【Immunity|厦门大学医学院陈小芬/钟力团队发现改善AD记忆障碍新策略】
神经突触修剪和消除是中枢神经系统发育和功能塑造的重要过程，涉及到多种细胞和分子的相互作用，其中包括小胶质细胞和补体系统的参与。小胶质细胞作为大脑中主要的免疫细胞对突触进行重塑：在发育阶段消除功能弱的突触形成正确的神经环路，在病理状态下小胶质细胞异常吞噬突触引起认知功能障碍1。TREM2是属于免疫球蛋白超家族的跨膜受体，在中枢神经系统中其特异性表达于小胶质细胞。TREM2编码区的R47H突变增加罹患阿尔茨海默病（AD）的风险高达4.5倍，因此TREM2已被确认为AD的最强免疫特异性遗传风险因素之一2。
TREM2能够结合apoE、Aβ、galectin-3、TDP-43等多种配体，在小胶质细胞存活、增殖、吞噬、迁移以及炎症反应等功能维持中发挥重要作用3。进一步的研究表明，TREM2在发育早期的突触修剪过程中发挥重要的调节作用，TREM2的突变或功能缺失会导致神经突触修剪异常，进而影响正常的神经回路形成4,5。突触丢失是AD早期的一个重要病理特征，与认知功能损害的严重程度密切相关。在AD动物模型的研究中发现，小胶质细胞和补体通路在AD脑中被异常激活，导致小胶质细胞对神经突触过度修剪进而造成突触丢失6。尽管TREM2参与早期发育阶段小胶质细胞介导的突触修剪已被报道，但TREM2在AD背景下是否以及如何调节小胶质细胞介导的突触消除仍不清楚。
2023年7月12日，厦门大学陈小芬教授和钟力副教授团队在Immunity上在线发表题为TREM2 receptor protects against complement-mediated synaptic loss by binding to complement C1q during neurodegeneration的研究论文。
该研究揭示了TREM2作为一种新型的补体抑制剂，通过高亲和力地结合补体起始因子C1q从而阻断补体通路的激活，减少补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬和消除，最终在AD病理环境中参与神经突触稳态的维持。这些研究结果揭示了AD重要风险基因TREM2在神经退行性变过程中限制补体介导的突触消除的关键作用，为理解TREM2对抗AD发病机制的保护作用提供了新的机制见解，也为深入理解AD的发病机制以及开发新的治疗策略提供了新思路。
原文链接：https://t.cn/A602N3FF
神经突触修剪和消除是中枢神经系统发育和功能塑造的重要过程，涉及到多种细胞和分子的相互作用，其中包括小胶质细胞和补体系统的参与。小胶质细胞作为大脑中主要的免疫细胞对突触进行重塑：在发育阶段消除功能弱的突触形成正确的神经环路，在病理状态下小胶质细胞异常吞噬突触引起认知功能障碍1。TREM2是属于免疫球蛋白超家族的跨膜受体，在中枢神经系统中其特异性表达于小胶质细胞。TREM2编码区的R47H突变增加罹患阿尔茨海默病（AD）的风险高达4.5倍，因此TREM2已被确认为AD的最强免疫特异性遗传风险因素之一2。
TREM2能够结合apoE、Aβ、galectin-3、TDP-43等多种配体，在小胶质细胞存活、增殖、吞噬、迁移以及炎症反应等功能维持中发挥重要作用3。进一步的研究表明，TREM2在发育早期的突触修剪过程中发挥重要的调节作用，TREM2的突变或功能缺失会导致神经突触修剪异常，进而影响正常的神经回路形成4,5。突触丢失是AD早期的一个重要病理特征，与认知功能损害的严重程度密切相关。在AD动物模型的研究中发现，小胶质细胞和补体通路在AD脑中被异常激活，导致小胶质细胞对神经突触过度修剪进而造成突触丢失6。尽管TREM2参与早期发育阶段小胶质细胞介导的突触修剪已被报道，但TREM2在AD背景下是否以及如何调节小胶质细胞介导的突触消除仍不清楚。
2023年7月12日，厦门大学陈小芬教授和钟力副教授团队在Immunity上在线发表题为TREM2 receptor protects against complement-mediated synaptic loss by binding to complement C1q during neurodegeneration的研究论文。
该研究揭示了TREM2作为一种新型的补体抑制剂，通过高亲和力地结合补体起始因子C1q从而阻断补体通路的激活，减少补体介导的小胶质细胞对突触的吞噬和消除，最终在AD病理环境中参与神经突触稳态的维持。这些研究结果揭示了AD重要风险基因TREM2在神经退行性变过程中限制补体介导的突触消除的关键作用，为理解TREM2对抗AD发病机制的保护作用提供了新的机制见解，也为深入理解AD的发病机制以及开发新的治疗策略提供了新思路。
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#微博健康在关注# 【Cell Genomics：新研究揭示糖皮质激素破坏癌症免疫疗法之谜】免疫疗法（immunotherapy）是对抗癌症的最新和最有力的武器之一。它促使免疫系统将肿瘤识别为体内的入侵者并进行攻击。但并非所有患者都对免疫疗法反应良好。为什么呢？科学家们并不总是确定。
有时，接受免疫疗法的患者会出现副作用，而称为糖皮质激素（glucocorticoids）的类固醇可以治疗这些副作用。糖皮质激素通常用于调节哮喘、克罗恩病，甚至COVID-19等疾病中的免疫反应。然而，它们的作用机制也是一个谜。
