【医学院李海涛课题组合作揭示SPINDOC 衰减Spindlin1转录共激活作用的分子机制】
表观遗传机制是真核细胞丰富基因表达层次的重要策略。组蛋白翻译后修饰可以调控下游基因转录事件，不同组蛋白位点的不同的修饰类型通常需要被特定的“阅读器”识别，进而调控下游转录事件。转录共激活因子Spindlin1 具有串联的三个Tudor结构域，其中， 第一和第二个Tudor结构域的芳香笼口袋可以识别多种组蛋白甲基化修饰类型，其中包括H3K4me3, H4K20me3, H3“K4me3-R8me2a” 和 H3“K4me3-K9me3” 等（1-4）。然而， 由于第三个Tudor结构域由于不具有完整的芳香笼口袋，其功能尚未完全知晓。2017年，得克萨斯大学安德森癌症中心Mark Bedford 课题组鉴定 SPINDOC为Spindlin1的相互作用蛋白，并可以衰减Spindlin1的转录激活的作用，但是其分子机制尚未可知（5）。
近日，李海涛课题组与德克萨斯大学安德森癌症中心Mark Bedford 课题组、清华大学高军涛副研究员紧密合作，针对此问题在J Mol Biol 杂志在线发表了最新研究成果：“Molecular Basis for SPINDOC-Spindlin1 Engagement and Its Role in Transcriptional Attenuation”。该项工作发现SPINDOC通过一段疏水肽段与Spindlin1形成稳定的复合物，同时位于疏水肽段前的碱性肽段可以竞争性抑制Spindlin1对组蛋白的识别作用，进而减弱Spindlin1对下游基因的转录共激活作用。本论文被J Mol Biol杂志即将出版的致敬已故表观遗传学先驱C David Allis教授的“Histone and DNA modifications（2024）”专辑收录。
研究人员通过解析SPINDOC-Spindlin1的复合物晶体结构发现SPINDOC 一段疏水多肽形成反向平行的β-折叠片层，并稳定地与Spindlin1第三个Tudor结构域结合， 形成一个完整的β -折叠桶。值得注意的是，位于这段疏水肽段的前面还有一段富含碱性氨基酸的区域。体外ITC技术显示，尽管SPINDOC疏水肽段的结合并不影响Spindlin1对组蛋白和其他相互作用蛋白的结合能力，但位于疏水肽段前的富含碱性氨基酸的区域可以大大削弱Spindlin1对低亲和力组蛋白和相互作用蛋白的结合，比如非修饰的组蛋白H3, H3K4me3，H3K9me3 和TCF4等。然而，SPINDOC富含碱性氨基酸区域的结合并不影响Spindlin1对高亲和力的配体H3“K4me3-K9me3”的识别作用。进一步的晶体结构解析发现SPINDOC这段富含疏水氨基酸的肽段结合在Spindlin1的第二个芳香笼口袋和其周围的酸性表面，进而竞争性抑制组蛋白和其他相互作用蛋白与Spindlin1的结合。与此同时，ChIP-Seq，ChIP-qPCR和RT-qPCR实验显示SPINDOC可以影响Spindlin1的基因组分布模式，减弱Spindlin1在某些基因启动子区域的定位，并降低这些基因的转录水平，如Spindlin1的靶基因CyclinD1，rDNA，MYC等。与体外的生化实验一致，SPINDOC并不影响Spindlin1在双修饰H3“K4me3-K9me3”基因区域的定位。值得一提的是，来自香港大学的钱程民课题组在2021年报道了Spndlin1与SPINDOC疏水肽段和组蛋白二价修饰H3“K4me3-K9me3”多肽的三元复合物结构，并提出该识别事件激活rDNA转录（6），支持了我们SPINDOC不影响Spindlin1对高亲和力配体H3“K4me3-K9me3”识别的结论。
关于Spindlin1第三个Tudor结构域的功能，李海涛课题组在今年8月份还报道了另一个Spindlin1 第三个Tudor结构域的相互作用蛋白，乙型肝炎病毒（HBV）的调节蛋白HBx。HBx同样通过疏水作用结合在Spindlin1的 第三个Tudor结构域，并促进染色质cccDNA的基因表达。Spindlin1三个串联的Tudor结构域不仅可以通过识别组蛋白修饰影响个体发育过程中基因表达，同时还可以通过影响HBV基因组的转录来维持HBV生命周期。
