800mg BID，不良反应主要为1级。其中1名mBC患者在400mg BID剂量下获得PR，持续时间超15个月；一名胃癌患者在50mg BID下获SD持续时间近1年。1b期纳入之前TDXd和/或TKI治疗出现进展的患者，接受ZN-1041与TDXd联合疗法，耐受良好，无DLT。
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26名可评估患者中，13名PR，11名SD，最佳总反应率（BOR）为50.0%，DCR为92.3%。17名乳腺癌患者中，12名PR，5名SD，BOR为70.5%，DCR为100%。5名胃癌患者中，所有都有SD，治疗时间2周-66周。安全性方面没有DLT，也没达到MTD，没有观察到间质性肺部疾病。
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△启德医药 GQ1010
GQ1010是一种TROP2 ADC，采用启德医药独特的位点特异性偶联技术，结合新型喜树碱类似物，这可能导致ADC的稳定性、安全性和有效性的提高，主要治疗NSCLC, TNBC和其他实体瘤。
临床前研究表明，在测试的各种Trop2+癌症细胞系中，GQ1010表现出比DS1062更强的体外细胞毒性和更强的旁观者杀伤力。在不同的CDX模型（包括TNBC、胃癌、头颈部（H&N）和胰腺癌）中进一步显示出强大的体内抗肿瘤活性，疗效优于DS1062和Trodvy，与体外数据一致。体外血浆稳定性数据证实，GQ1010含有高度稳定的连接子，DAR减少和有效载荷脱落最小，表明治疗窗口比对标ADC更大。NCI-N87模型中的游离有效载荷分布分析显示了高目标特异性的有效载荷递送，肿瘤中的有效载荷富集程度是血浆中的~90倍，证实了GQ1010在体内循环过程中有效载荷的脱落程度最小。在猴子的毒性研究中，GQ1010表现出很好的安全性，在80mg/kg的剂量下没有出现间质性肺病（ILD）的信号。
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最难放下的就是亲情，这个东西难。那要真干，真想在这一生了生死出三界，那从哪里？先要把亲情淡化，淡化不是不孝父母，那你就搞错了。你要把《弟子规》、《感应篇》、《十善业》真正落实，落实又不执着，心地清净，一尘不染。外面做得非常周到，那是什么？外面做得非常周到是普度众生，给世间人做最好的榜样。里面清清净净，一尘不染，这是提升你自己的灵性，你每天跟极乐世界相应，跟阿弥陀佛相应。你看，出世法跟世间法是一体，我处事待人接物，我的生活、工作跟别人没有两样，世间人讲，起心动念、言语造作，完全随顺法性，这个重要。伦理道德都是性德里头自然流露的。你要着相，着相就要修善，断恶修善；不着相，不着相你就成佛、成菩萨。虽不着相，并没有离相。大家天天都看电视，你想想我这个比喻，荧光幕跟里面现的色相，你常常想这个，它有没有离？不离不即。屏幕是真的，永远不变；里面那个境界相、现的相，剎那剎那在变，它不会停的。变的速度多快？这个常识现在人都有，我们形容它剎那剎那，不是一秒一秒，百分之一秒、千分之一秒、万分之一秒，它在那里变化。可是我们宇宙，就现的这个相，就像屏幕里面所现的，这个速度多快？弥勒菩萨告诉我们，一秒钟里头变化多少次？一千二百八十兆次。经文上的原文是一弹指三十二亿百千念，一弹指里头有多少？三十二亿百千念。百千就是十万，三十二亿乘十万，三百二十兆，这一弹指里头有三百二十兆。那我们弹指，我能弹四次，我相信还有比我弹得更快的。弹五次，那就是一千六百兆，一秒钟，不是万分之一秒、十万分之一秒，不是。这在那里变化，一个念头是一个现相，前面灭了，后头它又生了。所以我们看这些现象，这些现象事实是什么？是相似相续相，它不是真的相续，相似相续。它变化，听谁指挥？佛在经上讲「一切法从心想生」，心想在指挥它。心想善，这个现相是善的；心想恶，这个现相是恶的，一切法从心想生。我们要希望我们自己的相貌好，身体健康，你多想想善的就好了。所以心态决定我们的相貌，决定我们的健康，心态！不是别的。我们居住这个环境，好坏也是跟我们心态有关系。如果我们地球上的居民每一个人都想十善业道，这个地球跟极乐世界就没有两样。为什么？释迦牟尼佛告诉我们，西方极乐世界为什么那么好？皆是上善之人俱会一处，那里面的居民他们想的是上善，说的是上善，干的是上善，就这么回事情。我们现在这个地球麻烦了，现在不说灾难也不行，灾难太多了。
文摘恭录—净土大经解演义（第十八集）2010/4/22檔名：02-039-0018
文摘恭录—净土大经解演义（第十八集）2010/4/22檔名：02-039-0018
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