#奔驰C63及E63将回归V8车型#
梅赛德斯-AMG C级和梅赛德斯-AMG E级将会重新推出搭载V8发动机的车型，以满足那些对于小排量车型不满意的车主，消息源来自于Car and Driver。
首先从物理的角度上讲，虽然2.0T的C63 E Performance功率来到了600马力以上，并且有了四驱，马力更大的同时，能耗还更低，但是由于电池本身电量较小（考虑到自重问题）电量较低的时候最大输出并不能长时间实现，并且低电量的情况下四缸发动机需要一边充电一边驱动。而燃油版的V8只要转速在线就可以随时保持最大输出。而且要注意的是，2.0T虽然功率也有467马力之高，但是其最大马力的实现条件比V8要苛刻了不少。
很多人会说“中国又没有不限速高速，开那么快没用” 但是百万级的车谈”够用“二字本身就是对这个价格的羞辱。大众辉腾在设计之初就曾经要求：车子要能在50摄氏度高温下以300公里的时速24个小时行驶并能将车内温度保持在22摄氏度。很明显大多数人不会在这么极端的条件下开车，甚至终其一生也不会用到这个指标，但是百万级的豪车，必须要有这种极致的，看不见的尊贵，才能体现出它7位数的价格。
其次从一辆百万级豪车的角度上来讲，物理上的性能是一方面，其生产的复杂程度是另一方面，使用N74B68的劳斯莱斯，其发动机的技术含量并没有比B48系列高出更多，但是其生产和维护的难度都非常大，每台机器耗费的工时也更高，结构的复杂和精巧程度也更高。
如果机械结构简单，并且可实现难度较低，如果只是比拼性能的话，30多万的Model 3四驱版就可以实现绝大部分物理性能了，不需要上一百万来买一个电驱动的C63。C63是2.0T插电混动，会有无数同样是2.0T插电混动的车都会来挑战。并且网上一定会有无数的质疑“同样是2.0T插电混动，性能也没有更好，凭什么卖那么贵？
而价格更低的V8燃油车，不仅以更低的马力卖出更高的价格没人会质疑，并且还会有更多的人来购买，原因无他，生产难度更大，机械结构复杂，并且保养和维持的成本更高。以上这些属性在功能车上或许是缺点，但是在性能车，或者说奢侈品上面，都是毫无疑问的优点。
梅赛德斯-AMG C级和梅赛德斯-AMG E级将会重新推出搭载V8发动机的车型，以满足那些对于小排量车型不满意的车主，消息源来自于Car and Driver。
首先从物理的角度上讲，虽然2.0T的C63 E Performance功率来到了600马力以上，并且有了四驱，马力更大的同时，能耗还更低，但是由于电池本身电量较小（考虑到自重问题）电量较低的时候最大输出并不能长时间实现，并且低电量的情况下四缸发动机需要一边充电一边驱动。而燃油版的V8只要转速在线就可以随时保持最大输出。而且要注意的是，2.0T虽然功率也有467马力之高，但是其最大马力的实现条件比V8要苛刻了不少。
很多人会说“中国又没有不限速高速，开那么快没用” 但是百万级的车谈”够用“二字本身就是对这个价格的羞辱。大众辉腾在设计之初就曾经要求：车子要能在50摄氏度高温下以300公里的时速24个小时行驶并能将车内温度保持在22摄氏度。很明显大多数人不会在这么极端的条件下开车，甚至终其一生也不会用到这个指标，但是百万级的豪车，必须要有这种极致的，看不见的尊贵，才能体现出它7位数的价格。
其次从一辆百万级豪车的角度上来讲，物理上的性能是一方面，其生产的复杂程度是另一方面，使用N74B68的劳斯莱斯，其发动机的技术含量并没有比B48系列高出更多，但是其生产和维护的难度都非常大，每台机器耗费的工时也更高，结构的复杂和精巧程度也更高。
如果机械结构简单，并且可实现难度较低，如果只是比拼性能的话，30多万的Model 3四驱版就可以实现绝大部分物理性能了，不需要上一百万来买一个电驱动的C63。C63是2.0T插电混动，会有无数同样是2.0T插电混动的车都会来挑战。并且网上一定会有无数的质疑“同样是2.0T插电混动，性能也没有更好，凭什么卖那么贵？
