奥列霍夫斯基地区
截至2023年8月26日的情况

在拉博蒂诺,再次调往前线的AFU第47机械化旅突击部队正试图彻底占领该村庄。南郊的战斗仍在继续,AFU 派出了步兵群,但炮兵也在对他们进行支持。

乌军原定在独立日之前建立控制权的计划遭到挫败。与此同时,扎波罗热阵线报告称,此类“人浪”进攻造成的损失已达到相当大的数字。

尽管拉博蒂诺有活动,但最激烈的战斗发生在韦尔博瓦耶附近,第 82 空中突击旅和第 46 空中机动旅的分队试图利用数量优势。伞兵使用标准战术:首先,炮兵将据点摧毁为平地,然后步兵分队突破那里。

因此,无论损失如何,乌军都能够在韦尔博瓦以西的登陆地推进。用于将伤员和死者后送至先期抵达的乌克兰国民警卫队第15旅救援队。

❗️从进攻的性质来看,AFU打算夹在村庄之间,迫使俄罗斯军队从定居点撤退,从而理顺战线。然后向内陆移动,到达 Verbovoye 以西的 136.8 和 110.3 高度。

为了支持进攻,AFU第118机械化旅的12门D-30榴弹炮被转移到马来亚托克马奇卡,第117机械化旅的5门AS-90自行榴弹炮被转移到Omelnik和Krasnaya Krinitsa。
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写在前面:每个质子都很可爱,不会拉踩,只是格外偏爱彪子,所以会带有一些主观色彩,介意的宝慎看哦。
“最可怜的人,就是崇应彪了。”
这几天一直都有关注封神的物料,也看了许多喜欢封神的网友做的一些衍生和二创。在看乌导放出来的黄河八分钟花絮时,心疼之余,我又感受到了一种畅快。
我在思考,对彪子来说,什么样的结局算圆满呢?也许从一开始,在他只身一人踏上前往朝歌的路上之时,他悲惨的结局就早已注定;又或是在大殿之上,他举剑弑父的那一刻起,他背负千万年的骂名,定格在历史的背面,成为了一个脸谱化的反派。在人们的印象里,封侯拜相从来不是终点,爱与被爱才是圆满的结局。“虎生三子,必有一彪。”可从被赋予姓名那一刻开始,崇应彪就是不被爱的那一个,不被爱的小孩,他又如何能找到一条所谓正确与正义的路呢?所以尽管花絮与正片的结局殊途同归,我也并不觉得惋惜,因为在倒下泥潭那一刻,崇应彪一定是被解脱了的,结束被抛弃的一生,远比背负罪恶感要来得轻松。
花絮版的特别之处在于,它赋予了崇应彪最后一次抵抗命运的权利,那个落单的小孩在生命的最后一刻,拼尽全力想要再赢一次被爱的小孩。至于落败的原因,网上也有其他宝子分析过了,崇应彪的武力值是要高于姬发的,但并不只是因为主角光环,而是因为姬发有一种信念感,他从来不是在单打独斗,他的身后有亲人,有整个西岐,所以他不会泄气。
其实写到这里为止,黄河八分钟包括正片里的内容,都没有让我完全共情彪子,真正让我一下落泪的瞬间,是在刷到其他姐妹们二创的朝歌故事拟人的时候。
刚开始刷到的时候嘎嘎乐,感觉挺有意思的,但是后来看到姬发和哥哥的互动的时候,我突然想到,我们宝宝,在朝歌这些年是怎么过的呢?每逢年节,各地进贡的时候,质子们家中也会托人悄悄给他们送来家里的礼物吧,姬发有一大捧父兄亲自耕种的麦子,鄂顺有在南疆收集来的小木偶,姜文焕托着姑姑的关系,说不定还能偷偷见一面父亲,我们崇应彪有什么呢?刚到朝歌的头一年,望着朝堂上离自己好远好远的父亲,他是那么高高在上,从来不言苟笑,在自己心里,父亲永远是那么威武,在个时刻,心里一定有过期待吧。在宴会结束之后,其他质子都拿到了称心的新年礼,彪子心里不服气,他想,他肯定也能等到父亲的礼物的。可过了不知多久,朝歌的第一片雪落在肩头,他靠在营帐外等了好久,算啦,天气太冷啦,先进去烤烤火吧,我才不是没有礼物,只是我自己受不住寒,回帐篷里去了,父亲派来的人找不到我而已。
后来又过了几年,我们彪子长大了,再也不期待新年了。新年有什么意思呢?不过是一群乌合之众聚在一块吃喝玩乐罢了。每次其他质子喊他一起去庆祝庆祝时,他都把自己关在房里练武。沙袋化作了姬发的模样,他真讨厌那个小农夫,只会跟在二王子后面拍马屁,一点真材实料都没有,满身大粪味;突然又化作大哥的模样,他想起小时候父亲从战场上俘获了一批战马,大哥挑选完那匹最高大的头马后,他本想上前牵走自己中意的那一匹小马,却被大哥一脚踢翻在地,面带嘲讽地对他说,北崇的一切都是自己的,他马上就要被送去朝歌当人质了,要马来干什么?崇应彪对上那匹小马清澈的眼神,他真喜欢它,可是他什么也做不了;最后沙袋变成了父亲的模样,崇应彪想起了父亲漠然的眼神,好像从不承认他这个儿子。当弱小的他被大哥一次次击倒在地时,父亲只会骂他是个没用的东西,他已经废了,不配做父亲的儿子。当崇应彪对父亲挥出第一拳的时候,他蓦然回神,这是父亲啊。可又有一个声音在他耳边响起,对,是父亲,那又如何呢?崇应彪大汗淋漓,想用帕子擦掉汗水,却发现汗水不知何时,早已也落在了他的面颊上,他也分不清是汗水,还是泪水。
“爱使人血肉疯长。”崇应彪在父亲身上获得了生命,却从未获得过爱;他有一副健全的身躯,却没有健全的人格。所以我个人认为,侯雯元赋予了崇应彪灵魂,诠释了一个鲜活的崇应彪,可他一定不是崇应彪。元子在生活中的自信一部分来自于原生家庭,一部分来源于自己在生活中历练出来的经验。在未来,侯雯元的戏路一定会越走越宽,被更多人看见与喜欢。但彪子的生命从一开始就是死局,他被钉死在了城墙之上,倒在了黄河边。最可怜的人,就是我们应彪啊。#电影封神第一部##崇应彪##侯雯元 最可怜的就是崇应彪了##侯雯元[超话]##侯雯元#