清华大学李海涛教授，得克萨斯大学安德森癌症中心Mark Bedford 教授和清华大学高军涛副研究员为共同通讯作者，李海涛实验室已毕业博士生赵帆，2017级医学实验班邓雅方同学，Bedford实验室杨芬博士和高军涛实验室的严琰同学为本论文的共同第一作者，李海涛实验室的冯帆和彭博同学对本工作有重要贡献。同时，上海同步辐射光源和清华大学X-ray晶体学平台给予了大力协助。本项目得到山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心、清华-北大生命科学联合中心、分子肿瘤学全国重点实验室、北京生物结构前沿研究中心的大力支持。
表观遗传机制是真核细胞丰富基因表达层次的重要策略。组蛋白翻译后修饰可以调控下游基因转录事件，不同组蛋白位点的不同的修饰类型通常需要被特定的“阅读器”识别，进而调控下游转录事件。转录共激活因子Spindlin1 具有串联的三个Tudor结构域，其中， 第一和第二个Tudor结构域的芳香笼口袋可以识别多种组蛋白甲基化修饰类型，其中包括H3K4me3, H4K20me3, H3“K4me3-R8me2a” 和 H3“K4me3-K9me3” 等（1-4）。然而， 由于第三个Tudor结构域由于不具有完整的芳香笼口袋，其功能尚未完全知晓。2017年，得克萨斯大学安德森癌症中心Mark Bedford 课题组鉴定 SPINDOC为Spindlin1的相互作用蛋白，并可以衰减Spindlin1的转录激活的作用，但是其分子机制尚未可知（5）。
近日，李海涛课题组与德克萨斯大学安德森癌症中心Mark Bedford 课题组、清华大学高军涛副研究员紧密合作，针对此问题在J Mol Biol 杂志在线发表了最新研究成果：“Molecular Basis for SPINDOC-Spindlin1 Engagement and Its Role in Transcriptional Attenuation”。该项工作发现SPINDOC通过一段疏水肽段与Spindlin1形成稳定的复合物，同时位于疏水肽段前的碱性肽段可以竞争性抑制Spindlin1对组蛋白的识别作用，进而减弱Spindlin1对下游基因的转录共激活作用。本论文被J Mol Biol杂志即将出版的致敬已故表观遗传学先驱C David Allis教授的“Histone and DNA modifications（2024）”专辑收录。
研究人员通过解析SPINDOC-Spindlin1的复合物晶体结构发现SPINDOC 一段疏水多肽形成反向平行的β-折叠片层，并稳定地与Spindlin1第三个Tudor结构域结合， 形成一个完整的β -折叠桶。值得注意的是，位于这段疏水肽段的前面还有一段富含碱性氨基酸的区域。体外ITC技术显示，尽管SPINDOC疏水肽段的结合并不影响Spindlin1对组蛋白和其他相互作用蛋白的结合能力，但位于疏水肽段前的富含碱性氨基酸的区域可以大大削弱Spindlin1对低亲和力组蛋白和相互作用蛋白的结合，比如非修饰的组蛋白H3, H3K4me3，H3K9me3 和TCF4等。然而，SPINDOC富含碱性氨基酸区域的结合并不影响Spindlin1对高亲和力的配体H3“K4me3-K9me3”的识别作用。进一步的晶体结构解析发现SPINDOC这段富含疏水氨基酸的肽段结合在Spindlin1的第二个芳香笼口袋和其周围的酸性表面，进而竞争性抑制组蛋白和其他相互作用蛋白与Spindlin1的结合。与此同时，ChIP-Seq，ChIP-qPCR和RT-qPCR实验显示SPINDOC可以影响Spindlin1的基因组分布模式，减弱Spindlin1在某些基因启动子区域的定位，并降低这些基因的转录水平，如Spindlin1的靶基因CyclinD1，rDNA，MYC等。与体外的生化实验一致，SPINDOC并不影响Spindlin1在双修饰H3“K4me3-K9me3”基因区域的定位。值得一提的是，来自香港大学的钱程民课题组在2021年报道了Spndlin1与SPINDOC疏水肽段和组蛋白二价修饰H3“K4me3-K9me3”多肽的三元复合物结构，并提出该识别事件激活rDNA转录（6），支持了我们SPINDOC不影响Spindlin1对高亲和力配体H3“K4me3-K9me3”识别的结论。
