【管风琴的“前世今生”】
管风琴（pipe organ），气鸣式键盘乐器。其银色多样化、能模仿管弦乐器效果，能演奏丰富的和声，被誉为“乐器之王”。管风琴的祖先可追溯到古希腊时期牧羊人吹奏的乐器双笛（Double flute），后被由几根到二十几根音管按音高顺序排列的排笛（Panflute）所取代，这两种乐器都是通过吹奏振动音管中的空气柱来发声。
公元前3世纪，古希腊亚力士山大城（Alexandria）的工程师克特西比奥斯（Ctesibios）发明了一架“水压式管风琴”（Hydraulic Organ），这是历史上记载的较早出现的管风琴。
公元950年，英国温切斯特大教堂里建造了一座当时欧洲最大的管风琴，这座管风琴有400根音管，26个风箱，演奏时需要70人来鼓风。
到了巴洛克时期是管风琴制造的黄金时期，演奏复调音乐时能清楚表现出多声部的旋律线条，成为了一种既适合演奏复调音乐又适合演奏主调音乐的乐器。
太平洋影音与星海音乐厅共创唱片《时空之旅·沈媛管风琴独奏》，适合音乐爱好者、音响发烧友收藏与欣赏！
管风琴（pipe organ），气鸣式键盘乐器。其银色多样化、能模仿管弦乐器效果，能演奏丰富的和声，被誉为“乐器之王”。管风琴的祖先可追溯到古希腊时期牧羊人吹奏的乐器双笛（Double flute），后被由几根到二十几根音管按音高顺序排列的排笛（Panflute）所取代，这两种乐器都是通过吹奏振动音管中的空气柱来发声。
公元前3世纪，古希腊亚力士山大城（Alexandria）的工程师克特西比奥斯（Ctesibios）发明了一架“水压式管风琴”（Hydraulic Organ），这是历史上记载的较早出现的管风琴。
公元950年，英国温切斯特大教堂里建造了一座当时欧洲最大的管风琴，这座管风琴有400根音管，26个风箱，演奏时需要70人来鼓风。
到了巴洛克时期是管风琴制造的黄金时期，演奏复调音乐时能清楚表现出多声部的旋律线条，成为了一种既适合演奏复调音乐又适合演奏主调音乐的乐器。
太平洋影音与星海音乐厅共创唱片《时空之旅·沈媛管风琴独奏》，适合音乐爱好者、音响发烧友收藏与欣赏！
我將在暑假期間教書。 因此，請安排好每週參加一次的時間或參加強化課程。 取決於你的時間。 我在澳門教書，但也會前往日本、珠海、香港、泰國、峨眉山參加比賽和教學。 我教健身氣功、太極拳和武術 夏季健身氣功強化班是為每一個祝愿身體健康、心臟好、陪伴好、身體結構好、呼吸好的人準備的。讓我們來參加2小時的內臟淨化排毒強化班吧。 給我留言為您和您的家人朋友和同事預訂。 和尼古拉老師一起恢復你的力量。I will be teaching during summer holidays. so organize your time to attend once per week or as a intensive class. depends on your time. I teach in Macau yet I will also leave for Japan, Zhuhai, Hong Kong, Thailand and Emei mountains for competitions and teachings. I teach health qigong, taijiquan and martial arts Summer Health Qigong intensive class is for everyone who wishes good health good heart good company good body structure good breathing .... Let's do intensive 2 hour cleaning and detoxifying inner organ class. message me to book you and your family friends and colleagues. regain your power back with Teacher Nikola .