如今，在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室（CSHL）的研究人员可能更接近于回答这两个问题。他们的新研究表明糖皮质激素可能通过驱动一种名为胱抑素C（Cystatin C, CyC）的蛋白的产生而间接导致一些免疫疗法的失败。较高的CyC水平与这种类疗法的较差结果有关。相关研究结果于2023年6月23日在线发表在Cell Genomics期刊上，论文标题为“Cystatin C is glucocorticoid responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages, and predicts failure of cancer immunotherapy”。https://t.cn/A6psnsjQ
有时，接受免疫疗法的患者会出现副作用，而称为糖皮质激素（glucocorticoids）的类固醇可以治疗这些副作用。糖皮质激素通常用于调节哮喘、克罗恩病，甚至COVID-19等疾病中的免疫反应。然而，它们的作用机制也是一个谜。
如今，在一项新的研究中，来自美国冷泉港实验室（CSHL）的研究人员可能更接近于回答这两个问题。他们的新研究表明糖皮质激素可能通过驱动一种名为胱抑素C（Cystatin C, CyC）的蛋白的产生而间接导致一些免疫疗法的失败。较高的CyC水平与这种类疗法的较差结果有关。相关研究结果于2023年6月23日在线发表在Cell Genomics期刊上，论文标题为“Cystatin C is glucocorticoid responsive, directs recruitment of Trem2+ macrophages, and predicts failure of cancer immunotherapy”。https://t.cn/A6psnsjQ
Science子刊：睡眠不足真的会「变傻」！新研究发现，睡眠剥夺降低大脑「排毒」效率，增加痴呆风险
睡眠不足与老年人的认知能力下降有关，是阿尔茨海默病（AD）的一个危险因素。免疫调节基因在去除致病性淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和调节大脑神经退行性变中的发挥着关键作用，但仍不清楚睡眠不足是否以及如何影响小鼠的小胶质细胞功能。
2023年4月26日，美国华盛顿大学David M. Holtzman团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”的研究论文，该研究表明睡眠剥夺以TREM2依赖性方式加剧小鼠的小胶质细胞反应性和Aβ沉积。该研究构建了慢性睡眠不足的野生型小鼠和大脑淀粉样变性的5xFAD小鼠模型，表达人源化TREM2常见变体、功能丧失R47H AD相关风险变体，或不表达TREM2。与正常睡眠的5xFAD小鼠相比，睡眠剥夺不仅增强了TREM2依赖性Aβ斑块的沉积，而且诱导了小胶质细胞的反应性，这种反应性与实质Aβ斑块无关。
该研究检测了溶酶体形态，观察到小胶质细胞和神经元中以TREM2依赖的方式出现溶酶体成熟障碍，这表明睡眠的变化改变了神经免疫串扰。该研究表明，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，从而导致Aβ的进一步沉积，从而直接影响小胶质细胞的反应性，这是TREM2所必需的，并强调了睡眠调节是一种有前途的未来治疗方法。
睡眠不足与老年人的认知能力下降有关，是阿尔茨海默病（AD）的一个危险因素。免疫调节基因在去除致病性淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块和调节大脑神经退行性变中的发挥着关键作用，但仍不清楚睡眠不足是否以及如何影响小鼠的小胶质细胞功能。
2023年4月26日，美国华盛顿大学David M. Holtzman团队在Science Translational Medicine（IF=19）在线发表题为“Sleep deprivation exacerbates microglial reactivity and Aβ deposition in a TREM2-dependent manner in mice”的研究论文，该研究表明睡眠剥夺以TREM2依赖性方式加剧小鼠的小胶质细胞反应性和Aβ沉积。该研究构建了慢性睡眠不足的野生型小鼠和大脑淀粉样变性的5xFAD小鼠模型，表达人源化TREM2常见变体、功能丧失R47H AD相关风险变体，或不表达TREM2。与正常睡眠的5xFAD小鼠相比，睡眠剥夺不仅增强了TREM2依赖性Aβ斑块的沉积，而且诱导了小胶质细胞的反应性，这种反应性与实质Aβ斑块无关。
该研究检测了溶酶体形态，观察到小胶质细胞和神经元中以TREM2依赖的方式出现溶酶体成熟障碍，这表明睡眠的变化改变了神经免疫串扰。该研究表明，睡眠剥夺通过改变代谢能力来应对长时间清醒的能量需求，从而导致Aβ的进一步沉积，从而直接影响小胶质细胞的反应性，这是TREM2所必需的，并强调了睡眠调节是一种有前途的未来治疗方法。
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