人生就是一张A4纸:余生很贵,请别浪费
央视一部短短的纪录片,敲响了人们心间的警钟……
假如人的一生只有75岁,那么不过900个月。如果画一张30*30的表格,那么一张A4纸就足够了。
本书以A4纸比喻人生,展开了一场关于“珍惜时光”的大讨论。作者以通俗的笔调,从生活、爱情、职场和理财四个角度娓娓道来,将人生之旅书写成了一个个触手可及的真实案例。
在纸上,人生只不过就是900个格子,这个惊心动魄的比喻足以敦促读者珍惜时光。
本书由人气插画师阿卜酱作图,可以供读者自己填色,成为一本专独属于自己的、独一无二的励志书。

一些可以缓解焦虑的办法

1.睡眠很重要。

2.不要过度自省。

3.多晒太阳,简单却很管用。

4.散步,都不要带耳机。
去公园,菜市场,花市逛逛。去看广场舞,去看小朋友轮滑,吸收人气儿,有特别生活气的治愈。

5.在家看电影看书等,看历史纪录片。
章节短且分集的,效果跟登山顶感觉类似,啥啥都渺小。对当下情绪有舒缓作用。看短篇小说。容易集中精力看完,且有成就感。

6.运动不要停,一定不要停。必须一定要选或学一个感兴趣的运动。非常重要,所有的汗水泪水都流给它,还你快乐心情。

7.设置固定焦虑的时间段。不要压抑或对抗焦虑,每天设置一个固定时间去想它,就那段时间去想,使劲想,过后就不想。

8.每天定个小计划。小计划!小计划!简单易完成才能坚持下去。增加成就感,比如一天10个俯卧撑,看10页书等。

9.洗澡/打扫屋子/整理东西。打扫屋子很有用,洗澡也有用,毕竟我在浴室哭也没人发现。

10.哭,大声哭。接纳自己的情绪,接纳自己不完美,正确的表达自己负面情绪。一点都不丢人。

11.往前走一小步。如不能迟迟展开一件急需或想做的事情,给自己制定往这件事上行动的一点点小事。比如只是打开书/查询相关问题/看看别人怎么做等,可能你就投入了半小时。

12.不过度追求完美。先动起来,再追求完美,否则会一直停留在想像或害怕失败的借口中不行动。

13.接纳自己,专注于手头上每一件小事。接纳自己情绪,不管是焦虑失败,并不丢人。然后专注于当下每一件小事,积蓄能量。

在做好的每一件事上增加自己成就感。意识到那些事情可以改变,哪些事情不能。不要把时间精力浪费在不能改变的事情上。

14.找到自己的节奏。可以慢慢往前走,但不要被别人的节奏带着走。

15.如你当下就处于困境或低谷期。 如有兴趣爱好请发展一下,这能帮你稳定情绪治愈自己。如没有精力的话,就请做好你手头上所有的事,并坚持下去。你回过头会来感谢自己的,因为它会带给你成就感。

16.请减少不必要的社交。包括且不限于手机静音,关闭不必要的推送,减少各类咨询的浏览等。

——王思忱

【#mRNA疫苗获得诺贝尔奖#:有何应用前景?上市公司都有哪些布局】诺贝尔奖终于落在全球新冠疫情期间名声大噪的mRNA技术上。

北京时间10月2日下午,瑞典卡罗琳医学院宣布,将2023年诺贝尔生理学或医学奖授予卡塔琳·考里科(Katalin Karikó)和德鲁·韦斯曼(Drew Weissman),以表彰他们在信使核糖核酸(mRNA)研究上的突破性发现,这些发现助力疫苗开发达到前所未有的速度。

基于mRNA技术的新冠疫苗让mRNA技术获得全球关注,该技术也多次被认为有希望让相关研究者获得诺奖,这一期望终于在2023年成真。

诺奖之外,mRNA技术早已在商业化落地:全球诞生了美国的莫德纳(Moderna,MRNA.US)、德国的百欧恩泰(BioNTech,BNTX.US)、 CureVac(CVAC.US)等mRNA巨头;国内方面,有石药集团(1093.HK)、康希诺生物(688185.SH;6185.HK)、沃森生物(300142.SZ)、智飞生物(300122.SZ)、艾美疫苗(6660.HK)、百济神州(BGNE.NS;06160.HK;688235.SH)、复星医药(600196.SH;02196.HK)等上市公司重金布局,也有艾博生物、斯微生物等新型公司摸索前行。

消除mRNA技术临床应用障碍

据新华社报道,随着分子生物学的进步,基于病毒部分成分而不是全病毒的疫苗逐渐研发出来。然而病毒依靠机体细胞才能复制,基于全病毒、病毒蛋白质和病毒载体的疫苗都需要大规模的细胞培养。在某些传染病疫情暴发时,快速生产疫苗就先要密集投入资源培养细胞。因此,长期以来研究人员一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术,但这个过程困难重重。