【2023 H1 出海创新药盘点】

#微博健康在关注# 2023年上半年出海项目共17项,与去年上半年相近,已披露总金额达143亿美元,是去年同期的三倍多,其中有3款都是HER2靶向药。

△礼新医药LM-305L
M-305是礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC,是国内首款GPRC5D靶向大分子新药,也是全球首款进入临床阶段的GPRC5D ADC,由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和MMAE组成,目前处于多发性骨髓瘤的I期临床。
体外研究显示,LM-305具有高亲和力,可被表达GPRC5D的细胞有效内化,与MM肿瘤细胞(NCI-H929和MM.1R)共培养时显示出强大的细胞毒性,IC50值在0.1至0.3nM之间。体内研究表明,LM-305(3mg/kg)在GPRC5D高表达的MM CDX模型中表现出完全反应(CR),且安全性良好。GPRC5D几乎不在正常组织上表达,通常仅在毛囊细胞中表达。在多发性骨髓瘤患者中观察到GPRC5D的mRNA高表达。目前,针对多发性骨髓瘤的靶点多集中于CD38和BCMA,但MM患者仍然会面临复发的问题,GPRC5D有望成为解决这一问题的关键。当前强生的Talquetamab进展最快,已于2022年12月提交BLA申请。

△赞荣医药 ZN-A-1041
ZN-A-1041是一款同类最佳的HER2口服选择性酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。ZN-A-1041的主要特点在于:(1)具备高度血脑屏障通透性,因此可潜在用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移;(2)相对其他TKI不良反应较少,且在联合治疗中使用足够安全;(3)在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性,且口服药物给药方便。今年ASCO首次公布了临床前和早期临床数据。
在临床前,与TDM1、TDXd或HP单药相比,ZN-1041单药或与TDM1、TDXd或HP联用能明显改善颅内肿瘤生长抑制。临床1a期(n=7)和1b(n=3)共入组10名患者,8名患者曾接受过HER2 TKI。在1a期中,ZN-1041的耐受性良好,没有DLT,也没有因毒性而停药的情况,最高剂量为800mg BID,不良反应主要为1级。其中1名mBC患者在400mg BID剂量下获得PR,持续时间超15个月;一名胃癌患者在50mg BID下获SD持续时间近1年。1b期纳入之前TDXd和/或TKI治疗出现进展的患者,接受ZN-1041与TDXd联合疗法,耐受良好,无DLT。

