#国际创新药闻# 第10项！君实生物「特瑞普利单抗」新适应症申报上市
7月19日，CDE官网显示，君实生物特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）新适应症上市申请获受理，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。这是特瑞普利单抗第10项申报上市的适应症。
本次新适应症的上市申请主要基于III期EXTENTORCH研究结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。
该研究在全国启动了51家中心，患者按1:1比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。
结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。
特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1单抗，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项临床研究。截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症，如下图所示。
除本次申报的外，特瑞普利单抗还有3项适应症已申报上市，分别是联合化疗围手术期治疗并本品单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除III期非小细胞肺癌的治疗；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1阳性（CPS>1）的初治转移或复发转移性三阴性乳腺癌；联合阿昔替尼一线治疗不可切除或转移性肾细胞癌患者。
特瑞普利单抗目前已获批的适应症（见下图）
在国际化布局方面，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。
目前，特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA审评。2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。
来源：医药魔方Info
如涉及版权，请联系删除
7月19日，CDE官网显示，君实生物特瑞普利单抗注射液（商品名：拓益）新适应症上市申请获受理，用于治疗广泛期小细胞肺癌（SCLC）。这是特瑞普利单抗第10项申报上市的适应症。
本次新适应症的上市申请主要基于III期EXTENTORCH研究结果。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床，旨在比较特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。
该研究在全国启动了51家中心，患者按1:1比例随机分配，接受特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类的治疗，直到出现疾病进展、不可耐受的毒性或方案规定的其他需要终止治疗的情况。
结果表明，相比单纯化疗，特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC可显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。特瑞普利单抗安全性数据与既往研究相似，未发现新的安全性信号。
特瑞普利单抗是我国批准上市的首个国产PD-1单抗，至今已在全球（包括中国、美国、东南亚及欧洲等地）开展了覆盖超过15个适应症的40多项临床研究。截至目前，特瑞普利单抗已在中国获批6项适应症，如下图所示。
除本次申报的外，特瑞普利单抗还有3项适应症已申报上市，分别是联合化疗围手术期治疗并本品单药作为辅助治疗后巩固治疗，用于可切除III期非小细胞肺癌的治疗；联合注射用紫杉醇（白蛋白结合型）用于PD-L1阳性（CPS>1）的初治转移或复发转移性三阴性乳腺癌；联合阿昔替尼一线治疗不可切除或转移性肾细胞癌患者。
特瑞普利单抗目前已获批的适应症（见下图）
在国际化布局方面，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤、食管癌、小细胞肺癌领域获得美国食品药品监督管理局（FDA）授予2项突破性疗法认定、1项快速通道认定、1项优先审评认定和5项孤儿药资格认定。