本世纪初,考里科和韦斯曼在美国宾夕法尼亚大学合作研究时注意到,机体免疫系统的树突状细胞会将体外转录的mRNA识别为外来物,从而导致其激活并释放炎症信号分子。他们注意到,mRNA携带的遗传信息不仅仅是A、U、C、G四种碱基,还包括多种多样的化学修饰。哺乳动物细胞RNA(核糖核酸)中的碱基经常被化学修饰,而体外转录的mRNA没有这些化学修饰。是因为这种碱基修饰导致了区别吗?

为了验证这一想法,他们生产出了不同的mRNA变体,每种变体的碱基都有独特的化学修饰,并将其传递给树突状细胞。研究结果令人震惊:当mRNA中包含碱基修饰时,炎症反应几乎消除了。这一开创性的研究结果发表于2005年。通过发现碱基修饰既能减少炎症反应又能增加蛋白质产量,考里科和韦斯曼消除了mRNA技术临床应用道路上的关键障碍。基于此技术,针对寨卡病毒和中东呼吸综合征冠状病毒的mRNA疫苗得以研发;新冠疫情暴发后,两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度开发出来。

东亚前海证券研报指出,mRNA疗法将经过修饰的mRNA模板递送到细胞内,在细胞内产生蛋白刺激人体免疫系统,从而达到治疗疾病的目的。相比于传统疗法,mRNA技术利用人体细胞直接在体内表达蛋白,因此有效性更好,尤其适用于一些不能成药的靶点,同时mRNA开发成本低,能极大缩短药物和疫苗的开发周期和成本。mRNA技术的应用领域十分广泛,可用于预防性疫苗、治疗性疫苗以及治疗药物等领域。

除了应用在新冠疫苗方面,从目前各家公司的管线来看,mRNA技术主要被应用在传染病和肿瘤领域,流感疫苗、呼吸道合胞病毒(RSV)疫苗、狂犬疫苗等mRNA产品均在研发阶段。此外,以莫德纳为代表的公司还在推动mRNA技术在遗传性罕见病的治疗上。中信证券研报预测,非新冠mRNA市场规模有望在2025年达到281亿美元,mRNA产业链市场前景广阔。

三大mRNA巨头借新冠疫苗崛起,百欧恩泰因专利被起诉

在mRNA三巨头中,最知名的当属百欧恩泰,其合作方包括“宇宙大药厂”美国辉瑞公司。2020年12月, 商品名为COMIRNATY的mRNA新冠疫苗在美获批紧急使用,成为美国首款获批使用的新冠疫苗。

辉瑞2021年财报显示,COMIRNATY年收入超360亿美元,成为当年的新“药王”。2022年财报显示,辉瑞全年营收1003亿美元,为历史最高水平,其中新冠疫苗收入378.06亿美元,占报告期总营收的比重约37%。

百欧恩泰在中国的合作伙伴是复星医药。2022年财报显示,复必泰于港澳台地区实现销售1500余万剂。自上市以来至2023年2月末,已累计接种超3100万剂。在制药板块销售额过亿的制剂单品或系列中,复必泰位列其中。

百欧恩泰成立于2008年,总部位于德国美因茨,于2019年在纳斯达克上市。凭借mRNA新冠疫苗在商业化方面的成功,其市值一度达到千亿美元,不过这一数字并未长期保持,当前其市值约260亿美元。

与百欧恩泰一样曾经市值达到千亿美元的另一家公司是美国的莫德纳,该公司成立于2010年,2011年开始正式运营,2018年在美国纳斯达克上市。商业化层面,莫德纳目前主要依赖新冠疫苗。

2020年12月18日, 美国FDA批准了莫德纳公司研发的新冠疫苗Spikevax的紧急使用授权,这是第二款获批在美国紧急使用的新冠疫苗。2022年财报显示,莫德纳全年营收达到192.63亿美元,营收排名全球药企第18位。值得关注的是,莫德纳正在加码中国投资。

今年7月5日,美国莫德纳公司总部曾向澎湃新闻记者确认,7月5日,公司签署了一份谅解备忘录和一项相关的土地合作协议,为莫德纳在中国研究、开发和制造mRNA创造机会。根据协议,生产的任何药物都将专门针对中国患者,而不会出口。

与百欧恩泰、莫德纳并列“mRNA三巨头”的还有德国CureVac公司,其官网显示,CureVac于2000年正式成立,是世界上第一家成功利用mRNA用于医疗目标的公司。