而价格更低的V8燃油车，不仅以更低的马力卖出更高的价格没人会质疑，并且还会有更多的人来购买，原因无他，生产难度更大，机械结构复杂，并且保养和维持的成本更高。以上这些属性在功能车上或许是缺点，但是在性能车，或者说奢侈品上面，都是毫无疑问的优点。
#任嘉伦[超话]# 任果潮 ️快转‼️
♡✈ ♡ ♡ ♡ ♡⛵ ♡
h a v e a s w e e t d a y
整⃙ 个⃙ 夏⃙ 天⃙ 想⃙ 环⃙ 游⃙ 世⃙ 界⃙
近朱者赤，近你者甜我是九你是三，除了你还是你。任嘉伦 @任嘉伦Allen
RJL#无优渡#
RJL#任嘉伦无忧渡#
RJL#桃花姬食品品牌代言人任嘉伦#
RJL#任嘉伦etro品牌代言人#
RJL#tasaki塔思琦中国区品牌代言人任嘉伦#
RJL#任嘉伦代言周大生#
RJL#rogervivier品牌代言人任嘉伦#
RJL#欧诗漫品牌代言人任嘉伦#
RJL#任嘉伦烈焰之武庚纪#
RJL#任嘉伦武庚纪#
RJL#任嘉伦暮色心约#
RJL#任嘉伦2023无愧初心#
RJL#任嘉伦暮色心约#
RJL#任嘉伦祁连山#
RJL#美度品牌代言人任嘉伦#
♡✈ ♡ ♡ ♡ ♡⛵ ♡
h a v e a s w e e t d a y
整⃙ 个⃙ 夏⃙ 天⃙ 想⃙ 环⃙ 游⃙ 世⃙ 界⃙
近朱者赤，近你者甜我是九你是三，除了你还是你。任嘉伦 @任嘉伦Allen
RJL#无优渡#
RJL#任嘉伦无忧渡#
RJL#桃花姬食品品牌代言人任嘉伦#
RJL#任嘉伦etro品牌代言人#
RJL#tasaki塔思琦中国区品牌代言人任嘉伦#
RJL#任嘉伦代言周大生#
RJL#rogervivier品牌代言人任嘉伦#
RJL#欧诗漫品牌代言人任嘉伦#
RJL#任嘉伦烈焰之武庚纪#
RJL#任嘉伦武庚纪#
RJL#任嘉伦暮色心约#
RJL#任嘉伦2023无愧初心#
RJL#任嘉伦暮色心约#
RJL#任嘉伦祁连山#
RJL#美度品牌代言人任嘉伦#
【溶瘤病毒联合 PD-1 治疗恶性脑瘤，部分患者生存超 5 年】#微博健康在关注#
来源： 丁香园肿瘤时间
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见也最致命的原发性颅脑肿瘤，即使在接受最大限度手术切除、术后同步放化疗乃至创新的肿瘤电场治疗，患者的复发率仍几乎是 100%，而复发性 GBM 不仅治疗难度更大，当前可用的治疗选择也十分有限，因此复发性 GBM 患者的中位总生存期（OS）仅为约 6 个月，临床亟需更有效的创新治疗策略。
以 PD-1/L1 抑制剂为代表的免疫治疗，近年来也在 GBM 治疗领域进行了许多尝试，但由于 GBM 为典型的免疫抑制性「冷肿瘤」，PD-1/L1 抑制剂单药或联合抗血管生成类靶向药，均未取得理想疗效，为免疫治疗对 GBM 的攻坚寻找新搭档，也是近年来的研究热点。
近期，加拿大多伦多大学 Gelareh Zadeh 教授牵头的研究团队，在知名期刊《自然 · 医学》（Nature Medicine）正式刊发了一项临床 I/II 期研究结果：以溶瘤病毒疗法 DNX-2401 配合帕博利珠单抗治疗复发性 GBM，可使患者的 1 年生存率达到 52.7%，甚至有患者在治疗 60 个月后仍实现存活，该方案有望成为复发性 GBM 治疗的全新选择。
溶瘤病毒之所以能与 PD-1/L1 抑制剂配合，是因其独特的作用机制：溶瘤病毒不仅能直接杀伤癌细胞，还可激活患者体内与病原体感染和损伤相关的免疫应答，从而更有效地逆转 GBM 的免疫抑制性微环境，与免疫检查点抑制剂实现协同增效。
图1：溶瘤病毒疗法的作用机制
而研究选用的溶瘤病毒疗法 DNX-2401，此前曾在 2022 年凭借治疗弥漫性桥脑内胶质瘤（DIPG）的突破性疗效，登顶过《新英格兰医学杂志》，并在治疗复发性胶质瘤的临床早期研究中使部分患者肿瘤有效缩小、实现长期生存。
本次报告结果的多中心、开放标签、临床 I/II 期研究，也是 DNX-2401 与免疫检查点抑制剂首次联合治疗复发性 GBM，纳入患者为经组织学确诊患复发胶质母细胞瘤/胶质肉瘤，且曾接受手术切除、化疗和/或放疗，KPS 评分 ≥70，MRI 评估存在至少一个任一直径 1-4 cm 肿瘤的患者（即排除多灶性病变），且肿瘤无法再次行手术切除。