目前，特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的生物制品许可申请（BLA）正在接受FDA审评。2022年12月和2023年2月，欧洲药品管理局（EMA）和英国药品和保健品管理局（MHRA）分别受理了特瑞普利单抗联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗以及联合紫杉醇和顺铂用于不可切除局部晚期/复发或转移性食管鳞癌患者的一线治疗的上市许可申请（MAA）。
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【2023 H1 出海创新药盘点】
#微博健康在关注# 2023年上半年出海项目共17项，与去年上半年相近，已披露总金额达143亿美元，是去年同期的三倍多，其中有3款都是HER2靶向药。
△礼新医药LM-305L
M-305是礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC，是国内首款GPRC5D靶向大分子新药，也是全球首款进入临床阶段的GPRC5D ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和MMAE组成，目前处于多发性骨髓瘤的I期临床。
体外研究显示，LM-305具有高亲和力，可被表达GPRC5D的细胞有效内化，与MM肿瘤细胞（NCI-H929和MM.1R）共培养时显示出强大的细胞毒性，IC50值在0.1至0.3nM之间。体内研究表明，LM-305（3mg/kg）在GPRC5D高表达的MM CDX模型中表现出完全反应（CR），且安全性良好。GPRC5D几乎不在正常组织上表达，通常仅在毛囊细胞中表达。在多发性骨髓瘤患者中观察到GPRC5D的mRNA高表达。目前，针对多发性骨髓瘤的靶点多集中于CD38和BCMA，但MM患者仍然会面临复发的问题，GPRC5D有望成为解决这一问题的关键。当前强生的Talquetamab进展最快，已于2022年12月提交BLA申请。
△赞荣医药 ZN-A-1041
ZN-A-1041是一款同类最佳的HER2口服选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。ZN-A-1041的主要特点在于：（1）具备高度血脑屏障通透性，因此可潜在用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移；（2）相对其他TKI不良反应较少，且在联合治疗中使用足够安全；（3）在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性，且口服药物给药方便。今年ASCO首次公布了临床前和早期临床数据。
在临床前，与TDM1、TDXd或HP单药相比，ZN-1041单药或与TDM1、TDXd或HP联用能明显改善颅内肿瘤生长抑制。临床1a期（n=7）和1b（n=3）共入组10名患者，8名患者曾接受过HER2 TKI。在1a期中，ZN-1041的耐受性良好，没有DLT，也没有因毒性而停药的情况，最高剂量为800mg BID，不良反应主要为1级。其中1名mBC患者在400mg BID剂量下获得PR，持续时间超15个月；一名胃癌患者在50mg BID下获SD持续时间近1年。1b期纳入之前TDXd和/或TKI治疗出现进展的患者，接受ZN-1041与TDXd联合疗法，耐受良好，无DLT。
△百力司康 BB-1701
BB-1701是由百力司康开发的HER2 ADC，由抗HER2 IgG1κ抗体和Eribulin结合而成，具有旁观者效应和免疫性细胞死亡（ICD）活性。今年ASCO公布的最新I期临床结果显示，共纳入29名患者，包括乳腺癌、胃/胃食管交界处癌、结直肠癌、胆囊癌、卵巢癌和尿道癌。
26名可评估患者中，13名PR，11名SD，最佳总反应率（BOR）为50.0%，DCR为92.3%。17名乳腺癌患者中，12名PR，5名SD，BOR为70.5%，DCR为100%。5名胃癌患者中，所有都有SD，治疗时间2周-66周。安全性方面没有DLT，也没达到MTD，没有观察到间质性肺部疾病。
△西比曼生物