CureVac选择了“四大疫苗巨头”的葛兰素史克作为合作伙伴,涉及mRNA新冠疫苗和流感疫苗。不过相关研发并不顺利。2021年6月,CureVac公告称,其候选新冠疫苗三期临床试验的中期分析表明,疫苗预防新冠病症的初步有效性仅为47%,未能达到审批要求的至少50%以上的统计目标。官网资料显示,目前其产品管线走在最前面的是一款mRNA新冠疫苗,处于二期临床阶段。目前,该公司市值15.34亿美元。

值得一提的是,莫德纳和CureVac均因为mRNA技术专利对辉瑞和百欧恩泰发起诉讼,认为新冠疫苗侵犯了其基础mRNA技术的专利。

新冠疫情过后,眼下多家巨头已经将mRNA技术放在人类更为关心的疾病上,例如癌症。去年10月,百欧恩泰创始人夫妇在接受采访时被问到“基于mRNA技术的癌症疫苗何时能用在患者身上”时,他们表示,可能会在2030年前出现。

国产mRNA公司布局者众,商业化成果仍待观察

mRNA技术的千亿赛道前景潜力无限,国内已经有mRNA新冠疫苗获批,也有不少上市公司通过合作布局,但商业回报上,国内企业的前路仍有迷雾。

今年3月22日,石药集团的新冠mRNA疫苗(SYS6006)在中国纳入紧急使用,首款mRNA疫苗的猜测终于有了答案。对于该疫苗的商业化进展,石药集团提到,该疫苗在石家庄、上海以及江苏等省市开打。

此前,mRNA新冠疫苗走在最前面的是艾博生物和沃森生物合作的mRNA新冠疫苗,早已处于三期临床试验阶段。该疫苗目前仅在印尼获紧急使用许可,尚未在国内获批。沃森生物还与蓝鹊生物合作了mRNA疫苗,2023半年报提到,公司正积极推进疫苗上市许可药品注册申请的相关工作。

因腺病毒载体新冠疫苗而受到关注的康希诺生物也在布局mRNA疫苗。2023半年报显示,其mRNA新冠疫苗已完成临床2b期试验。今年8月7日,康希诺生物与阿斯利康签署《产品供应合作框架协议》,康希诺生物称,此次合作将专注于利用公司mRNA生产平台支持其对特定疫苗的研发。

千亿民营疫苗巨头智飞生物也未缺席mRNA赛道。早在2020年12月7日晚间,智飞生物曾发布公告称,公司拟以自有资金人民币3500万元认购深信生物10.189%的股权,深信生物在mRNA特别是LNP递送技术领域搭建了行业领先的技术平台。2023年半年报只提到深信生物是参股公司,并未提及其他任何信息。

深信生物的另一个合作伙伴是百济神州,2022年7月,两家公司达成全球战略合作。根据协议条款,深信生物将从百济神州获得一笔首付款,并将基于mRNA-LNP合作研究项目取得的研发进展、注册进展和商业化里程碑有权获得额外付款和分级特许权使用费。百济神州将拥有双方共同研发的mRNA-LNP产品的全球独家开发和商业化权利。此外,通过授予百济神州其专有LNP技术平台的非独家使用许可,深信生物将收到一笔额外的首付款,并有权获得额外的里程碑付款。

艾美疫苗在2023半年报提到,公司研发二价mRNA新冠疫苗,截至目前,已在中国申请临床批件,并于2023年3月25日在巴基斯坦开展III期临床试验,目前该临床试验正处于收尾阶段。

斯微生物也是国内mRNA赛道的明星公司。今年7月,有消息称,从2023年7月21日起,斯微生物的天慈工厂暂停试运行,期间相关人员待岗,只保留少量必要人员维持工厂的基本运营、现场看护等工作。就上述消息,斯微生物回应澎湃新闻记者称,主要是因为大环境的客观因素存在,近期也不会有新冠疫苗的生产需求,所以先暂停试运营,把主要精力回归在研发上。

随后的8月24日,斯微生物其微信公众号发文称,公司将开展CDMO业务,即代工。9月底,上海市浦东新区人民法院一条限制消费令显示,对斯微生物采取限制消费措施,限制斯微生物及其法定代表人李航文不得实施多个高消费及非生活和工作必需的消费行为。

从靠mRNA技术多轮融资的明星企业到工厂停产、法定代表人限高,一时间引发行业对后疫情时代mRNA企业生存的讨论。就限高等消息,斯微生物和李航文并未就上述消息作出回应。澎湃新闻记者注意到,10月2日晚间,李航文在朋友圈转发诺奖消息,并配文称:“名至实归,为自己奋斗的道路感到骄傲。”(澎湃新闻)


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