#国际创新药闻# 新药研发不再需要动物实验？这些技术值得提前布局
非动物检测手段能够代替动物实验支持新药进入临床开发吗？
去年年底，FDA现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0）正式生效。这一法案允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，在动物实验之外，可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。日前，顶尖科学杂志《自然-医学》上的一篇报道指出，这一改变让类器官，器官芯片（organ-on-a-chip），以及计算机模拟（in silico modeling）等替代动物实验的技术受到更为广泛的关注。
器官芯片技术获得突破
“此前不少公司在投资非动物技术方面有所顾虑，是因为不确定美国FDA是否会接受它们，”专注于开发器官芯片的Hesperos公司联合创始人James Hickman博士说，“而立法的变化发出清晰的信号。”
Hesperos公司已经在与不同医药公司合作，开发了多种模拟人类器官或组织类型的器官芯片，模拟心脏、肝脏、肺、脑和皮肤组织的特征。去年，该公司与赛诺菲（Sanofi）合作，首次完全基于在人类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，支持一款在研疗法获得FDA许可进入临床试验。
弥补动物实验的缺陷
长期以来，动物实验一直是研究新药安全性和有效性的标准手段。治疗药物获得授权进入临床试验前，美国FDA通常要求对一种以上动物进行的实验，包括小鼠、猴、兔或狗。然而，除了引起伦理问题，动物实验在很多情况下不能复制人类的反应。原艾伯维（AbbVie）总裁，Flagship Pioneering的CEO合伙人，Tessera Therapeutics首席执行官Michael Severino博士指出，未来的产业要取得创新突破，必须超越用小鼠模型来研究人类疾病。“我们想让小鼠告诉我们怎么治愈阿尔茨海默病等疾病，但小鼠不知道答案。”
大多数替代动物实验的手段聚焦于药物毒性的评估，这也是最难用非动物手段替代的监管检测类型之一，因为药物毒性的评估非常关键，如果结果不准确会导致患者死亡。这一领域近年来获得长足进步，Emulate公司创始人，哈佛大学的Don Ingber博士说。去年，他的团队在Communications Medicine上发表的研究用肝脏器官芯片系统检测了27种已知药物的毒性，结果显示这一系统达到87%的敏感度，并且没有出现假阳性结果。Ingber博士认为肝脏器官芯片可以被医药行业用于在最终动物实验之前筛选有潜力的在研疗法。不过目前的非动物替代手段仍然不能替代最后的动物实验，因为目前的体外技术仍然不能模拟完整动物的功能，因此仍然需要动物研究来确定用药剂量和全身毒性。
除了减少动物使用，替代技术还可以为药物开发公司节省时间和资源。Ingber博士估计如果肝脏器官芯片能够获得许可用于监管检测，每年可以基于提高生产力为医药行业节省30亿美元。
随着FDA监管律法的改变，医药公司也在考虑扩展替代手段的使用。罗氏医药研究和早期开发负责人Marianne Manchester博士表示，在新法案的驱动下，该公司正在对整个研发管线进行评估，确定哪些使用动物的监管检测可以被非动物手段替代。在过去10年里，罗氏已经将使用动物的数目削减了一半，并且构建专注于开发和验证非动物手段的研究团队，主要用于检测抗癌免疫疗法。
科学家们认为，替代技术在评估药物疗效方面可能带来更大获益。特别在动物模型不起作用或者根本没有动物模型的领域。这种情况在罕见病领域很常见。使用器官芯片或者类器官，科学家们可以重建拥有罕见病患者遗传学特征的细胞和组织。比如，Hesperos公司利用肌萎缩侧索硬化患者的细胞构建了一种包含运动神经元和骨骼肌细胞的器官芯片，这些细胞携带患者身上的基因突变，并且表现出相同的临床特征，包括痉挛和肌肉力量下降。当用已有药物处理这些器官芯片时，它们也表现出改善。
“目前有超过7000种罕见病，但是只有大约400项针对罕见病的研究项目，这是因为其它疾病没有动物模型。”Hickman博士说，“这些手段在罕见病领域具有巨大的机遇。”
