和罗罗一起出去玩有多舒适 以至于半年过去想起来还是很开心 情绪价值拉满还得是电话本子[泪] eg:
半功课式旅游 只是大概定了去哪儿 细节到地方再看 罗罗全程配合
每天起床快饭点了 我边看剧边化妆都有点着急了 我说我马上好咱们就去吃饭 罗罗:没事 你化呗我等你 不着急
出门后不是今天忘拿墨镜就是明天忘带防晒 返回去拿天太热想着我自己就行 结果我会迷路 罗罗就陪我一起且没有怪我
耐心拍照(虽然拍的不咋滴哈哈
洗完衣服我转一圈干个啥 回头已经帮我晾好了
作息一致 可以凌晨坐在路边吃炒冰 饮食一致 包括踩雷也没有不高兴 我不喜欢吃的他怕浪费都会吃掉 消费观一致 柠檬水第二杯兑水这事只有俺俩干得出来 …
碰到情绪稳定的人我情绪都会稳定很多(鞠一个[泪]

【《自然》:重大突破!专抽真菌的“筋”,不伤人类的肾!近70年后,抗真菌感染最后一道防线终于迎来重磅升级丨科学大发现】

据统计,在全球范围内,每年约有150万人死于真菌感染。

遗憾的是,抗真菌药物不但非常匮乏(只有三类),而且每一类都面临存在人体毒性、抗药性增加或疗效有限等问题。

1955年发现的抗真菌药物两性霉素B(AmB),是一种强大的抗真菌药物,且不易产生抗药性。然而,AmB的肾毒性也很强,因此被作为人类抗真菌感染的最后一道防线。

近日,由伊利诺伊大学厄巴纳-香槟分校Martin D. Burke和威斯康星大学麦迪逊分校Chad M. Rienstra领衔的研究团队,在顶级期刊《自然》上发表了一项重磅研究成果。

他们经过十余年的探索,终于找到了改进AmB的方法,他们改造出来的AM-2-19可以杀死超过500种真菌,治疗效果与AmB相当或超越了AmB。更重要的是,即使采用最大给药剂量,AM-2-19对肾脏也没有任何伤害。

据了解,目前AM-2-19正在开展临床试验。一旦试验成功,抗真菌领域必将发生革命性的变化。

正如前文所言,AmB是一种使用历史比较长久的抗真菌药物,它在1959年就作为抗真菌药物用于临床治疗了。

尽管如此,在接下来的近半个世纪里,科学家对于AmB的作用机制仍没有搞清楚。主流观点认为,AmB穿过真菌细胞壁之后,与真菌细胞膜中的麦角固醇结合,在细胞膜上形成孔洞,使得真菌细胞质中的物质外渗,进而导致真菌死亡。

不过,Burke团队于2012年初发表的一篇研究论文表明,在AmB的杀菌过程中,细胞膜上的孔洞根本就不重要,重要的是AmB与麦角固醇结合。

在随后的几年里,Burke团队与Rienstra团队合作,进一步完善了他们的AmB杀菌模型。他们的研究表明,AmB会像磁铁一样抽吸走真菌细胞膜中的麦角固醇(抽筋),使得细胞膜通透性变化,进而促进真菌的死亡。

于此同时,AmB肾毒性的机制也浮出水面。原来与真菌细胞膜中的麦角固醇一样,咱们人体细胞膜中的胆固醇也会被AmB吸走。

发现这个秘密之后,Burke团队也尝试过改造AmB,他们做了很多变体出来了,但是没有一种安全有效。

就在Burke团队一筹莫展的时候,Rienstra团队传来了好消息。作为固态核磁共振领域的专家,Rienstra和他的团队得到了AmB与麦角固醇和胆固醇结合的高分辨率图像。

原子级别分辨率的模型图,让研究团队得以看清AmB与麦角固醇和胆固醇结合的真面目。原来,麦角固醇和胆固醇与AmB结合构象高度相似,难怪之前的尝试都失败了。好消息是,AmB对麦角固醇的亲和力高于胆固醇。这意味着,还是有希望阻止AmB与胆固醇结合的。

在深入分析成像数据之后,他们发现只要将AmB的一个氢原子和一个羟基位置对调(C2′epiAmB),就可以阻止AmB与胆固醇的结合。实验结果显示,这个新的化合物确实不再与胆固醇结合,而保留了与麦角固醇结合的能力。即使使用最高给药剂量,对肾脏也没有任何伤害。

遗憾的是,成功并没有很快来临。

Burke和Rienstra团队发现,AmB与麦角固醇的结合能力也减弱了。这种减弱会导致AmB从真菌细胞膜中“抽筋”的速度变慢,对于合成麦角固醇较快的真菌而言,AmB的抗真菌能力就减弱了。

为了不让前面做的工作白费,Burke和Rienstra团队尝试在现阶段的基础上,提升AmB抽吸麦角固醇的速度。这样的话,就可以在不提高二者亲和力的情况下,破话真菌细胞膜中麦角固醇的平衡,进而达到破坏细胞膜的效果。

于是,他们又回过头分析高清图像。

功夫不负有心人,他们发现只要再调整一个羧酸基团,就可以加快AmB衍生物抽吸麦角固醇的速度。于是,Am-2-19就诞生了。

实验数据显示,AM-2-19能与麦角固醇结合,但不能与胆醇结合,能更快地抽提真菌细胞膜中的麦角固醇,并杀死真菌。此外,AM-2-19对原代人肾脏细胞和其他哺乳动物细胞无毒,不会损伤小鼠肾脏。

在得到上述研究结果之后,Burke和Rienstra团队又将AM-2-19送到了另外4个实验室检验它的抗真菌效果。

实验结果显示,AM-2-19对超过500种致病真菌具有抗真菌活性。AM-2-19的药效和抗菌谱总体上与两性霉素B脂质体安必素(AmBisome)相当或超过安必素。值得注意的是,AM-2-19对几种对安必素耐药的菌株也有活性。
总的来说,Burke和Rienstra团队经过十余年的努力,终于让AmB的疗效与毒性脱钩,升级了人类抗真菌感染的最后一道防线,让这道防线变得更有效、更安全。

未来,相关临床试验的成功,必将挽救更多感染者的生命。

来源:奇点网

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