研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段进行，剂量递增阶段采用 3+3 设计，评估病毒量为 5×108、5×109 和 5×1010（v.p.）的 DNX-2401，联合标准剂量帕博利珠单抗治疗的安全性；剂量扩展阶段在患者接受标准肿瘤活检时，予以单剂量 DNX-2401 立体定向注射（通过单个微尖以 0.9 ml/h 速度给药，全程约 1 小时），并在 7 天后开始每 3 周使用一次帕博利珠单抗，治疗至多持续 2 年，或至发生疾病进展、严重毒性反应或患者退出试验为止。研究主要疗效终点为客观缓解率（ORR），次要疗效终点为患者 12 个月 OS 率和临床获益率（CBR，即应答为完全缓解/部分缓解/疾病稳定的患者比例）；按照既往复发性 GBM 临床研究数据，研究者预估的治疗 ORR 为 5%，12 个月 OS 率则为 20%。
共有 49 名患者被纳入研究，患者中位年龄 53 岁，41% 为女性，80% 为首次复发，90% 为 IDH1 野生型（另有 8% 为 IDH1 突变型），所有患者均接受过替莫唑胺治疗和放疗，6 例患者接受过贝伐珠单抗治疗，5 例接受过肿瘤治疗电场治疗。
共有 48 例患者在标准活检后接受单剂 DNX-2401 注射，并于 7 天后开始帕博利珠单抗治疗（1 例患者因与活检时麻醉相关的谵妄未接受治疗），研究中未观察到 DNX-2401 的剂量限制性毒性，后续剂量扩展阶段遂采用测试最大剂量（5×1010 v.p.）；患者对 DNX-2401 及帕博利珠单抗的中位暴露时长为 153 天，3 例患者接受帕博利珠单抗治疗达 2 年。
研究中不良事件（AEs）大多为 1-2 级（详见图2：治疗相关不良事件汇总），最常见的是脑水肿（37%）、头痛（31%）和疲劳（29%）；治疗相关的严重 AEs 包括脑水肿（16%）、呼吸困难（6%）和偏瘫（6%），4 例患者因脑水肿暂停使用帕博利珠单抗，但严重脑水肿均无需手术干预，也无治疗相关 AEs 导致的死亡发生，提示 DNX-2401+PD-1 抑制剂治疗的安全性和耐受性较好。
以改良神经肿瘤学反应评估 (mRANO) 标准评估，有 2 例患者达到完全缓解（CR）、3 例患者达部分缓解（PR），意向治疗人群的 ORR 为 10.4%（90% CI: 4.2-20.7%），按最大测试剂量（申报剂量）治疗患者的 ORR 为 11.9%，高于预先指定标准，但未达统计学终点，上述两个人群中的临床获益率则分别为 56.2% 和 54.8%，肿瘤体积最大变化如图 2 所示；患者自开始治疗到缓解的中位时间为 3.0 个月，中位缓解持续时间（DoR）为 9.4 个月。
图3：治疗期间患者肿瘤体积最大变化情况
实现客观缓解的 5 例患者并非均具有既往研究描述的良好预后特征，肿瘤均为 IDH1 野生型，且仅 2 例为 MGMT 启动子甲基化阳性；2 例达到 CR 的患者，在治疗后约 6 个月时肿瘤体积均减少 >80%，并在治疗 15-18 个月时达到 CR 标准，此后完成了 2 年帕博利珠单抗治疗，患者至今仍存活且无疾病进展证据，治疗期间的肿瘤动态变化如图4所示。
图4：例对 DNX-2401 和帕博利珠单抗治疗完全缓解患者的情况
但本研究达到了次要疗效终点，即患者的 12 个月 OS 率：意向治疗人群的 12 个月 OS 率为 52.7%（95% CI: 40.1–69.2%），中位 OS 为 12.5 个月，而按申报剂量治疗患者则为 53.1% 和 12.5 个月，且达到客观缓解患者的生存时间显著更长（HR = 0.20, P = 0.02）；共有 3 例患者完成了 2 年帕博利珠单抗治疗，且至本文发稿时仍然存活，生存时间已分别达到 45、48 和 60 个月，另一例接受 6 个周期帕博利珠单抗治疗的存活患者，生存时间则达 34 个月。
图5：意向治疗人群的 OS 数据