可靠性仍需验证
大多数科学家欢迎非动物手段的开发，不过他们同时也指出，非动物手段的可靠性尚未得到足够验证。英国非营利组织Understanding Animal Research的政策负责人Chris Magee先生表示，动物实验已经有超过150年的历史，研究人员很了解它们对哪些分子有效，并且知道它们能够捕捉到一些研究人员没有特别专注的毒性，比如生殖毒性。而非动物手段仍然存在很多未知的领域，为了保护公共健康，监管机构需要澄清这些未知领域。
在替代动物实验之前，FDA需要确认非动物检测的可靠性。研究人员表示，像器官芯片这样的新技术获得验证可能需要长达10年的时间。好消息是监管机构已经在减少和替代动物检测方面耕耘了多年。FDA在内部已经构建研发项目，开发用于监管审评的创新药物开发工具，同时该机构也与生物技术公司达成合作，并与美国国立卫生研究院（NIH）合作验证这些新技术。今年，FDA获得500万美元拨款用于支持减少动物检测的新替代手段。
“FDA和NIH对微生理学系统（包括器官芯片、类器官等由细胞组成的微型结构）的资源投入和支持对这些系统的标准化和提高其可靠性给予了很大的帮助。”NIH负责评估替代毒理学手段的Nicole Kleinstreuer博士说，“我们正在向具有可重复性，能够用于药物开发的商业化平台进发。”
科学家表示，非动物手段完全替代动物实验可能永远不会发生，包括全身毒理学和行为影响等评估目前只能在动物实验中完成。然而改变正在发生！“这就像我们从马车转变到汽车。”约翰霍普金斯大学动物检测替代中心主任Thomas Hartung博士说，“这个转变并不是改变马车上的一个一个部件，直到它成为汽车，而是两种技术并行，直到有一天人们认识到新技术的优越性，这时所有人都会用汽车而不是马车。”
参考资料：
[1] Moutinho (2023). Researchers and regulators plan for a future without lab animals. Nature Medicine, https://t.cn/A6pRIatx
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
非动物检测手段能够代替动物实验支持新药进入临床开发吗？
去年年底，FDA现代化法案2.0（FDA Modernization Act 2.0）正式生效。这一法案允许美国FDA在批准在研疗法能否进入人体临床试验时，在动物实验之外，可以考虑其它非临床研究证据评估疗法的效力和安全性。日前，顶尖科学杂志《自然-医学》上的一篇报道指出，这一改变让类器官，器官芯片（organ-on-a-chip），以及计算机模拟（in silico modeling）等替代动物实验的技术受到更为广泛的关注。
器官芯片技术获得突破
“此前不少公司在投资非动物技术方面有所顾虑，是因为不确定美国FDA是否会接受它们，”专注于开发器官芯片的Hesperos公司联合创始人James Hickman博士说，“而立法的变化发出清晰的信号。”
Hesperos公司已经在与不同医药公司合作，开发了多种模拟人类器官或组织类型的器官芯片，模拟心脏、肝脏、肺、脑和皮肤组织的特征。去年，该公司与赛诺菲（Sanofi）合作，首次完全基于在人类器官芯片研究中获得的临床前疗效数据，与已有的安全性数据相结合，支持一款在研疗法获得FDA许可进入临床试验。
弥补动物实验的缺陷
长期以来，动物实验一直是研究新药安全性和有效性的标准手段。治疗药物获得授权进入临床试验前，美国FDA通常要求对一种以上动物进行的实验，包括小鼠、猴、兔或狗。然而，除了引起伦理问题，动物实验在很多情况下不能复制人类的反应。原艾伯维（AbbVie）总裁，Flagship Pioneering的CEO合伙人，Tessera Therapeutics首席执行官Michael Severino博士指出，未来的产业要取得创新突破，必须超越用小鼠模型来研究人类疾病。“我们想让小鼠告诉我们怎么治愈阿尔茨海默病等疾病，但小鼠不知道答案。”