西比曼对外授权了两款CAR-T：靶向CD19/CD20的C-CAR039，靶向CD20的C-CAR066。C-CAR039是一种新型第二代4-1BB双靶点CAR-T，具有自有研发受专利保护经优化的双特异性抗原结合结构域，可同时作用于CD19和CD20双靶点，可以在体内和体外有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。正开展治疗R/R DLBCL患者的1b期研究。并于2022年1月获得治疗r/r DLBCL的再生医学高级疗法资格和快速通道。此前的IIT期早期临床结果表明：C-CAR066是一种CD20靶向的新型第二代CAR-T，今年下半年将开展治疗R/R DLBCL的1b期临床。
△启德医药 GQ1010
GQ1010是一种TROP2 ADC，采用启德医药独特的位点特异性偶联技术，结合新型喜树碱类似物，这可能导致ADC的稳定性、安全性和有效性的提高，主要治疗NSCLC, TNBC和其他实体瘤。
临床前研究表明，在测试的各种Trop2+癌症细胞系中，GQ1010表现出比DS1062更强的体外细胞毒性和更强的旁观者杀伤力。在不同的CDX模型（包括TNBC、胃癌、头颈部（H&N）和胰腺癌）中进一步显示出强大的体内抗肿瘤活性，疗效优于DS1062和Trodvy，与体外数据一致。体外血浆稳定性数据证实，GQ1010含有高度稳定的连接子，DAR减少和有效载荷脱落最小，表明治疗窗口比对标ADC更大。NCI-N87模型中的游离有效载荷分布分析显示了高目标特异性的有效载荷递送，肿瘤中的有效载荷富集程度是血浆中的~90倍，证实了GQ1010在体内循环过程中有效载荷的脱落程度最小。在猴子的毒性研究中，GQ1010表现出很好的安全性，在80mg/kg的剂量下没有出现间质性肺病（ILD）的信号。
△映恩生物
映恩生物向BioNTech授权了两款ADC：HER2 ADC药物DB-1303和DB-1311（靶点未披露）。DB-1303由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体通过马来酰亚胺四肽基可裂解连接物与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂（P1003）共价偶联，DAR约为8。今年ASCO公布了最新1/2a期临床数据：共有52名患者接受了至少一次基线后肿瘤扫描。23名患者（44.2%，23/52）根据RECIST 1.1有客观部分肿瘤反应：其中13例HER2+乳腺癌（BC）（50.0%, 13/26, 包括5例脑转移患者），5例HER2低表达BC（38.5%，5/13），2例结直肠癌（66.7%，2/3），1例子宫内膜癌（33.3%，1/3），1例食道癌（50.0%，1/2）和1例卵巢癌（50.0%，1/2）。在所有患者中，DCR为88.5%（46/52）；对于HER2+BC和HER2低表达BC的患者，DCR分别为96.2%（25/26）和84.6%（11/13）。
安全性方面2名患者（2.4%，G1）发生了间质性肺病，没有任何≥G2的情况。
#微博健康在关注# 2023年上半年出海项目共17项，与去年上半年相近，已披露总金额达143亿美元，是去年同期的三倍多，其中有3款都是HER2靶向药。
△礼新医药LM-305L
M-305是礼新医药基于独家平台自研的第二款ADC，是国内首款GPRC5D靶向大分子新药，也是全球首款进入临床阶段的GPRC5D ADC，由抗GPRC5D单克隆抗体、蛋白酶可降解连接子和MMAE组成，目前处于多发性骨髓瘤的I期临床。
体外研究显示，LM-305具有高亲和力，可被表达GPRC5D的细胞有效内化，与MM肿瘤细胞（NCI-H929和MM.1R）共培养时显示出强大的细胞毒性，IC50值在0.1至0.3nM之间。体内研究表明，LM-305（3mg/kg）在GPRC5D高表达的MM CDX模型中表现出完全反应（CR），且安全性良好。GPRC5D几乎不在正常组织上表达，通常仅在毛囊细胞中表达。在多发性骨髓瘤患者中观察到GPRC5D的mRNA高表达。目前，针对多发性骨髓瘤的靶点多集中于CD38和BCMA，但MM患者仍然会面临复发的问题，GPRC5D有望成为解决这一问题的关键。当前强生的Talquetamab进展最快，已于2022年12月提交BLA申请。
△赞荣医药 ZN-A-1041
ZN-A-1041是一款同类最佳的HER2口服选择性酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。ZN-A-1041的主要特点在于：（1）具备高度血脑屏障通透性，因此可潜在用于治疗HER2阳性乳腺癌脑转移的患者以及预防脑转移的发生。高达50%的HER2阳性转移性乳腺癌患者在病程中会发生脑转移；（2）相对其他TKI不良反应较少，且在联合治疗中使用足够安全；（3）在对大分子药物无反应或最小反应的患者中具有治疗活性，且口服药物给药方便。今年ASCO首次公布了临床前和早期临床数据。