探索性分析显示，治疗前患者肿瘤 PDCD-1 基因表达水平较高与肿瘤体积缩小显著相关，肿瘤突变负荷（TMB）水平中等，则与实现临床获益相关（OR = 4.08）；对 10 例治疗后疾病再度进展患者进行的活检显示，DNX-2401+帕博利珠单抗治疗达客观缓解的患者，体内免疫活性显著上调，肿瘤微环境中 T 细胞已c呈「炎症型」改变。但研究未能发现与联合治疗应答有关的基因突变，是否对 DNX-2401 呈免疫原性应答也与患者生存无显著相关性。
综上所述，本次临床早期研究首次显示，溶瘤病毒疗法与现有免疫检查点抑制剂联合使用，可使一部分复发性 GBM 患者实现客观缓解乃至长期生存，提示了这一免疫联合治疗策略的初步临床价值，但也有外部专家在受访时表示，应谨慎解读 GBM 治疗的临床早期研究结果，既往已有许多早期疗效优秀的治疗方案折戟临床 III 期研究，后续应尽快明确与治疗应答有关的患者特征和生物标志物，尽量实现对复发性 GBM 的精准免疫治疗。
来源： 丁香园肿瘤时间
胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见也最致命的原发性颅脑肿瘤，即使在接受最大限度手术切除、术后同步放化疗乃至创新的肿瘤电场治疗，患者的复发率仍几乎是 100%，而复发性 GBM 不仅治疗难度更大，当前可用的治疗选择也十分有限，因此复发性 GBM 患者的中位总生存期（OS）仅为约 6 个月，临床亟需更有效的创新治疗策略。
以 PD-1/L1 抑制剂为代表的免疫治疗，近年来也在 GBM 治疗领域进行了许多尝试，但由于 GBM 为典型的免疫抑制性「冷肿瘤」，PD-1/L1 抑制剂单药或联合抗血管生成类靶向药，均未取得理想疗效，为免疫治疗对 GBM 的攻坚寻找新搭档，也是近年来的研究热点。
近期，加拿大多伦多大学 Gelareh Zadeh 教授牵头的研究团队，在知名期刊《自然 · 医学》（Nature Medicine）正式刊发了一项临床 I/II 期研究结果：以溶瘤病毒疗法 DNX-2401 配合帕博利珠单抗治疗复发性 GBM，可使患者的 1 年生存率达到 52.7%，甚至有患者在治疗 60 个月后仍实现存活，该方案有望成为复发性 GBM 治疗的全新选择。
溶瘤病毒之所以能与 PD-1/L1 抑制剂配合，是因其独特的作用机制：溶瘤病毒不仅能直接杀伤癌细胞，还可激活患者体内与病原体感染和损伤相关的免疫应答，从而更有效地逆转 GBM 的免疫抑制性微环境，与免疫检查点抑制剂实现协同增效。
图1：溶瘤病毒疗法的作用机制
而研究选用的溶瘤病毒疗法 DNX-2401，此前曾在 2022 年凭借治疗弥漫性桥脑内胶质瘤（DIPG）的突破性疗效，登顶过《新英格兰医学杂志》，并在治疗复发性胶质瘤的临床早期研究中使部分患者肿瘤有效缩小、实现长期生存。
本次报告结果的多中心、开放标签、临床 I/II 期研究，也是 DNX-2401 与免疫检查点抑制剂首次联合治疗复发性 GBM，纳入患者为经组织学确诊患复发胶质母细胞瘤/胶质肉瘤，且曾接受手术切除、化疗和/或放疗，KPS 评分 ≥70，MRI 评估存在至少一个任一直径 1-4 cm 肿瘤的患者（即排除多灶性病变），且肿瘤无法再次行手术切除。
研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段进行，剂量递增阶段采用 3+3 设计，评估病毒量为 5×108、5×109 和 5×1010（v.p.）的 DNX-2401，联合标准剂量帕博利珠单抗治疗的安全性；剂量扩展阶段在患者接受标准肿瘤活检时，予以单剂量 DNX-2401 立体定向注射（通过单个微尖以 0.9 ml/h 速度给药，全程约 1 小时），并在 7 天后开始每 3 周使用一次帕博利珠单抗，治疗至多持续 2 年，或至发生疾病进展、严重毒性反应或患者退出试验为止。研究主要疗效终点为客观缓解率（ORR），次要疗效终点为患者 12 个月 OS 率和临床获益率（CBR，即应答为完全缓解/部分缓解/疾病稳定的患者比例）；按照既往复发性 GBM 临床研究数据，研究者预估的治疗 ORR 为 5%，12 个月 OS 率则为 20%。