关于Spindlin1第三个Tudor结构域的功能，李海涛课题组在今年8月份还报道了另一个Spindlin1 第三个Tudor结构域的相互作用蛋白，乙型肝炎病毒（HBV）的调节蛋白HBx。HBx同样通过疏水作用结合在Spindlin1的 第三个Tudor结构域，并促进染色质cccDNA的基因表达。Spindlin1三个串联的Tudor结构域不仅可以通过识别组蛋白修饰影响个体发育过程中基因表达，同时还可以通过影响HBV基因组的转录来维持HBV生命周期。
清华大学李海涛教授，得克萨斯大学安德森癌症中心Mark Bedford 教授和清华大学高军涛副研究员为共同通讯作者，李海涛实验室已毕业博士生赵帆，2017级医学实验班邓雅方同学，Bedford实验室杨芬博士和高军涛实验室的严琰同学为本论文的共同第一作者，李海涛实验室的冯帆和彭博同学对本工作有重要贡献。同时，上海同步辐射光源和清华大学X-ray晶体学平台给予了大力协助。本项目得到山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心、清华-北大生命科学联合中心、分子肿瘤学全国重点实验室、北京生物结构前沿研究中心的大力支持。
桑尹季濬桑尹季濬(全章节无弹窗收藏即看)小说全文阅读笔趣阁ME_Z#:
！书名：《桑尹季濬》
！主角：桑尹季濬
-----↓↓↓公仲呺【得意文楼】↓↓↓-----
非小说原文：桑尹背着十斤面粉回家，这一路上她想了很多，结婚后，
她的户口就迁到季濬这边，也不知道当初原主娘家为什么这么着急忙慌的把原主嫁了，还把原主的户口火速迁走。
按说原主家条件不错，父母都有工作，姐姐哥哥也已经上班，怎么就巴不得原主嫁的越远越好？
桑尹没有原主这一段的记忆，不知道是原主刻意忘了还是她也不知道？
所以她要想办法挣钱攒钱，和季濬离婚后，要去城里买了房才能落户。
只是怎么挣钱？
桑尹出身医学世家，可是母亲和哥哥却从事经商，所以她也不缺生意头脑，唯一就是不知道这个年代适合做什么生意。
拐进家属院时，脑子突然灵光一闪，有了主意，实在不行她也做个赤脚医生。
反正这会儿当医生，也不要求行医资格，多少小门诊都是江湖医生出身，有几个正规学过。
对比起来，她还是非常有优势的。
不过，好像也不行，她要是给人看病，季濬肯定会怀疑。
桑尹想得头秃也没想到个好办法，干脆先解决晚饭再说。
来回走一圈，又跟小偷斗一场，桑尹累得进门后先换了衣服在床上躺了一会儿，才起身挽着袖子去和面。
桑尹不是个娇气的姑娘，平时就喜欢自己动手做饭，而且还做得很好，连妈妈都非常喜欢她做的菜。
想到妈妈，桑尹鼻子有些酸，谁能想到盛家小公主竟然在七十年代面临着吃不饱饭的问题？
也不知道在原来的世界里，她是不是已经死了，家里人一定很伤心难过吧。
按了按眼角，压下想家的泪，开始和面。
等季濬回来时，桑尹已经烙了一盘猪油饼，除了前两个掌握不住火候有些糊了，后面每个饼都是金黄油亮，看着就让人食指大动。
见季濬进门，桑尹给他一个灿烂的笑容：“你回来啦，刚烙好的饼子，你赶紧洗手来吃。”
季濬滚了下喉结，有些不适应回家时家里充满着饭的香气，之前每天回来可都是冰锅冷灶，还要他动手生火做饭，饭好了桑尹出来端一碗又摔门进屋。
桑尹翻了下平底锅里最后一个饼子：“我放了葱花和猪油盐巴，很好吃的，不用炒菜都行。”
她刚看了下，搪瓷罐里的猪油剩的不多，中午她还无知的用清油点了火，所以再炒菜的话，就非常奢侈了。
毕竟现在家里就季濬上班有工资，她还是节约点吧。