大多数替代动物实验的手段聚焦于药物毒性的评估，这也是最难用非动物手段替代的监管检测类型之一，因为药物毒性的评估非常关键，如果结果不准确会导致患者死亡。这一领域近年来获得长足进步，Emulate公司创始人，哈佛大学的Don Ingber博士说。去年，他的团队在Communications Medicine上发表的研究用肝脏器官芯片系统检测了27种已知药物的毒性，结果显示这一系统达到87%的敏感度，并且没有出现假阳性结果。Ingber博士认为肝脏器官芯片可以被医药行业用于在最终动物实验之前筛选有潜力的在研疗法。不过目前的非动物替代手段仍然不能替代最后的动物实验，因为目前的体外技术仍然不能模拟完整动物的功能，因此仍然需要动物研究来确定用药剂量和全身毒性。
除了减少动物使用，替代技术还可以为药物开发公司节省时间和资源。Ingber博士估计如果肝脏器官芯片能够获得许可用于监管检测，每年可以基于提高生产力为医药行业节省30亿美元。
随着FDA监管律法的改变，医药公司也在考虑扩展替代手段的使用。罗氏医药研究和早期开发负责人Marianne Manchester博士表示，在新法案的驱动下，该公司正在对整个研发管线进行评估，确定哪些使用动物的监管检测可以被非动物手段替代。在过去10年里，罗氏已经将使用动物的数目削减了一半，并且构建专注于开发和验证非动物手段的研究团队，主要用于检测抗癌免疫疗法。
科学家们认为，替代技术在评估药物疗效方面可能带来更大获益。特别在动物模型不起作用或者根本没有动物模型的领域。这种情况在罕见病领域很常见。使用器官芯片或者类器官，科学家们可以重建拥有罕见病患者遗传学特征的细胞和组织。比如，Hesperos公司利用肌萎缩侧索硬化患者的细胞构建了一种包含运动神经元和骨骼肌细胞的器官芯片，这些细胞携带患者身上的基因突变，并且表现出相同的临床特征，包括痉挛和肌肉力量下降。当用已有药物处理这些器官芯片时，它们也表现出改善。
“目前有超过7000种罕见病，但是只有大约400项针对罕见病的研究项目，这是因为其它疾病没有动物模型。”Hickman博士说，“这些手段在罕见病领域具有巨大的机遇。”
可靠性仍需验证
大多数科学家欢迎非动物手段的开发，不过他们同时也指出，非动物手段的可靠性尚未得到足够验证。英国非营利组织Understanding Animal Research的政策负责人Chris Magee先生表示，动物实验已经有超过150年的历史，研究人员很了解它们对哪些分子有效，并且知道它们能够捕捉到一些研究人员没有特别专注的毒性，比如生殖毒性。而非动物手段仍然存在很多未知的领域，为了保护公共健康，监管机构需要澄清这些未知领域。
在替代动物实验之前，FDA需要确认非动物检测的可靠性。研究人员表示，像器官芯片这样的新技术获得验证可能需要长达10年的时间。好消息是监管机构已经在减少和替代动物检测方面耕耘了多年。FDA在内部已经构建研发项目，开发用于监管审评的创新药物开发工具，同时该机构也与生物技术公司达成合作，并与美国国立卫生研究院（NIH）合作验证这些新技术。今年，FDA获得500万美元拨款用于支持减少动物检测的新替代手段。
“FDA和NIH对微生理学系统（包括器官芯片、类器官等由细胞组成的微型结构）的资源投入和支持对这些系统的标准化和提高其可靠性给予了很大的帮助。”NIH负责评估替代毒理学手段的Nicole Kleinstreuer博士说，“我们正在向具有可重复性，能够用于药物开发的商业化平台进发。”
科学家表示，非动物手段完全替代动物实验可能永远不会发生，包括全身毒理学和行为影响等评估目前只能在动物实验中完成。然而改变正在发生！“这就像我们从马车转变到汽车。”约翰霍普金斯大学动物检测替代中心主任Thomas Hartung博士说，“这个转变并不是改变马车上的一个一个部件，直到它成为汽车，而是两种技术并行，直到有一天人们认识到新技术的优越性，这时所有人都会用汽车而不是马车。”
参考资料：
[1] Moutinho (2023). Researchers and regulators plan for a future without lab animals. Nature Medicine, https://t.cn/A6pRIatx
来源：药明康德
如涉及版权，请联系删除
✋热门推荐