#国际首创孤独症模型犬复现患者核心临床表现#脑功能与脑疾病的研究离不开合适的动物模型。中国科学院遗传与发育生物学研究所张永清团队与国内外多家科研机构长期协力攻关,在国际上首创孤独症家犬模型,同时,研发出适用于家犬模型瞳孔大小的实时测量技术。该项突破于10月17日在Nature(《自然》)系列期刊Molecular Psychiatry(《分子精神病学》)杂志以姊妹篇文章在线发表,表明孤独症等脑疾病的家犬模型工作得到了国际同行的认可,为下一步开发利用家犬模型开展脑疾病的基础和转化研究奠定了基础。
张永清团队与北京希诺谷生物科技有限公司等经过近八年的通力合作,利用CRISPR/Cas9技术成功构建Shank3突变犬并繁育传代。突变犬很好地复现了孤独症患者典型社交回避和紧张焦虑的临床表现。
孤独症谱系障碍简称孤独症,是儿童和青少年常见的精神疾病,发病率约占适龄人口的1%,是科技创新2030-中国脑计划重点关注的疾病之一。突触后致密区支架蛋白SHANK3突变是导致孤独症最常见的突变之一。目前国际上常用小鼠作为孤独症研究模型。然而,小鼠(平滑脑)和人类(沟回脑)在大脑结构、功能和行为(小鼠主要依赖嗅觉,人主要依赖视觉处理社交信息)上存在明显差异,这些差异大大限制了孤独症小鼠研究成果的临床转化。许多在小鼠神经精神疾病模型上有效的药物在病人上效果有限,凸显了开发其他动物模型的必要性。近年来,我国科学家在世界上首创了孤独症的非人灵长类模型。但非人灵长类成本高、繁殖慢,因而限制了灵长类模型的应用潜力和规模。经过几万年的进化和选育,家犬是与人类最亲近的伴侣动物。家犬最显著的生物学特点是高度发达的情感认知功能,善于与人进行有效的交流。
合作团队利用基因编辑技术,充分发挥家犬丰富多样的社交行为和高度发达的情感认知功能的独特优势,以临床上常见的Shank3基因突变为切入点在国际上首创孤独症家犬模型。研究结果显示,Shank3突变犬虽然社交动机正常,但发起社交接触后表现出明显的社交退缩行为,并且面对困难向人类求助的主动性也显著降低。尾巴位置与摆动能够实时反映家犬的心理状态,突变犬尾巴下垂夹于两股之间,摆动幅度与频率大大降低,表明突变体在社交时处于焦虑与恐惧状态。此外,放射性免疫测定显示与压力相关的激素皮质醇在突变体血清中显著增加。
张永清团队与中国科学院深圳先进技术研究院蔚鹏飞研究员团队以及英国林肯大学郭昆教授等合作研发了适用于家犬的瞳孔测量仪,使用人工智能辅助的瞳孔检测算法,实现了对家犬瞳孔大小的实时测量。
利用该测量仪,合作团队检测了在不同刺激条件下的瞳孔大小变化。瞳孔的缩放除了与光线强度变化有关,还与心智负荷和情绪状态有关。人类在面对高价值的奖励时会出现瞳孔放大,这一规律被广泛用于广告宣传。有趣的是,通过对Shank3突变犬的研究,研究团队发现了与孤独症患者中相一致的瞳孔反应异常。与正常对照相比,突变犬面对正常声音刺激瞳孔放大更明显,提示对声音更为敏感;面对高分贝鞭炮声刺激时,瞳孔更快速地放大且恢复到正常基线的时间明显延长,提示突变体被声音惊吓后瞳孔大小需要更长时间恢复正常。人与犬同时佩戴瞳孔测量仪时进行社交互动,正常犬与人互动会出现瞳孔缩放的同步化,而突变犬中这种同步化破坏。上述突变体瞳孔反应异常提供了一个全新的角度解析孤独症患者的感知觉异常,并为孤独症诊断和治疗策略的研发提供了新的检测体系。
家犬性格温顺,配合度高,便于开展行为学研究,是理想的研究精神疾病的动物模型。此外,家犬繁殖周期短(8-12个月性成熟,孕期2个月,两年生三胎,4-8只/窝),因而可在短时间内繁育足量突变体动物。孤独症犬模型的成功构建,将促进其病理生理机制的阐明,并为开发新的药物和治疗措施提供新的实验体系。
(图1. CRISPR/Cas9靶向Shank3获得多个F0代突变犬;图2. 突变犬尾巴摇摆减少,血清皮质醇升高;图3. 孤独症突变犬对社会与非社会刺激瞳孔反应异常。WT,野生型对照;Mut,突变体。)(北京新闻广播记者/蔡贺涓)