△百力司康 BB-1701
BB-1701是由百力司康开发的HER2 ADC,由抗HER2 IgG1κ抗体和Eribulin结合而成,具有旁观者效应和免疫性细胞死亡(ICD)活性。今年ASCO公布的最新I期临床结果显示,共纳入29名患者,包括乳腺癌、胃/胃食管交界处癌、结直肠癌、胆囊癌、卵巢癌和尿道癌。
26名可评估患者中,13名PR,11名SD,最佳总反应率(BOR)为50.0%,DCR为92.3%。17名乳腺癌患者中,12名PR,5名SD,BOR为70.5%,DCR为100%。5名胃癌患者中,所有都有SD,治疗时间2周-66周。安全性方面没有DLT,也没达到MTD,没有观察到间质性肺部疾病。

△西比曼生物
西比曼对外授权了两款CAR-T:靶向CD19/CD20的C-CAR039,靶向CD20的C-CAR066。C-CAR039是一种新型第二代4-1BB双靶点CAR-T,具有自有研发受专利保护经优化的双特异性抗原结合结构域,可同时作用于CD19和CD20双靶点,可以在体内和体外有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。正开展治疗R/R DLBCL患者的1b期研究。并于2022年1月获得治疗r/r DLBCL的再生医学高级疗法资格和快速通道。此前的IIT期早期临床结果表明:C-CAR066是一种CD20靶向的新型第二代CAR-T,今年下半年将开展治疗R/R DLBCL的1b期临床。

△启德医药 GQ1010
GQ1010是一种TROP2 ADC,采用启德医药独特的位点特异性偶联技术,结合新型喜树碱类似物,这可能导致ADC的稳定性、安全性和有效性的提高,主要治疗NSCLC, TNBC和其他实体瘤。
临床前研究表明,在测试的各种Trop2+癌症细胞系中,GQ1010表现出比DS1062更强的体外细胞毒性和更强的旁观者杀伤力。在不同的CDX模型(包括TNBC、胃癌、头颈部(H&N)和胰腺癌)中进一步显示出强大的体内抗肿瘤活性,疗效优于DS1062和Trodvy,与体外数据一致。体外血浆稳定性数据证实,GQ1010含有高度稳定的连接子,DAR减少和有效载荷脱落最小,表明治疗窗口比对标ADC更大。NCI-N87模型中的游离有效载荷分布分析显示了高目标特异性的有效载荷递送,肿瘤中的有效载荷富集程度是血浆中的~90倍,证实了GQ1010在体内循环过程中有效载荷的脱落程度最小。在猴子的毒性研究中,GQ1010表现出很好的安全性,在80mg/kg的剂量下没有出现间质性肺病(ILD)的信号。

△映恩生物
映恩生物向BioNTech授权了两款ADC:HER2 ADC药物DB-1303和DB-1311(靶点未披露)。DB-1303由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体通过马来酰亚胺四肽基可裂解连接物与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂(P1003)共价偶联,DAR约为8。今年ASCO公布了最新1/2a期临床数据:共有52名患者接受了至少一次基线后肿瘤扫描。23名患者(44.2%,23/52)根据RECIST 1.1有客观部分肿瘤反应:其中13例HER2+乳腺癌(BC)(50.0%, 13/26, 包括5例脑转移患者),5例HER2低表达BC(38.5%,5/13),2例结直肠癌(66.7%,2/3),1例子宫内膜癌(33.3%,1/3),1例食道癌(50.0%,1/2)和1例卵巢癌(50.0%,1/2)。在所有患者中,DCR为88.5%(46/52);对于HER2+BC和HER2低表达BC的患者,DCR分别为96.2%(25/26)和84.6%(11/13)。
安全性方面2名患者(2.4%,G1)发生了间质性肺病,没有任何≥G2的情况。


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