季濬点了点头，过去洗手，又帮着把猪油饼端到小饭桌上，想了想去碗柜里拿出一个铁罐和一只空碗。
！书名：《桑尹季濬》
！主角：桑尹季濬
-----↓↓↓公仲呺【得意文楼】↓↓↓-----
非小说原文：桑尹背着十斤面粉回家，这一路上她想了很多，结婚后，
她的户口就迁到季濬这边，也不知道当初原主娘家为什么这么着急忙慌的把原主嫁了，还把原主的户口火速迁走。
按说原主家条件不错，父母都有工作，姐姐哥哥也已经上班，怎么就巴不得原主嫁的越远越好？
桑尹没有原主这一段的记忆，不知道是原主刻意忘了还是她也不知道？
所以她要想办法挣钱攒钱，和季濬离婚后，要去城里买了房才能落户。
只是怎么挣钱？
桑尹出身医学世家，可是母亲和哥哥却从事经商，所以她也不缺生意头脑，唯一就是不知道这个年代适合做什么生意。
拐进家属院时，脑子突然灵光一闪，有了主意，实在不行她也做个赤脚医生。
反正这会儿当医生，也不要求行医资格，多少小门诊都是江湖医生出身，有几个正规学过。
对比起来，她还是非常有优势的。
不过，好像也不行，她要是给人看病，季濬肯定会怀疑。
桑尹想得头秃也没想到个好办法，干脆先解决晚饭再说。
来回走一圈，又跟小偷斗一场，桑尹累得进门后先换了衣服在床上躺了一会儿，才起身挽着袖子去和面。
桑尹不是个娇气的姑娘，平时就喜欢自己动手做饭，而且还做得很好，连妈妈都非常喜欢她做的菜。
想到妈妈，桑尹鼻子有些酸，谁能想到盛家小公主竟然在七十年代面临着吃不饱饭的问题？
也不知道在原来的世界里，她是不是已经死了，家里人一定很伤心难过吧。
按了按眼角，压下想家的泪，开始和面。
等季濬回来时，桑尹已经烙了一盘猪油饼，除了前两个掌握不住火候有些糊了，后面每个饼都是金黄油亮，看着就让人食指大动。
见季濬进门，桑尹给他一个灿烂的笑容：“你回来啦，刚烙好的饼子，你赶紧洗手来吃。”
季濬滚了下喉结，有些不适应回家时家里充满着饭的香气，之前每天回来可都是冰锅冷灶，还要他动手生火做饭，饭好了桑尹出来端一碗又摔门进屋。
桑尹翻了下平底锅里最后一个饼子：“我放了葱花和猪油盐巴，很好吃的，不用炒菜都行。”
她刚看了下，搪瓷罐里的猪油剩的不多，中午她还无知的用清油点了火，所以再炒菜的话，就非常奢侈了。
毕竟现在家里就季濬上班有工资，她还是节约点吧。
季濬点了点头，过去洗手，又帮着把猪油饼端到小饭桌上，想了想去碗柜里拿出一个铁罐和一只空碗。
长新冠/新冠后遗症，酒精敏感/过敏。
论文的病例报告里，记录了病例在新冠感染过，不能像以前那样的喝酒，沾一点就会经历头痛等个别症状，或类似典型“宿醉”的症状出现。
而另一些人的后遗症症状，在喝酒后普遍恶化。
病毒感染后的酒精敏感性，在医学文献中尚未得到很好的论文描述；但有长新冠患者，在社交媒体上有说这样的情况。
长新冠，与ME/CFS有重叠，而在ME/CFS 患者中这是相对常见的现象。
英国有研究表明，在 ME/CFS患者中的观察数据发现，三分之二的参与者自愿减少饮酒量，因为疲劳、恶心、宿醉和睡眠障碍等症状会恶化。
考虑到 长新冠和 ME/CFS 患者之间的重叠症状， ME/CFS 研究中提出的机制可能是有用的，包括酒精不耐受。
参考：https://t.cn/A6lRKXqg
#LC的二三事[超话]#
论文的病例报告里，记录了病例在新冠感染过，不能像以前那样的喝酒，沾一点就会经历头痛等个别症状，或类似典型“宿醉”的症状出现。
而另一些人的后遗症症状，在喝酒后普遍恶化。
病毒感染后的酒精敏感性，在医学文献中尚未得到很好的论文描述；但有长新冠患者，在社交媒体上有说这样的情况。
长新冠，与ME/CFS有重叠，而在ME/CFS 患者中这是相对常见的现象。
英国有研究表明，在 ME/CFS患者中的观察数据发现，三分之二的参与者自愿减少饮酒量，因为疲劳、恶心、宿醉和睡眠障碍等症状会恶化。
考虑到 长新冠和 ME/CFS 患者之间的重叠症状， ME/CFS 研究中提出的机制可能是有用的，包括酒精不耐受。
参考：https://t.cn/A6lRKXqg
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