张永清团队与北京希诺谷生物科技有限公司等经过近八年的通力合作,利用CRISPR/Cas9技术成功构建Shank3突变犬并繁育传代。突变犬很好地复现了孤独症患者典型社交回避和紧张焦虑的临床表现。
孤独症谱系障碍简称孤独症,是儿童和青少年常见的精神疾病,发病率约占适龄人口的1%,是科技创新2030-中国脑计划重点关注的疾病之一。突触后致密区支架蛋白SHANK3突变是导致孤独症最常见的突变之一。目前国际上常用小鼠作为孤独症研究模型。然而,小鼠(平滑脑)和人类(沟回脑)在大脑结构、功能和行为(小鼠主要依赖嗅觉,人主要依赖视觉处理社交信息)上存在明显差异,这些差异大大限制了孤独症小鼠研究成果的临床转化。许多在小鼠神经精神疾病模型上有效的药物在病人上效果有限,凸显了开发其他动物模型的必要性。近年来,我国科学家在世界上首创了孤独症的非人灵长类模型。但非人灵长类成本高、繁殖慢,因而限制了灵长类模型的应用潜力和规模。经过几万年的进化和选育,家犬是与人类最亲近的伴侣动物。家犬最显著的生物学特点是高度发达的情感认知功能,善于与人进行有效的交流。
合作团队利用基因编辑技术,充分发挥家犬丰富多样的社交行为和高度发达的情感认知功能的独特优势,以临床上常见的Shank3基因突变为切入点在国际上首创孤独症家犬模型。研究结果显示,Shank3突变犬虽然社交动机正常,但发起社交接触后表现出明显的社交退缩行为,并且面对困难向人类求助的主动性也显著降低。尾巴位置与摆动能够实时反映家犬的心理状态,突变犬尾巴下垂夹于两股之间,摆动幅度与频率大大降低,表明突变体在社交时处于焦虑与恐惧状态。此外,放射性免疫测定显示与压力相关的激素皮质醇在突变体血清中显著增加。
张永清团队与中国科学院深圳先进技术研究院蔚鹏飞研究员团队以及英国林肯大学郭昆教授等合作研发了适用于家犬的瞳孔测量仪,使用人工智能辅助的瞳孔检测算法,实现了对家犬瞳孔大小的实时测量。
利用该测量仪,合作团队检测了在不同刺激条件下的瞳孔大小变化。瞳孔的缩放除了与光线强度变化有关,还与心智负荷和情绪状态有关。人类在面对高价值的奖励时会出现瞳孔放大,这一规律被广泛用于广告宣传。有趣的是,通过对Shank3突变犬的研究,研究团队发现了与孤独症患者中相一致的瞳孔反应异常。与正常对照相比,突变犬面对正常声音刺激瞳孔放大更明显,提示对声音更为敏感;面对高分贝鞭炮声刺激时,瞳孔更快速地放大且恢复到正常基线的时间明显延长,提示突变体被声音惊吓后瞳孔大小需要更长时间恢复正常。人与犬同时佩戴瞳孔测量仪时进行社交互动,正常犬与人互动会出现瞳孔缩放的同步化,而突变犬中这种同步化破坏。上述突变体瞳孔反应异常提供了一个全新的角度解析孤独症患者的感知觉异常,并为孤独症诊断和治疗策略的研发提供了新的检测体系。
家犬性格温顺,配合度高,便于开展行为学研究,是理想的研究精神疾病的动物模型。此外,家犬繁殖周期短(8-12个月性成熟,孕期2个月,两年生三胎,4-8只/窝),因而可在短时间内繁育足量突变体动物。孤独症犬模型的成功构建,将促进其病理生理机制的阐明,并为开发新的药物和治疗措施提供新的实验体系。
(图1. CRISPR/Cas9靶向Shank3获得多个F0代突变犬;图2. 突变犬尾巴摇摆减少,血清皮质醇升高;图3. 孤独症突变犬对社会与非社会刺激瞳孔反应异常。WT,野生型对照;Mut,突变体。)(北京新闻广播记者/蔡贺涓)
我国儿科首例血友病基因治疗在同济儿童医院完成(通讯员邓国欢)
日前,我国儿科首例B型血友病患者基因治疗在同济儿童医院儿童血液/肿瘤科顺利实施。7月27日,接受治疗一周后,武汉少年小夏(化名)前来复诊,情况良好。
小夏今年17岁,1米73的个头,看起来“高高壮壮”的他却身患B型血友病十余年。9个月大时父母发现小夏身上总是无缘无故出现“青一块、紫一块”的瘀斑,到医院就诊后确诊为B型血友病。“从确诊得了这个病,孩子就一直在打凝血因子的针,每周一次,但皮肤粘膜还是会间断出血。”小夏妈妈说,“3岁时,孩子右踝关节也开始出血,多踮踮脚都会痛。”说起因病痛让儿子饱受折磨,小夏妈妈心痛不已。