在临床前，与TDM1、TDXd或HP单药相比，ZN-1041单药或与TDM1、TDXd或HP联用能明显改善颅内肿瘤生长抑制。临床1a期（n=7）和1b（n=3）共入组10名患者，8名患者曾接受过HER2 TKI。在1a期中，ZN-1041的耐受性良好，没有DLT，也没有因毒性而停药的情况，最高剂量为800mg BID，不良反应主要为1级。其中1名mBC患者在400mg BID剂量下获得PR，持续时间超15个月；一名胃癌患者在50mg BID下获SD持续时间近1年。1b期纳入之前TDXd和/或TKI治疗出现进展的患者，接受ZN-1041与TDXd联合疗法，耐受良好，无DLT。
△百力司康 BB-1701
BB-1701是由百力司康开发的HER2 ADC，由抗HER2 IgG1κ抗体和Eribulin结合而成，具有旁观者效应和免疫性细胞死亡（ICD）活性。今年ASCO公布的最新I期临床结果显示，共纳入29名患者，包括乳腺癌、胃/胃食管交界处癌、结直肠癌、胆囊癌、卵巢癌和尿道癌。
26名可评估患者中，13名PR，11名SD，最佳总反应率（BOR）为50.0%，DCR为92.3%。17名乳腺癌患者中，12名PR，5名SD，BOR为70.5%，DCR为100%。5名胃癌患者中，所有都有SD，治疗时间2周-66周。安全性方面没有DLT，也没达到MTD，没有观察到间质性肺部疾病。
△西比曼生物
西比曼对外授权了两款CAR-T：靶向CD19/CD20的C-CAR039，靶向CD20的C-CAR066。C-CAR039是一种新型第二代4-1BB双靶点CAR-T，具有自有研发受专利保护经优化的双特异性抗原结合结构域，可同时作用于CD19和CD20双靶点，可以在体内和体外有效清除CD19/CD20单阳性或双阳性肿瘤细胞。正开展治疗R/R DLBCL患者的1b期研究。并于2022年1月获得治疗r/r DLBCL的再生医学高级疗法资格和快速通道。此前的IIT期早期临床结果表明：C-CAR066是一种CD20靶向的新型第二代CAR-T，今年下半年将开展治疗R/R DLBCL的1b期临床。
△启德医药 GQ1010
GQ1010是一种TROP2 ADC，采用启德医药独特的位点特异性偶联技术，结合新型喜树碱类似物，这可能导致ADC的稳定性、安全性和有效性的提高，主要治疗NSCLC, TNBC和其他实体瘤。
临床前研究表明，在测试的各种Trop2+癌症细胞系中，GQ1010表现出比DS1062更强的体外细胞毒性和更强的旁观者杀伤力。在不同的CDX模型（包括TNBC、胃癌、头颈部（H&N）和胰腺癌）中进一步显示出强大的体内抗肿瘤活性，疗效优于DS1062和Trodvy，与体外数据一致。体外血浆稳定性数据证实，GQ1010含有高度稳定的连接子，DAR减少和有效载荷脱落最小，表明治疗窗口比对标ADC更大。NCI-N87模型中的游离有效载荷分布分析显示了高目标特异性的有效载荷递送，肿瘤中的有效载荷富集程度是血浆中的~90倍，证实了GQ1010在体内循环过程中有效载荷的脱落程度最小。在猴子的毒性研究中，GQ1010表现出很好的安全性，在80mg/kg的剂量下没有出现间质性肺病（ILD）的信号。
△映恩生物
映恩生物向BioNTech授权了两款ADC：HER2 ADC药物DB-1303和DB-1311（靶点未披露）。DB-1303由人源化抗HER2 IgG1单克隆抗体通过马来酰亚胺四肽基可裂解连接物与专有的DNA拓扑异构酶I抑制剂（P1003）共价偶联，DAR约为8。今年ASCO公布了最新1/2a期临床数据：共有52名患者接受了至少一次基线后肿瘤扫描。23名患者（44.2%，23/52）根据RECIST 1.1有客观部分肿瘤反应：其中13例HER2+乳腺癌（BC）（50.0%, 13/26, 包括5例脑转移患者），5例HER2低表达BC（38.5%，5/13），2例结直肠癌（66.7%，2/3），1例子宫内膜癌（33.3%，1/3），1例食道癌（50.0%，1/2）和1例卵巢癌（50.0%，1/2）。在所有患者中，DCR为88.5%（46/52）；对于HER2+BC和HER2低表达BC的患者，DCR分别为96.2%（25/26）和84.6%（11/13）。
安全性方面2名患者（2.4%，G1）发生了间质性肺病，没有任何≥G2的情况。
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