共有 49 名患者被纳入研究，患者中位年龄 53 岁，41% 为女性，80% 为首次复发，90% 为 IDH1 野生型（另有 8% 为 IDH1 突变型），所有患者均接受过替莫唑胺治疗和放疗，6 例患者接受过贝伐珠单抗治疗，5 例接受过肿瘤治疗电场治疗。
共有 48 例患者在标准活检后接受单剂 DNX-2401 注射，并于 7 天后开始帕博利珠单抗治疗（1 例患者因与活检时麻醉相关的谵妄未接受治疗），研究中未观察到 DNX-2401 的剂量限制性毒性，后续剂量扩展阶段遂采用测试最大剂量（5×1010 v.p.）；患者对 DNX-2401 及帕博利珠单抗的中位暴露时长为 153 天，3 例患者接受帕博利珠单抗治疗达 2 年。
研究中不良事件（AEs）大多为 1-2 级（详见图2：治疗相关不良事件汇总），最常见的是脑水肿（37%）、头痛（31%）和疲劳（29%）；治疗相关的严重 AEs 包括脑水肿（16%）、呼吸困难（6%）和偏瘫（6%），4 例患者因脑水肿暂停使用帕博利珠单抗，但严重脑水肿均无需手术干预，也无治疗相关 AEs 导致的死亡发生，提示 DNX-2401+PD-1 抑制剂治疗的安全性和耐受性较好。
以改良神经肿瘤学反应评估 (mRANO) 标准评估，有 2 例患者达到完全缓解（CR）、3 例患者达部分缓解（PR），意向治疗人群的 ORR 为 10.4%（90% CI: 4.2-20.7%），按最大测试剂量（申报剂量）治疗患者的 ORR 为 11.9%，高于预先指定标准，但未达统计学终点，上述两个人群中的临床获益率则分别为 56.2% 和 54.8%，肿瘤体积最大变化如图 2 所示；患者自开始治疗到缓解的中位时间为 3.0 个月，中位缓解持续时间（DoR）为 9.4 个月。
图3：治疗期间患者肿瘤体积最大变化情况
实现客观缓解的 5 例患者并非均具有既往研究描述的良好预后特征，肿瘤均为 IDH1 野生型，且仅 2 例为 MGMT 启动子甲基化阳性；2 例达到 CR 的患者，在治疗后约 6 个月时肿瘤体积均减少 >80%，并在治疗 15-18 个月时达到 CR 标准，此后完成了 2 年帕博利珠单抗治疗，患者至今仍存活且无疾病进展证据，治疗期间的肿瘤动态变化如图4所示。
图4：例对 DNX-2401 和帕博利珠单抗治疗完全缓解患者的情况
但本研究达到了次要疗效终点，即患者的 12 个月 OS 率：意向治疗人群的 12 个月 OS 率为 52.7%（95% CI: 40.1–69.2%），中位 OS 为 12.5 个月，而按申报剂量治疗患者则为 53.1% 和 12.5 个月，且达到客观缓解患者的生存时间显著更长（HR = 0.20, P = 0.02）；共有 3 例患者完成了 2 年帕博利珠单抗治疗，且至本文发稿时仍然存活，生存时间已分别达到 45、48 和 60 个月，另一例接受 6 个周期帕博利珠单抗治疗的存活患者，生存时间则达 34 个月。
图5：意向治疗人群的 OS 数据
探索性分析显示，治疗前患者肿瘤 PDCD-1 基因表达水平较高与肿瘤体积缩小显著相关，肿瘤突变负荷（TMB）水平中等，则与实现临床获益相关（OR = 4.08）；对 10 例治疗后疾病再度进展患者进行的活检显示，DNX-2401+帕博利珠单抗治疗达客观缓解的患者，体内免疫活性显著上调，肿瘤微环境中 T 细胞已c呈「炎症型」改变。但研究未能发现与联合治疗应答有关的基因突变，是否对 DNX-2401 呈免疫原性应答也与患者生存无显著相关性。
综上所述，本次临床早期研究首次显示，溶瘤病毒疗法与现有免疫检查点抑制剂联合使用，可使一部分复发性 GBM 患者实现客观缓解乃至长期生存，提示了这一免疫联合治疗策略的初步临床价值，但也有外部专家在受访时表示，应谨慎解读 GBM 治疗的临床早期研究结果，既往已有许多早期疗效优秀的治疗方案折戟临床 III 期研究，后续应尽快明确与治疗应答有关的患者特征和生物标志物，尽量实现对复发性 GBM 的精准免疫治疗。
✋热门推荐