血友病是一组遗传性的终身性出血性疾病,患者由于基因突变导致体内凝血因子产生障碍,临床表现为自发或轻微损伤后出现长时间的出血,关节为主要出血部位,反复的关节出血导致的关节病变是患者残疾的主要病因,重型血友病致残率高达90%。
同济儿童医院儿童血液/肿瘤科胡群教授介绍,小夏所患B型血友病是凝血因子FIX缺乏所导致的出血性疾病,属性染色体隐性遗传,
基因治疗是血友病领域最先进的治疗方法之一,该治疗方法能纠正血友病患者体内的基因异常或基因缺陷,彻底治愈血友病。同济儿童医院儿童血液/肿瘤科从2008年开始该方面的研究,今年开始实施血友病基因治疗。“我们是在网上看到同济可以治这个病的信息。”9月份,小夏就要读高三了,一放暑假,父母就赶紧带着孩子来医院咨询。
同济儿童医院血液/肿瘤科主任刘爱国教授为小夏做了进一步检查,与小夏父母充分沟通后确定了治疗方案。“小夏是国内儿科首个接受基因治疗的青少年患者,之前此治疗方法主要运用于成人患者。”刘爱国教授介绍,“为了确保治疗效果,我们提前3天给小夏预防性使用了激素,同时予以药物预防激素相关不良反应。”7月21日,医生为小夏注射了肝靶向性基因治疗药物,该药物携带可稳定表达的FIX突变体,能显著提高FIX活性,使患者体内凝血因子水平获得明显升高,同时不需要再定期接受替代治疗。7月27日,治疗一周后,小夏回同济儿童医院复诊,其凝血因子已达正常水平,已经连续16天未输注凝血因子,无出血发生。之后,小夏需一周复诊一次,再根据情况逐渐延长复诊间隔时间。
据悉,基因治疗血友病在我国尚处于起步阶段,该例青少年血友病基因治疗的成功,预示着基因治疗血友病的时代已经来临,也给其他单基因突变的罕见病的治愈带来了希望。
日前,我国儿科首例B型血友病患者基因治疗在同济儿童医院儿童血液/肿瘤科顺利实施。7月27日,接受治疗一周后,武汉少年小夏(化名)前来复诊,情况良好。
小夏今年17岁,1米73的个头,看起来“高高壮壮”的他却身患B型血友病十余年。9个月大时父母发现小夏身上总是无缘无故出现“青一块、紫一块”的瘀斑,到医院就诊后确诊为B型血友病。“从确诊得了这个病,孩子就一直在打凝血因子的针,每周一次,但皮肤粘膜还是会间断出血。”小夏妈妈说,“3岁时,孩子右踝关节也开始出血,多踮踮脚都会痛。”说起因病痛让儿子饱受折磨,小夏妈妈心痛不已。
血友病是一组遗传性的终身性出血性疾病,患者由于基因突变导致体内凝血因子产生障碍,临床表现为自发或轻微损伤后出现长时间的出血,关节为主要出血部位,反复的关节出血导致的关节病变是患者残疾的主要病因,重型血友病致残率高达90%。
同济儿童医院儿童血液/肿瘤科胡群教授介绍,小夏所患B型血友病是凝血因子FIX缺乏所导致的出血性疾病,属性染色体隐性遗传,
基因治疗是血友病领域最先进的治疗方法之一,该治疗方法能纠正血友病患者体内的基因异常或基因缺陷,彻底治愈血友病。同济儿童医院儿童血液/肿瘤科从2008年开始该方面的研究,今年开始实施血友病基因治疗。“我们是在网上看到同济可以治这个病的信息。”9月份,小夏就要读高三了,一放暑假,父母就赶紧带着孩子来医院咨询。
同济儿童医院血液/肿瘤科主任刘爱国教授为小夏做了进一步检查,与小夏父母充分沟通后确定了治疗方案。“小夏是国内儿科首个接受基因治疗的青少年患者,之前此治疗方法主要运用于成人患者。”刘爱国教授介绍,“为了确保治疗效果,我们提前3天给小夏预防性使用了激素,同时予以药物预防激素相关不良反应。”7月21日,医生为小夏注射了肝靶向性基因治疗药物,该药物携带可稳定表达的FIX突变体,能显著提高FIX活性,使患者体内凝血因子水平获得明显升高,同时不需要再定期接受替代治疗。7月27日,治疗一周后,小夏回同济儿童医院复诊,其凝血因子已达正常水平,已经连续16天未输注凝血因子,无出血发生。之后,小夏需一周复诊一次,再根据情况逐渐延长复诊间隔时间。
据悉,基因治疗血友病在我国尚处于起步阶段,该例青少年血友病基因治疗的成功,预示着基因治疗血友病的时代已经来临,也给其他单基因突变的罕见病的治愈带来了希望。
【#欧皇的流言消息# 】电影《死侍3》剧透,绯红女巫旺达回归!
防剧透线
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⚠️死侍因为乱用时空穿越装置被TVA逮捕
⚠️电索和多米诺不会出现在电影里,但TVA的法官(艾玛·科林 饰)会在台词里提到他们。TVA把电索送回他的时空,没收了他的时空穿越装置
⚠️TVA不喜欢《X战警》里面的各种时间旅行方式(电索和幻影猫的心灵投射),因为清理起来非常麻烦
⚠️死侍在被消除之前,利用嘴炮能力恳求TVA特工(马修·麦克费登 饰)宽大处理,给TVA做任务饶他一命
⚠️在电影《奇异博士2》旺达去世后,她的灵魂附体到838宇宙旺达身体里,但身体不受控制,旺达摧毁了838地球。
⚠️838地球变成了类似《M皇室》的新世界,万磁王(伊恩·麦克莱恩 饰,现在是旺达的养父)统治着这里,大部分幸存下来的人是变种人。
⚠️X战警的风格与上世纪90年代相似,他们听命于万磁王,保护变种人免受人类组织“侵害”。人类阵容包括尼克·弗瑞、吉米·吴、都朋德、隐形人、钢力士、雪绪、金刚狼、负音波少年弹头以及其他站在人类方的突变体。
⚠️金刚狼发现时空旅行是可行之后抢走了TVA员工的时空穿越装置,试图改变历史。他穿越到各个时间线,看见了牌皇(查宁·塔图姆 饰),最后来到了《X战警2》和《X战警3》所在的时间线。由于旺达改变了历史,在这个时间线当中万磁王战胜了人类。
⚠️死侍重新招募了福克斯X战警宇宙的超级英雄(其中包括劳拉X-23、多个死侍和金刚狼变体),他们没有死于之前跟万磁王的战斗中,随后重演了金门大桥一战。
⚠️大战最后双方死伤惨重,几乎所有人都死了,包括许多无辜的平民,一场惨绝人寰的战斗。在关键时刻,旺达被“变种人治愈药”削弱了能力。
⚠️TVA把旺达、其他宇宙的死侍和金刚狼变体以及一些危险的变种人驱逐到MCU主宇宙时间线,并表示这个不属于TVA的问题,他们管不着
⚠️最后金刚狼出发去找世界上还幸存的变种人,死侍则回到公寓里,在床上发现了盲人艾尔。
⚠️上一篇剧透→https://t.cn/A6NjPyt3
#漫威[超话]##死侍3##金刚狼##绯红女巫#
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⚠️电索和多米诺不会出现在电影里,但TVA的法官(艾玛·科林 饰)会在台词里提到他们。TVA把电索送回他的时空,没收了他的时空穿越装置
⚠️TVA不喜欢《X战警》里面的各种时间旅行方式(电索和幻影猫的心灵投射),因为清理起来非常麻烦
⚠️死侍在被消除之前,利用嘴炮能力恳求TVA特工(马修·麦克费登 饰)宽大处理,给TVA做任务饶他一命
⚠️在电影《奇异博士2》旺达去世后,她的灵魂附体到838宇宙旺达身体里,但身体不受控制,旺达摧毁了838地球。
⚠️838地球变成了类似《M皇室》的新世界,万磁王(伊恩·麦克莱恩 饰,现在是旺达的养父)统治着这里,大部分幸存下来的人是变种人。
⚠️X战警的风格与上世纪90年代相似,他们听命于万磁王,保护变种人免受人类组织“侵害”。人类阵容包括尼克·弗瑞、吉米·吴、都朋德、隐形人、钢力士、雪绪、金刚狼、负音波少年弹头以及其他站在人类方的突变体。
⚠️金刚狼发现时空旅行是可行之后抢走了TVA员工的时空穿越装置,试图改变历史。他穿越到各个时间线,看见了牌皇(查宁·塔图姆 饰),最后来到了《X战警2》和《X战警3》所在的时间线。由于旺达改变了历史,在这个时间线当中万磁王战胜了人类。
⚠️死侍重新招募了福克斯X战警宇宙的超级英雄(其中包括劳拉X-23、多个死侍和金刚狼变体),他们没有死于之前跟万磁王的战斗中,随后重演了金门大桥一战。
⚠️大战最后双方死伤惨重,几乎所有人都死了,包括许多无辜的平民,一场惨绝人寰的战斗。在关键时刻,旺达被“变种人治愈药”削弱了能力。
⚠️TVA把旺达、其他宇宙的死侍和金刚狼变体以及一些危险的变种人驱逐到MCU主宇宙时间线,并表示这个不属于TVA的问题,他们管不着
⚠️最后金刚狼出发去找世界上还幸存的变种人,死侍则回到公寓里,在床上发现了盲人艾尔。
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